כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק לויקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר - CLL – first line therapy
הופניתם מהדף לוקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר לדף הנוכחי.
| לוקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| ||
Peripheral blood smear showing CLL cells
| ||
| שמות נוספים | לויקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר (First-Line Therapy) | |
| יוצר הערך | ד"ר ריבה פיינמן | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית
לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL - Chronic Lymphocytic Leukemia) היא הלויקמיה השכיחה ביותר במבוגרים בעולם המערבי - 4.7 מקרים חדשים לכל 100,000 אוכלוסייה בעולם המערבי. ההיארעות בישראל דומה. חולים בה אנשים מבוגרים, גיל החציון באבחנה הוא 70–72 [1] ויותר גברים יחלו לעומת נשים (בערך 1:2).
מדובר במחלה כרונית שלא ניתנת לריפוי ומאופיינת בריבוי תאי B לימפוציטים שנראים תקינים מורפולוגית ומאופיינים בביטוי מרקרדים של תאי B, CD19, CD20 יחד עם CD5, CD23 שלא מבוטאים על פני תאי B לא ממאירים, ובהצטברותם בדם, ברקמות הלימפתיות ובמח העצם.
לימפומה של תאים קטנים (SLL - Small Lymphocytic Lymphoma) היא ביטוי פחות שכיח של אותה המחלה, בה הלימפוציטים הלא תקינים מצטברים בעיקר בבלוטות לימפה ובטחול ופחות בדם ובמח העצם.
התייצגות ומהלך מחלת CLL משתנה מאוד בין החולים. האבחנה מתבססת על הימצאות ריבוי לימפוציטים בדם - מעל 5,000, ובבדיקת אפיון תאים נמצא ביטוי מרקרים אופייני - CD19, CD20, CD23, CD5. לעיתים קרובות האבחנה נעשית לאחר גילוי מקרי של ריבוי לימפוציטים בדם בבדיקת דם רוטינית.
חלק מהחולים לא יסבלו מהתקדמות מחלתם ולא יזדקקו לטיפול במחלה לכל אורך חייהם, אך מחלתם של רוב החולים ב-CLL תתקדם והם יזדקקו לטיפולים בשל מחלה פעילה במהלך חייהם. ביטויי מחלה פעילה יכולים להיות כלליים: חולשה, חום, הזעות לילה וירידה במשקל, כאשר סימני התקדמות המחלה יכולים לכלול: החמרה בלימפוציטוזיס, אנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של בלוטות לימפה וטחול, זיהומים חוזרים. עם הופעת סימני מחלה פעילה ומתקדמת מומלץ להתחיל טיפול ספציפי ל-CLL.
תאי CLL מתרבים ומשגשגים בעיקר בבלוטות הלימפה, הטחול ומח העצם, שם הם מקבלים הזנה ותמיכה מהסביבה. שפעול הרצפטור של תאי B (B Cell Receptor - BCR) חשוב מאוד להישרדות תאי CLL.
ידועים מספר גורמים פרוגנוסטיים שיכולים לעזור לנבא את המהלך הצפוי של המחלה, תגובה לטיפול שיינתן ואת תוחלת החיים צפויה. הגורמים הקליניים הם: גיל, שלב המחלה בעת האבחנה, נוכחות סימפטומים סיסטמיים, β2 microglobulin מעל לנורמה.
גורמי הסיכון המעבדתיים: שינויים כרומוזומליים שיכולים להבדיל בין חולים עם מחלה איטית ולא מקצרת חיים לבין אלה עם מחלה אגרסיבית שלא מגיבה לטיפולים כימותרפיים, מצב המוטציות באזור הווריאבילי של הגנים של השרשראות הכבדות של אימונוגלובולינים (יש שני סוגי חולים - אלה שתאי מחלתם הם תאים בשלים יותר שעברו את תהליך המוטציות של הגנים של אימונוגלובולינים - Mutated CLL וכאלה שמחלתם נגרמת על ידי תאי CLL פחות בשלים, שעדיין לא עברו את תהליך המוטציות - Unmutated CLL) [2].
חולים עם Mutated CLL הם חולים שמחלתם מתאפיינת במהלך פחות אגרסיבי, זמן ארוך יותר עד לצורך בטיפול ותגובה טובה יותר לטיפול כימואימונותרפי, זאת לעומת חולים עם Unmutated CLL: מחלתם פרוליפרטיבית יותר, מהלכה מהיר יותר, התגובות לטיפול כימואימונותרפי פחות טובות ותוחלת חייהם קצרה יותר.
פותחה שיטת ניקוד בינלאומית לפרוגנוסטיקה של CLL (CLL International Prognostic Index - CLL IPI) טבלה 2+1.
- טבלה 1
| P | **95%CI | *HR | ניקוד | גורם סיכון | מאפיין |
|---|---|---|---|---|---|
| 0.001 > | 5.5-3.2 | 4.2 | 4 | חסר או מוטנטי | מצב TP53 |
| 0.001 > | 3.2-2.1 | 2.6 | 2 | Unmutated | מצב מוטציות |
| 0.001 > | 2.4-1.6 | 2.0 | 2 | 3.5< | B2 microglobulin |
| 0.001> | 2.1-1.4 | 1.7 | 1 | 65< | גיל |
| 0.001 > | 1.9-1.3 | 1.6 | 1 | RAI IV OR BINET B-C | שלב קליני |
- סבלה 2. נתוני שרידות לפי קבוצות סיכון CLL-IPI
| p | 95%CI | HR | השוואה | ניקוד | % שרידות 5 שנים | קבוצת סיכון |
|---|---|---|---|---|---|---|
| -- | -- | -- | -- | 1-0 | 93.2 | נמוך |
| 0.001> | 4.8-2.5 | 3.5 | ל-0–1 | 3-2 | 79.3 | בינוני |
| 0.001> | 2.3-1.5 | 1.9 | ל-3-2 | 6-4 | 63.3 | גבוה |
| 0.001> | 4.8-3.6 | 3.6 | ל-4–6 | 10-7 | 23.3 | גבוה מאד |
(*) - HR - Hazard Ratio
(**) - CI - Confidence Interval
לחולים עם גורמי סיכון גבוה - ציטוגנטיים או מולקולריים, הזמן עד לצורך בטיפול לרוב קצר, תגובה פחות טובה לטיפולים מבוססי כימותרפיה ותוחלת חיים קצרה יותר, לעומת חולים ללא גורמים אלה.
בעשור השני של המאה ה-21 נוספו לאפשרויות הטיפוליות במחלת ה-CLL תרופות ביולוגיות המתאפיינות ביעילות מרשימה, גם בחולים עם מחלה בסיכון גבוה או גבוה מאוד. לפני הופעת התרופות החדשות התבסס הטיפול על משלב כימותרפי עם נוגדן מונוקלונלי אנטי CD20. חולים צעירים ללא מחלות רקע ותפקוד כלייתי תקין קיבלו משלב של Fludarabine, Cyclophosphamide עם Rituximab (BR) או Bendamustine עם Rituximab (BR) שניתנו כל חודש במשך חצי שנה - שישה מחזורים.
היות שרוב חולי ה-CLL הם מעל גיל 70 ולרוב עם מחלות רקע, הם לא מועמדים לטיפולים אגרסיביים אלה ולא ייהנו מיתרונותיהם - השגת הפוגות משמעותיות וממושכות אצל חלק ניכר מהחולים. עבור חולים מבוגרים פותח משלב של Chlorambucil עם נוגדן אנטי CD20 - Obinutuzumab, הניתן לשישה מחזורי טיפול עם אחוזי תגובה טובים מאוד.
בקרב החולים הצעירים שקיבלו כימו-אימונותרפיה אינטנסיבית - FCR, יש אוכלוסייה שמחלתם נשנתה בתוך זמן קצר יחסית - שנים ספורות, ויש אוכלוסייה הממשיכה במעקב בהפוגה מלאה מעל עשר שנים (לפי מחקר 8-CLL של הקבוצה הגרמנית) - ייתכן שחלקם למעשה נרפאו ממחלתם. כשבחנו מי הם החולים הנשארים בהפוגות ממושכות לאחר כימואימונותרפיה, נתגלה שאלה הם החולים בעלי המאפיינים המולקולריים הטובים - Mutated CLL, זאת לעומת החולים עם מחלה Unmutated שסבלו מהישנויות מוקדמות יותר ונזקקו לטיפולים נוספים.
ההבדל הביולוגי בין שני סוגי CLL, ה-Mutated לבין ה-Unmutated - הוא שתאי המחלה של הקבוצה הראשונה הרבה פחות פרוליפרטיביים לעומת הקבוצה השנייה. זה מסביר את קצב ההתקדמות המהיר יותר של הקבוצה השנייה.
מנגנון פעולת התרופות הביולוגיות כנגד מחלת ה-CLL מבוסס על הבנה טובה ומעמיקה של מנגנוני הפרוליפרציה וההישרדות של תאי B תקינים וממאירים. גירוי B Cell Receptor הוא גורם חיוני ביותר לשגשוג והישרדות תאי CLL. גירוי זה מוביל לשרשרת תגובות באמצעות אנזימים שונים הגורמות לביטוי גנים מעוררי שגשוג ומעכבים מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס) של התאים הללו. אחד האנזימים החשובים בשרשרת תגובות זו נקרא BTK (Burton Tyrosine Kinase), העדר מולד של אנזים מתפקד זה גורם למחלה של חוסר בלימפוציטים מסוג B, כלומר חוסר באימונוגלובולינים. ללא התערבות, ילדים חולים אלה מתים מוקדם מאוד מזיהומים קשים.
בהתבסס על ידע זה התגלה שעיכוב של אנזים ה-BTK פוגע ביכולת השגשוג של תאי B בחולי CLL, וגורם לניתוקם ממקום מושבם בבלוטות הלימפה, הטחול ומח העצם, יציאתם לדם הפריפרי ובסופו של דבר למותם[3].
המעכב הראשון בקבוצה הוא ה־Ibrutinib, מעכב בלתי הפיך של BTK הנמצא זה מספר שנים בשימוש קליני בחולי CLL ו-Mantle Cell Lymphoma. במעקב אחרי חולי CLL המטופלים ב-Ibrutinib נמצא כי שיעורי התגובה לטיפול זה, עומק התגובות, שיעורי ההישרדות ללא הישנות ואף ההישרדות הכללית הם גבוהים ביותר גם בחולים עם סימנים פרוגנוסטיים (גנטיים ומולקולריים) גרועים -מוטציות בגן TP53, חוסר בזרוע קצרה של כרומוזום 17 (17P-), חוסר בזרוע ארוכה של כרומוזום 11 (11q-) ו-Unmutated CLL[4].
יתרה מזאת, תגובת החולים עם Unmutated CLL ל-Ibrutinib היא בשיעור גבוה יותר מהחולים עם Mutated CLL. גם בעבודות מעבדתיות חשיפת תאי Unmutated CLL ל-Ibrutinib גורמת לעיכוב פרוליפרציה משמעותית טוב יותר לעומת תאי Mutated CLL. ההשפעה כאן היא בעיקר על עיכוב השגשוג ופחות על יכולת האפופטוזיס של התאים הממאירים[5].
מחקרים סטטיסטיים שהשוו בין מחקרים של טיפולי קו ראשון ב-CLL - כימואימונותרפיה לעומת Ibrutinib בתרופה יחידה, מראים שהסבירות ש-Ibturinib ייתן תוצאות יותר טובות לעומת כימואימונותרפיה גבוהה, מבחינת הישרדות ללא התקדמות (PFS - Progression Free Survival), ההבדלים הבולטים ביותר הם בקרב חולים עם גורמי סיכון - מבוגרים עם מחלות רקע, ציטוגנטיקה גרועה, Unmutated CLL [6]. בהשוואה בין Ibrutinib ל-Chlorambucil-Obinutuzumab, ה-Ibrutinib מוריד סיכון להתקדמות מחלה או מוות ב-98 אחוזים ו-92 אחוזים בהתאמה[7].
Ibrutinib היא תרופה הנספגת במערכת העיכול וניתנת דרך הפה. פרופיל תופעות הלוואי שלה עדיף על זה של טיפול כימותרפי, וכן שיעור החולים המפסיקים את הטיפול בשל תופעות הלוואי אינו גבוה - לאורך חמש שנים, 79 אחוזים מהחולים נשארים עם התרופה. תופעות הלוואי העיקריות לטווח קצר הן נויטרופניה, תרומבוציטופניה (לרוב בדרגה לא גבוהה), שלשולים (לרוב לא מחייבים הפסקת טיפול), נטייה לדמם בשל השפעה על תפקוד טסיות, רצוי לא לשלב עם נוגדי קרישה, אך שיעור הדימומים מסכני החיים נמוך. לטווח ארוך, התופעות שנצפו הן בעיקר יתר לחץ דם, הפרעות קצב על חדריות. רוב התופעות ניתנות לטיפול ללא צורך בהפסקת התרופה.
לסיכום, הגישה הטיפולית למחלת ה-CLL הולכת ומשתנה, כמו גם משמעות הגורמים הפרוגנוסטיים המוכרים. אנו מתקדמים אל רפואה מותאמת אישית - לפי תכונות החולים - גיל, מחלות רקע ותכונות ביולוגיות של מחלתם.
חולים צעירים ללא מחלות רקע עם Mutated CLL ייהנו מהפונות ממושכות ואולי אף ריפוי עם טיפול המשלב כימותרפיה עם נוגדן אנטי CD20, בעוד שחולים קשישים או אלה עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים, שבעבר היו מקבלים כימואימונותרפיה (למרות פרופיל תופעות הלוואי שלה, ויעילותה הפחותה בחולים אלה), יקבלו טיפול ממוקד כגון Ibrutinib או תרופות חדשות אחרות.
ביבליוגרפיה
- ↑ Kant, R Rat and Preetesh Jam Hionic Lymphocytic Leukemia - Theh and Ndw Am J Hatnatol, 2016
- ↑ Brown. M Hallec and J Paget, Chomoimmimolhotapy Vs Tatgeted Treatment m CLL: When. How long. How Mucn and in Wtvch Ccmtanationt ASCO Educational Book. 2016
- ↑ J. Bulger and S. O'Brien. Evolution at CLL treatment - from Chemoimmunofherapy to Targeted and Indtwdualded Therapy Nature Revtews/Ctmtcal Oncology. 2018
- ↑ P Ban et al Sustained ettcacy and detailed clinical tollow-up of tirsMine ibtutimb treatment in older patients with CLL edended phase 3 results trom RESONATED Hematologics. 2018
- ↑ A Quo et al, Heghlened BTK Oependem cell proliferation m unmutated CLL coolers increased sensitivity to ibrutmlb OncotargeL 2015
- ↑ T Robac et al. Smgle-agenl ibrulmib vs chemommunotherapy regiments lor troatmenl narve patients with CLL a cross-hail comparison of phase 3 shapes. Am J Hemalol. 2018. Aug 20
- ↑ S Van Sanden et al. Comparative Elticacy 0( Ibrulmib vs Ob1nu1uzumato+ Chlorambucil in Ftrsl-Llne Treatment 01 CLL A Matching-Adiusted Indirect Comparison Adv That. 2017
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ריבה פיינמן, מנהלת השירות להמטולוגיה אמבולטורית, המרכז הרפואי רמב"ם