לוקמיה מיאלואידית חריפה - Acute myeloid leukemia

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

לוקמיה מיאלואידית חריפה
Acute myeloid leukemia
Bone marrow aspirate showing acute myeloid leukemia, arrows indicate Auer rods
שמות נוספים	AML, Acute Myelogenous Leukemia
ICD-10	Chapter C 92.0
ICD-9	205.0
MeSH	D015470
יוצר הערך	ד"ר ישי עופרן, ד"ר סיגל תבור

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה מיאלואידית

מבוא

לוקמיה מיאלואידית חריפה )AML - Acute Myeloid Leukemia( היא אחד מסוגי מחלת סרטן הדם, שהמאפיין אותם הוא היווצרות מוגברת ולא תקינה של תאי הדם הצעירים מהשורה "הלבנה" במח העצם, ובמקביל ירידה בספירת התאים האדומים ובטסיות הדם. מכאן גם מקור השם "לוקמיה", שפירושו ביוונית - דם לבן. באופן תקין, תאי הדם לסוגיהם השונים נוצרים במח העצם מקבוצת תאים קטנה ומיוחדת הנקראת "תאי גזע המטופואטיים", שכשמם כן הם - תאים מהם נוצרים כל התאים המרכיבים את הדם והלימפה. במשך חייו של אדם בריא נולדים באופן מתמשך תאי דם ולימפה מאותה כמות קטנה של תאי גזע היושבים במח העצם. תאי הדם והלימפה מתרבים ומתמיינים תוך כדי רכישת יכולות תפקוד שאין לתאים צעירים. ואכן, התאים הבוגרים האדומים יודעים לשאת חמצן ופחמן דו-חמצני, טסיות הדם מפעילות בעת הצורך את מערכת הקרישה והתאים הלבנים הבוגרים מגנים על הגוף מפני זיהומים. לוקמיה מיאלואידית חריפה היא סרטן של התאים המיאלואידים, שהם תאי הדם הלבנים שאינם לימפוציטים הנוצרים במח העצם. זוהי הלוקמיה השכיחה ביותר בקרב מבוגרים. שכיחותה עולה עם הגיל משיעור של ארבעה אנשים לכל 100,000 בגיל 50-40 ועד 15 אנשים לכל 100,000 באנשים מעל גיל 70. AML, מאופיינת בכך שאוכלוסיית התאים הצעירים מתרבה ללא בקרה ובמקביל נעצר תהליך ההבשלה והמיון של שורת התאים המיאלואידים. בשל כך, נוצרת מצד אחד התרבות לא תקינה של תאים צעירים הנקראים "בלסטים" ובמקביל יורד מאוד ייצור תאי הדם התקינים. תהליך זה גורם להתפתחות אנמיה עם נטייה לדימום וסכנה לזיהומים מסכני חיים ]1[. AML נגרמת כאשר באחד מהתאים הצעירים במח העצם מתחוללות תקלות בשכפול החומר הגנטי ונוצרת מולקולת דנ"א לא תקינה. תהליך ההתפתחות של לוקמיה וההתמרה הסרטנית של תא צעיר במח העצם תלויים באופי ובמספר התקלות הנגרמות במקביל, הגורמות לכך שהתא הצעיר יתחלק במהירות ולא יתמיין לתאי דם ולימפה בוגרים. הזמן החולף מהופעת השינוי הראשוני ועד להופעת המחלה עצמה אינו ידוע. במיעוט המקרים לוקמיה מתפתחת מתוך מצב מחלה קודם וידוע במח העצם, כדוגמת תסמונת מיאלודיספלסטית )MDS( או מחלה מיאלופרוליפרטיבית )MPN(. לוקמיה כזו נקראת "משנית" ודורשת התייחסות טיפולית מיוחדת. לוקמיה מיאלואידית חריפה יכולה להיגרם גם בשל חשיפה בעבר לקרינה, או לכימותרפיה או בשל חשיפה ממושכת לגורמים סביבתיים כמו בנזן )המצוי בתכשירי זפת ואספלט( וחומרי הדברה שונים. אולם ברוב המקרים איננו יודעים את סיבת המחלה. במרבית המקרים, ל-AML אין סימנים מקדימים המעידים כי היא עומדת להתפתח ללוקמיה. במקרים אלה החולה מרגיש טוב ממש עד לרגע אבחון המחלה בגופו. ההופעה הקלינית של המחלה היא מפתיעה ומהירה, והאבחון נעשה בעקבות קבלת תשובה חריגה של ספירת דם. התסמינים של AML יכולים להיות שונים ואינם ספציפיים. השכיחים ביותר הם זיהום הנגרם מחוסר תאים לבנים בוגרים, חולשה כתוצאה מאנמיה, דימום מירידה בטסיות הדם או פעולה לא תקינה של מערכת הקרישה, וקוצר נשימה היכול להיגרם מזיהום ואנמיה אך גם מהצטברות של תאים צעירים רבים בכלי הדם הקטנים של הריאות. לעתים AML מסתמנת בחדות ואז נדרשת הפניה דחופה של המטופל להערכה וטיפול על ידי המטולוג מומחה למניעת סיבוכים מסכני חיים היכולים להתפתח אפילו בתוך שעות או ימים ]2[. פרויקט מיפוי הסרטן וכתיבת האטלס הגנטי של מחלות ממאירות שונות )Cancer Genome Atlas( הראה כי מגוון המוטציות והשינויים הגנטיים המופיעים בתא לוקמיה אחד הוא רב מאוד. לעומת זאת, ישנם שינויים גנטיים הנוטים לחזור בשכיחות גבוהה יחסית בקרב חולי 3[ AML[. המשמעות המעשית הקלינית של חלק ניכר מהשינויים הגנטיים טרם התבררה די צורכה, אך עבור חלק משינויים אלה, ובמיוחד השכיחים שבהם, ניתן לתאר כיצד הם משפיעים על המהלך הקליני של המחלה ועל התגובה לטיפול. כפועל יוצא מכך, הערכה מעבדתית מלאה ומפורטת ברמה המולקולרית של תאי הלוקמיה היא תנאי לקביעת תוכנית טיפולית ב-AML.

שיטות לאבחון ומעקב

לוקמיה מיאלואידית חריפה מאובחנת בבדיקה מורפולוגית כאשר שיעור התאים הבלסטים במח העצם או בדם ההיקפי הוא מעל 20 אחוז. על מנת לאבחן את סוג הלוקמיה ושלב עצירת התאים בשורה המיאלואידית, משתמשים, בנוסף לבדיקה המורפולוגית, בצביעות אימונוהיסטוכימיות של התאים Fluorescence Activated( FACS ובמכשיר Cell Sorter(. מכשיר זה מסוגל לזהות ולאפיין את אוכלוסיית התאים הבלסטים על סמך פרמטרים פיזיקליים, כמו גודלם והגרגור בציטופלסמה, וכן באמצעות נוגדנים המסומנים בצבע פלואורסצנטי. נוגדנים אלה נקשרים למולקולות ממברנליות של תאים המטופואטיים, המוכרות כסימנים המאפיינים את שלבי ההבשלה של התאים המיאלואידים. השילוב של הסימנים המתבטאים על פני התאים הבלסטים דומה בחלקו לביטוי בתאים מיאלואידים תקינים ובחלקו חריג. תאי הלוקמיה מזוהים בבדיקת FACS על סמך הגודל והגרגור ועל פי שילוב של סימנים שאינו בנמצא על פני תאים המטופואטיים בעלי התמיינות תקינה. בדיקת ה-FACS משמשת כלי יעיל מאוד באבחנה ובהערכת התגובה לאחר טיפול, בעיקר בשל רגישותה הגבוהה והזמן הקצר הנדרש עד לקבלת התשובה. שימוש אפשרי נוסף של ה-FACS, תוך ניצול הרגישות הגבוהה של הבדיקה, הינו מעקב אחר מחלה שארייתית )Minimal Residual Disease, MRD( מינימלית במח העצם. בעוד שבדיקה מורפולוגית באמצעות מיקרוסקופ אינה רגישה דיה כדי לאבחן תאים מעטים שנותרו בדם או במח העצם לאחר טיפול, בדיקת FACS היא בעלת רגישות גבוהה בהרבה ולכן מסוגלת לזהות גם מספר קטן של תאים בלסטים שנותרו בגוף החולה. אבחון של מחלה מינימלית הוא חשוב משום שהוא מנבא אפשרות להישנות המחלה. השימוש במכשיר FACS למעקב אחר MRD בלוקמיה מיאלואידית חריפה טרם הבשיל לכדי שימוש קליני נרחב בשל קשיים הנובעים מהרבגוניות של התאים הבלסטים, המבטאים פנוטיפ לא ספציפי דיו וכן משום שבמקרים רבים פנוטיפ אוכלוסיית התאים משתנה בין האפיון באבחון לאפיון בזמן הישנות המחלה ]4[. לאחר אבחון סוג הלוקמיה כלוקמיה מיאלואידית חריפה ולא כלוקמיה לימפטית, האפיון המדויק של סוג הלוקמיה אינו משפיע בדרך כלל על קביעת הפרוגנוזה והטיפול בחולה. הפרוגנוזה וההסתברות לתגובה טובה לטיפול ולשרידות מושפעים בעיקר מגורמים שקשורים לחולה, כמו גילו, מחלות רקע ומצבו התפקודי או מגורמים שקשורים לדרך בה התפתחה המחלה - אם היא ראשונית או משנית למחלות קודמות, כגון תסמונת מיאלודיספלסטית, מחלה מיאלופרוליפרטיבית, טיפולים כימיים או שהופיעה ללא גורם ידוע קודם. נוסף על כך, הולך ומצטבר בשנים האחרונות ידע על חשיבות השינויים הגנטיים הספציפיים בתאי הלוקמיה והשפעתם על הפרוגנוזה. הקלסיפיקציה המקובלת היום של AML נקבעה ב-2008 על ידי ארגון הבריאות העולמי, והיא מבוססת על מורפולוגיה, צביעות ציטוכימיות, אימנו-פנוטיפ, תסמונת קלינית ושינויים גנטיים ]5[. עד לפני כעשור אובחנו השינויים הגנטיים על סמך בדיקת קריוטיפ ממח עצם בלבד. על פי שינויים אלה נקבעה חלוקה לשלוש קבוצות סיכון. בקבוצה הראשונה נכללו חולים בעלי שינויים כרומוזומליים חוזרים, הייחודיים ללוקמיה מיאלואידית חריפה, בעיקר טרנסלוקציות רציפרוקאליות בין קטעי כרומוזומים ויצירת חלבון משולב חדש. חלק מהטרנסלוקציות הללו הן בעלות משמעות פרוגנוסטית טובה, כמו הטרנסלוקציה שמערבת את גורם השעתוק core binding factor, או הטרנסלוקציה )15;17)t האופיינית ללוקמיה פרומיאלוציטית חריפה - APL .)Acute Promyelocytic Leukemia( ציטוגנטיקה ניתנת לבדיקה בשיטות מעבדתיות חדשות יותר. את הגן המשולב שנוצר כתוצאה מהתקת כרומוזומים ניתן לבדוק ברמת הדנ"א באמצעות FISH ואיתור )Fluorescence in Situ Hybridization( התעתיק באנליזה של Reverse( RT-PCR Transcription PCR(. בעזרת השיטות המעבדתיות הללו, שהן בעלות רגישות גבוהה יותר מבדיקת הקריוטיפ, ניתן לבדוק גם תאים מדם היקפי ובנוסף יש להן חשיבות גם בניטור MRD לאחר הטיפול בחולה. הקבוצה השנייה היא קבוצת ביניים גדולה יחסית, שכוללת 50-40% מכלל החולים, שאצלם בדיקת הקריוטיפ היא תקינה והתחזית הפרוגנוסטית המתקבלת ממנה אינה ברורה. בשנים האחרונות, בעקבות מיפוי הגנום, התגלה כי גם בחולים אלה ניתן למצוא בגנים שונים מוטציות סומאטיות שכיחות שלהן חשיבות פרוגנוסטית. חלק מהמוטציות בגנים כמו FLT3 ,NPM1 ו- C/EBP נבדקות בבדיקה שגרתית ומסווגות לפי המלצות ארגון הלוקמיה האירופי ]6[. מוטציות נוספות בגנים ASXL1 ,RUNX1 ו-p53 הוכחו כקשורות לפרוגנוזה גרועה. חלק מהמוטציות האחרות היוו טריגר לפיתוח תרופות המכוונות נגד החלבון נושא המוטציה. ואכן, חלקן, כדוגמת מעכב של IDH1, נמצאות בשלבי מחקר מתקדמים וצפויות להביא תקווה לחולי AML נושאי המוטציה הספציפית. המורכבות של בדיקת המוטציות היא רבה בגלל הימצאות מספר מוטציות סומאטיות שונות בחולה. חלק ממוטציות אלה כוללות רק חלק מתאי הלוקמיה, ולא תמיד ניתן להעריך מה המשמעות הקלינית של הימצאות מוטציה מסוימת בתת-אוכלוסיית תאים זעירה בלבד. יתר על כן, הרכב המוטציות בלוקמיה משתנה לעתים במהלך המחלה ומקשה לעקוב אחר התפתחות המחלה. בקבוצה השלישית נכללים חולים עם שינויים כרומוזומליים המנבאים פרוגנוזה גרועה ביותר, כמו קריוטיפ מורכב עם יותר משלושה שינויים, חוסר של כרומוזום או חלק ממנו.

הטיפול הראשוני בלוקמיה מיאלואידית חריפה

סכמת הטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה מורכבת משני שלבים. החלק הראשון נקרא "שלב האינדוקציה", והוא מאמץ אינטנסיבי לסילוק התאים הממאירים מהדם וממח העצם. הצלחת האינדוקציה נמדדת על ידי הגעה למצב הנקרא "הפוגה מלאה" )Complete Remission(, והוא מאופיין בכך שספירת הדם של החולה חזרה להיות תקינה ובבדיקת מח עצם לא ניתן לראות תאי מחלה באופן ברור. הטיפול היעיל ביותר הקיים כיום לשלב האינדוקציה הוא טיפול כימי המבוסס על שילוב של לפחות שתי תרופות כימיות - סיטרבין Daunorubicin,( ודאונורוביצין )Cytarabine( Cerubidine( - הניתנות במקביל במתן לווריד במשך שבעה ימים. הטיפול באינדוקציה של הפוגה מביא לירידה דרמטית בספירות הדם ולסכנה חמורה לזיהומים ולדימומים מסכני חיים. לכן עדיף שטיפול זה יינתן באשפוז בתנאי השגחה ובידוד. השגת הפוגה מלאה חיונית ביותר, ולכן במידת הצורך ניתן טיפול אינדוקציה כפול על ידי סבב כימותרפי נוסף זמן קצר לאחר הטיפול הראשון. בחלק ממדינות אירופה )בעיקר בגרמניה ובאנגליה( נהוג לתת לכל החולים בלוקמיה מיאלואידית חריפה שני סבבי כימותרפיה רצופים על מנת להגדיל את הסיכוי להשגת הפוגה מלאה. בשאר העולם, כולל בארצות הברית ובישראל, נהוג לבצע הערכה בימים שלאחר הטיפול הכימי הראשוני, ועל פיה להחליט אם לתת סבב טיפול אינדוקציה נוסף. הערכה זו הינה משולבת: מצד אחד מעריכים את מצבו הכללי של החולה והסיכון שיתווסף במידה ויינתן לו סבב כימותרפי נוסף; ומצד שני מעריכים את מידת התגובה במח העצם על ידי בדיקת מח עצם חוזרת המבוצעת בימים 14-12 לאחר התחלת סבב האינדוקציה הראשון. שיעורי ההצלחה והסכנה בטיפול אינדוקציה ל-AML תלויים בעיקר בגיל החולה ובמצבו הכללי, אך גם בפרמטרים המולקולריים הספציפיים של המחלה ]7[. ככלל, שיעור הכניסה להפוגה יורד מכ-75% באנשים צעירים לכ-50% במבוגרים מגיל 60, ושיעורי התמותה מסיבוכים )בעיקר זיהומיים( עולים מכ-4% בצעירים עד כ-10-8% במבוגרים מעל גיל 60 ]8[.

טבלה מס’ 1: השימוש הקליני בטכנולוגיות מעבדה שונות בשלבי הטיפול השונים ב-AML

	מורפולוגיה	FACS	ציטוגנטיקה	ריצוף גנטי
אבחנה	>20% בלסטים במח העצם.	ספירת בלסטים מדויקת. הפרדה ברורה בין AML ל-ALL. זיהוי בלסטים לוקמיים בתתי- סוגים של לוקמיה בהם האבחנה המורפולוגית קשה )אריתרולוקמיה, לוקמיה מגהקריוציטית(.	אבחנתית ל-AML עם הפרעות טיפוסיות כדוגמת )8:21(t קיימות אפילו אם <20% בלסטים נצפו במח העצם.	מספר מוטציות בגנים ידועים שכיחות ב-AML יותר מאשר במצבי מחלה מיאלואידיים אחרים )לדוגמה: ,NPM1 נכון להיום (FLT3-ITD, ASXL1 מוטציות אלה עדיין אינן נחשבות אבחנתיות ל-AML.
אינדוקציה	>10% בלסטים במח העצם בבדיקה במהלך האינדוקציה, מהווה הצדקה למתן סבב אינדוקציה נוסף.	ישנם דיווחים בספרות כי היעלמות של הבלסטים מהדם הפריפרי תוך פחות מחמישה ימים מתחילת הטיפול או לרמה של פחות מ-0.15% במח עצם של יום 14 לטיפול, מנבאים היטב כניסה להפוגה.	קריוטיפ מורכב בחולי AML בגיל מבוגר הוא גורם סיכון לכישלון בכניסה להפוגה לאחר אינדוקציה.
טיפול משלים בזמן הפוגה	<5% בלסטים במח העצם מגדיר הפוגה.	המשמעות הקלינית של כמות קטנה (<5%( של בלסטים לוקמיים במח העצם בסיום אינדוקציה אינה ברורה.	הגורם החשוב ביותר בהחלטה על הפניה להשתלת מח עצם. חולים עם Inv16 או )8:21(t ירוויחו מטיפול עם ציטרבין )Cytarabine HCL, Cytosar( במינון גבוה.	כמה מודלים המבוססים על ריצוף של מספר גנים בעלי מוטציות שכיחות בלוקמיה הוצעו כסולם הערכת סיכון גנטי. מספר מוטציות שכיחות בזמן האבחנה משמשות כגורם משמעותי בבחירת הטיפול המשלים )לדוגמה: NPM1, FLT3_ITD(.
מעקב	<5% בלסטים במח העצם מגדיר הפוגה.	טרם סוכמה סטנדרטיזציה של FACS בזמן מעקב אחרי AML.	‏FISH יכול לשמש כסמן למעקב בחולים נבחרים.	מוטציות בודדות הוכחו כיציבות בין אבחנה להישנות ומאפשרות מעקב מולקולרי כאשר הן נמצאות )לדוגמה: NPM1(.

הטיפול המשלים לאחר השגת הפוגה

הבעיה העיקרית בטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה היא שיעורי החזרה הגבוהים של המחלה. הפוגה מלאה היא מצב בו מח העצם התקין התאושש בסיום הטיפול הכימי ובבדיקתו לא ניתן לראות בבירור תאי לוקמיה, אך אין פירושה ריפוי מלא. על מנת לנסות להגיע לריפוי מלא יש צורך בטיפול נוסף, ובחירת סוג הטיפול הנוסף תלויה בנתוני החולה והמחלה. ניתן לחלק את סוגי הטיפולים הניתנים לאחר השגת הפוגה לשתי קבוצות עיקריות. כאשר מצבו הכללי של החולה טוב וכוונתנו היא להשיג ריפוי מלא, דרגת הסיכון לחזרת המחלה, הנקבעת על סמך הפרופיל המולקולרי של המחלה, משפיעה על בחירת הטיפול המשלים. במקרים בהם מדובר בסיכון גבוה לחזרת המחלה מניחים כי קיים סיכוי סביר שבגוף החולה נמצאת, גם במצב של הפוגה מלאה, שארית של תאי מחלה העמידים לטיפול כימי. לכן ההמלצה הרפואית היא להתקדם להשתלת מח עצם מתורם. היתרון בהשתלת מח עצם נובע מהעובדה שתאי מערכת החיסון של התורם צפויים להיות מסוגלים לחסל את תאי המחלה שנשארו בגוף החולה במנגנון התלוי במערכת החיסון ואינו מושפע מעמידות התאים לכימותרפיה. במקרים בהם הסיכון לחזרת המחלה )המחושב בהינתן הפרמטרים המולקולריים( נמוך יותר, הסיכון בהשתלה, שתלוי בגיל החולה, מצבו הכללי ומידת התאמת התורם, נשקל מול הסיכון של הישנות המחלה. במידה והסיכון בהשתלת מח עצם הוא גבוה יותר מאשר הסיכון לחזרת המחלה, מוצעים לחולה עוד 4-2 סבבי כימותרפיה על מנת לחסל שארית אפשרית של תאי מחלה ששרדו את טיפול האינדוקציה ]9, 10[. הטיפול ב-AML בחולים בגיל מבוגר השכיחות של לוקמיה מיאלואידית חריפה הולכת ועולה עם הגיל, ונוסף על כך, אנשים מבוגרים מתקשים יותר מחולים צעירים לסבול טיפול כימי אינטנסיבי. בשנים עברו היה נהוג כי לאחר לגיל מסוים אין מקום לטיפול מלא בריפוי חולים מבוגרים, אך הגישה לבעיה זו עוברת מהפכה בשנים האחרונות. עם הזמן למדנו כי ישנה שונות גבוהה מאוד והבדלים ניכרים בין אנשים מבוגרים וכי היכולת להתמודד עם טיפולים מסובכים וקשים אינה תלויה בגיל הכרונולוגי אלא במצב הבריאות הכללי של האדם. מחקרים רבים הראו כי הטיפול הכימי האינטנסיבי באנשים בגיל מעל 70 אשר מצבם הבריאותי הכללי בעת אבחנת לוקמיה הוא טוב, יכול להאריך את חייהם. עם זאת, שיעור הצלחת הטיפול באנשים בגילים אלה יורד. עובדה סטטיסטית, שהבסיס הביולוגי שלה טרם הובהר, היא ששיעור החולים המבוגרים שמחלתם עמידה לטיפולים כימיים גבוה הרבה יותר מאשר בחולים צעירים. יתר על כן, גם כאשר מושגת הפוגה במחלתם של המבוגרים, היא בממוצע קצרה יותר ממשך ההפוגה של חולים צעירים. לחולים מבוגרים, להם נעשתה הערכה בריאותית כללית והוחלט לא לטפל בהם טיפול אינטנסיבי, אין בנמצא כיום בישראל תרופה רשומה מאושרת, הכלולה בסל התרופות, היכולה להוות תחליף טוב לכימותרפיה אינטנסיבית. בחולים מבוגרים קצב התקדמות המחלה הוא לרוב איטי יותר מאשר בצעירים, ובאירופה מאושר להם טיפול בתרופה וידאזה ),Vizada Azactidin( שנמצאה יעילה ב-MDS ובלוקמיה עם מספר בלסטים נמוך במח העצם. השימוש במחקר בטכניקות חדשות לריצוף Next Generation Sequence )NGS( - הגנום הביא להבנה של ספקטרום ושכיחות המוטציות בחולי AML. ברוב החולים נמצאו תתי-אוכלוסיות תאים שמאופיינות על ידי מוטציות שונות. אוכלוסיית התאים ה"שלטת" משתנה במהלך המחלה בעיקר לאחר טיפולים ]3, 11[. המהלך הדינמי של אוכלוסיות התאים השונות, שמתרחש בזמן הישנות המחלה, תורם קרוב לוודאי לעמידות לטיפולים. בשלב זה טכניקת NGS משמשת בעיקר ככלי מחקרי, אולם חשיבותה רבה בעידן של התפתחות טיפולים מכוונים למוטציות ספציפיות.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ישי עופרן - מנהל שירות לוקמיה, ביה"ח רמב"ם, ד"ר סיגל תבור - המערך ההמטולוגי, ביה"ח אסותא