האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

לוקמיה לימפטית כרונית - Chronic lymphocytic leukemia

מתוך ויקירפואה


לוקמיה לימפוציטית כרונית
Chronic lymphocytic leukemia
Chronic lymphocytic leukemia.jpg
Peripheral blood smear showing CLL cells
שמות נוספים CLL, Chronic lymphoid leukemia
ICD-10 Chapter C 91.1
ICD-9 V10.60 204.1 V10.60
MeSH D015451
יוצר הערך דר' אוהד בינימיני
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימטית כרונית היא הלוקמיה השכיחה בעולם המערבי. המחלה בדרך כלל מאובחנת בגיל המבוגר ומהלכה הטרוגני ושונה מחולה לחולה. בלוקמיה לימפטית כרונית לימפוציטים חד שבטים מסוג B שנראים בשלים מצטברים במח העצם ומסננים את בלוטות הלימפה, את הטחול ולפעמים גם כבד וגורמים להגדלתם. מהלך המחלה איטי ובמשך שנים נוכחות תאי המחלה אינם מפריעים אך בשלבים מתקדמים הסננה כבדה של לימפציטים גורמת לכשלון מח עצם המתבטא באנמיה, טרומבוציטופניה ופגיעה הדרגתית במערכת החיסון עם נטיה לזיהומים.

בפחות מ-10 אחוזים מהמקרים ביטוי המחלה הוא בבלוטות לימפה ללא לימפוציטוזיס ואז המחלה נקראת לימפומה של תאי לימפה קטנים ( small lymphocytic lymphoma SLL ) התא הממאיר ב CLL וב SLL הוא זהה באפיון ובתכונות הפתולוגיות.

אפידמיולוגיה

לוקמיה לימפטית כרונית היא לוקמיה השכיחה בעולם המערבי והיא מהווה כשליש מכלל הלוקמיות. המחלה שכיחה מעט יותר בגברים ביחס 3:2 וההעראות היא כ-5 מקרים ל-100,000 בישראל. בארצות הברית מאובחנים כ-20,000 מקרים חדשים בשנה והשכיחות ( prevalence ) היא כ-105000 חולים[1]. בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה. לוקמיה לימפטית כרונית היא מחלה של הגיל המבוגר בעיקר. הגיל החציוני באבחנה הוא 70 שנים, רק 30 אחוזים מהחולים מאובחנים מתחת לגיל 65 והיא נדירה מתחת לגיל 45. לא נמצאו גורמי סיכון סביבתיים או מקצועיים ואף שבשאר הלוקמיות נמצאה שכיחות מוגברת בין שורדי פצצת אטום לא נמצאה עליה בשכיחות חולי CLL‏[2]. בקרב חולי CLL קיימת שכיחות מוגברת של מחלות לימפופרוליפרטיביות בקרובי משפחה מדרגה ראשונה ואף כ-15 אחוזים עם Benign Monoclonal Lymphocytosis , MBL ‏[3]

מהלך קליני

לוקמיה לימפטית כרונית ייחודית מבחינת השונות בין החולים, בעוד כ-30 אחוזים מהחולים לא יזדקקו כלל לטיפול במהלך חייהם או לאחר 10-20 שנים , אחרים יזדקקו לטיפול לאחר 5-10 שנים מהאבחנה ובחלק מהחולים המחלה מתקדמת באופן מהיר יחסית והם יזדקקו לטיפול זמן קצר לאחר האבחנה. מרבית החולים מאובחנים כאשר הם מרגישים טוב ללא סימפטומים בעקבות בדיקת דם אקראית המדגימה לימוציטוזיס אבסולוטי, במקרים אחרים בעקבות זיהוי בלוטות לימפה מוגדלות ולא כואבות שגדלות וקטנות באופן ספונטני אך אינן נעלמות. בכ-10 אחוזים מהחולים ישנם סימפטומי B הכוללים ירידת משקל מעל 10 אחוזים בחצי שנה, חום גבוה מ-38ºC מעל שבועיים, הזעות לילה או עייפות קיצונית. לעיתים רחוקות האבחנה נעשית בעקבות זיהומים על רקע דיכוי חיסוני או תופעות אטואימוניות הכוללות אנמיה המוליטית אוטואימונית , טרומבוציטופניה אוטואימונית , Pure Red Cell Aplasia או תגובות מופרזות לעקיצות (insect bite)‏[4].

אבחנה

במרבית המקרים האבחנה של לוקמיה לימפטית כרונית נעשית בעקבות לימפוציטוזיס בבדיקת דם פריפרי. במשטח דם פריפרי נראה ריבוי לימפוצטים קטנים בעלי מראה בשל ונוכחות צלליות או כתמים של תאים שנהרסו באופן מכני בהכנת המשטח המכונים תאי גומפרכט או “smudge cells". על פי הנחיות iwCLL האבחנה של CLL נקבעת בנוכחות של לפחות µl/‏5000 לימפוציטים חד שבטים לתקופה של 3 חודשים ועם אפיון טיפוסי בבדיקת אפיון ציטומטרי - Flow cytometry (FACS)‏[5] .

אפיון טיפוסי של CLL כולל ביטוי חלש של שרשרת קלה SmIg מסוג Kappa או Lambda אך לא שתיהן עדות למונוקלונליות של התאים, אנטיגנים של תאי B‏ ( CD19,CD20,CD23 ) כאשר עוצמת הביטוי של CD20 היא חלשה ובטויי אנטיגן של תאי T ‏- CD5. בנוסף תאי CLL בדרך כלל מבטאים HLA-DR , CD200 , CD81 ו-ROR1 ואינם מבטאים Cyclin D1 ו-CD10 . באופן טיפוסי FMC7, CD22 ו CD79a גם כן שליליים או שביטויים חלש. בביופסיית מח עצם הצלולריות מוגברת בדרך כלל עם מעל 30 אחוזים לימפוציטים מתוך כלל התאים הגרעיניים אך היא אינה נדרשת לאבחנה של CLL. בבלוטות לימפה המסוננות על ידי תאי המחלה נמחקת הארכיטקטורה הנודלית עם שרידים של מרכזי נבט. תאים גדולים יותר , פרולימפוציטים ופאראימונובלסטים יוצרים אשכולות אופיניים המכונים “pseudofollicles” או proliferation centers .

Monoclonal B Lymphocytosis (MBL) – היא אבחנה מקדימה ל CLL עם לימפוציטים בעלי אפיון זהה אך מספר אבסולוטי נמוך מ 5000µl , העדר לימפאדנופתיה , אורגנומגליה , ציטופניה או סימפטומי מחלה. הסיכוי של MBL להתקדם ל CLL הוא 1-2 אחוזים בשנה והוא בדרך כלל נשאר יציב כאשר מספר הלימפוציטים המונוקלונלים האבסולוטי נמוך מ 500µl ‏[6].

שלבי המחלה ומדדים פרוגנוסטים

טיפול

רבים מהחולים אינם נזקקים לטיפול במשך חודשים או שנים מאבחונה. עם זאת, כשליש מהחולים סובלים מתסמינים ונזקקים לטיפול כבר בעת האבחון.

ההחלטה על סוג הטיפול מתבססת על מצבו התפקודי של החולה ומחלות הרקע שלו, בהתאם לקטגוריות הבאות:

  • חולים במצב תפקודי תקין ללא מחלות רקע משמעותיות ("Go-go") - בהם הטיפול המקובל כיום כמדד הזהב (Gold standard) הינו שילוב של כמותרפיה מסוג Fludarabine ו-Endoxan ‏(Cyclophosphamide) עם Mabthera ‏(Rituximab).
  • חולים במצב תפקודי בינוני עם מחלות רקע מסויימות (״Slow-go״) - להם ניתן בדרך כלל טיפול משולב של כמותרפיה בעלת סבילות טובה יחסית כגון Leukeran ‏(Chlorambucil) או Bendamustine יחד עם Mabthera.
  • חולים במצב תפקודי ירוד או עם מחלות רקע משמעותיות ("No-go") - להם מקובל לתת טיפול פליאטיבי ותומך בלבד.

טיפול ב-Mabthera ‏(Rituximab)

היעילות של Mabthera בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית הוכחה בשני מחקרי שלב שלישי (Phase 3 trials) אקראיים בהם הושווה הטיפול עם המשלב הכמותרפי הסטנדרטי של Fludarabine ו-Endoxan‏ (משלב בשם FC) למשלב הכמותרפי בשילוב עם Mabthera (משלב בשם FCR). במחקר ה-CLL8‏ (trial ‏8 ‏Chronic lymphocytic leukaemia)‏ (14) בחולים בקו ראשון הודגם כי הטיפול המשולב עם Mabthera האריך משמעותית את משך ההישרדות החציוני של החולים והזמן עד התקדמות המחלה, ושיפר את שיעור התגובה לטיפול. גם במחקר ה-REACH ‏(15) בחולים לאחר הישנות הודגם כי הוספת Mabthera לכמותרפיה הביאה להארכת משך הזמן החציוני עד התקדמות המחלה ושיפור שיעור התגובה לטיפול (טבלאות 7,8).

טבלה מס' 7: יעילות מבטרה בחולי CLL בקו טיפול ראשון 3 שנים לאחר רנדומיזציה של 817 חולים
טבלה מס' 8: יעילות מבטרה בחולי CLL לאחר הישנות המחלה ב-552 חולים


לאור השיפור המובהק בתוצאות הטיפול בחולי לוקמיה לימפוציטית כרונית מהווה הטיפול המשולב עם Mabthera את הסטנדרט הטיפולי בחולים בקו ראשון ולאחר הישנות המחלה.

פרוגנוזה

דירוג המחלה ומצבו הכללי של החולה קובעים את הפרוגנוזה של החולה ואפשרויות הטיפול בו.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020. 70(1): p. 7-30.
  2. ↑ Preston, D.L., et al., Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987. Radiat Res, 1994. 137(2 Suppl): p. S68-97.
  3. ↑ Goldin, L.R., et al., Common occurrence of monoclonal B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families. Br J Haematol, 2010. 151(2): p. 152-8.
  4. ↑ Diehl, L.F. and L.H. Ketchum, Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol, 1998. 25(1): p. 80-97.
  5. ↑ Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.
  6. ↑ Marti, G.E., et al., Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol, 2005. 130(3): p. 325-32.
  1. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J. et al. World Health Organi¬zation classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol; 17:3835-49, 1999.
  2. Vardiman et al The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, Blood, 30 July 2009, Vol. 114, No. 5, pp. 937-951.
  3. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M (November 1971). http://cancerres. aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=5121694 "Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification". Cancer Res. 31 (11): 1860-1. http://en.wikipedia.org/wiki/PubMed_Iden-tifier \o PubMed Identifier PMID http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5121694.
  4. Solal-Celigny P, et al. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126323 Follicular lymphoma international prog¬nostic index. Blood. 2004 Sep 1;104(5):1258-65.
  5. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lym-phoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329(14):987-94.
  6. Manches O, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12393572 In vitro mechanisms of action of Rituximab on primary non-Hodgkin lymphomas.Blood. 2003 Feb 1;101 (3):949-54.
  7. Marcus et al. Phase III study of R-CVP Journal of clinical oncology: official journal of the American Soci¬ety of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4579-86.
  8. Salles et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to Rituximab plus chemotherapy (PRIMA): Lancet. 2010 Dec 20.
  9. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, et al. Comparison of a standard regi¬men (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. New Engl J Med 328:1002-1006, 1993.
  10. Coiffier B et al Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5.
  11. Pfreundschuh M et al CHOP-like chemotherapy plus Rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the Mabthera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011.
  12. Mabthera Israeli MoH approved prescribing information.
  13. Bryan; Role of Rituximab in 1st line treatment of CLL; Therapeutics & Clinical Risk Management 2011:7 1-11.
  14. Hallek et al State of the Art Treatment of CLL Blood Reviews 25 2011.
  15. Robak et al; R plus chemotherapy in previously treated CLL JCO 2010.
  16. Vidal et al; Rituximab Maintenance for the Treatment of Patients With Follicular Lymphoma: An Updated Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials JNCI 2011;103:1-8.
  17. Pfreundschuh et al. Six versus eight cycles of biweekly CHOP-14 with or without R in elderly patients (pts) with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: Seven-year FU of the RICOVER-60 trial of the DSHNHL ASCO 2011 Abstract No: 8029 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 8029).