לימפומה שאינה הודג'קין בילדים

הדפס

לימפומה שאינה הודג'קין בילדים
'
Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
שמות נוספים	NHL
ICD-10	Chapter C 82.-Chapter C 85.
ICD-9	200 , 202
MeSH	D008228
יוצר הערך	ד"ר סיון ברגר-אחיטוב, ד"ר עדי שפירא

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה

לימפומות מהוות כ-12% מכלל הממאירויות בילדים ומתבגרים, מחציתן מסוג הודג'קין לימפומה ומחציתן מסוג לימפומה שאינה הודג'קין (Non-Hodgkin Lymphoma, NHL).‏ NHL בילדים ובמתבגרים מתאפיינת לרוב בדרגת ממאירות גבוהה (high-grade), הופעה אגרסיבית עם דרגת מפושטות גבוהה באבחנה (advanced stage) ותגובה טובה לטיפול. ההסתמנות הקלינית תלויה בסוג הלימפומה ובאיברים המעורבים במחלה. קיימת שכיחות גבוהה יותר בבנים לעומת בנות וההיארעות השנתית היא 5.9 מקרים למיליון ילדים מתחת לגיל 5 שנים, 10 מקרים למיליון ילדים בין גיל 14-5 שנים ו-15 מקרים למיליון מעל גיל 15 שנים, זאת לעומת 150 מקרים למיליון במבוגרים.

לימפומה על שם ברקיט (Burkitt Lymphoma, BL), לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL), לימפומה לימפובלסטית (Lymphoblastic Lymphoma, LBL) ולימפומה אנאפלסטית של תאים גדולים (Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL) מהוות את מרבית מקרי ה-NHL בילדים ומתבגרים .

עם השנים חלה התקדמות ניכרת בטיפול ב-NHL ונבנו פרוטוקולים בינלאומיים לטיפול המורכבים משילוב של תרופות כימיות ואימונותרפיות. לרוב מדובר בטיפול אינטנסיבי עם תופעות לוואי משמעותיות לטווח הקצר, אולם ההימנעות משימוש במינון מצטבר גבוה של תרופות שעלולות לגרום לתופעות לוואי לטווח ארוך, כרוך בפחות פגיעות ארוכות טווח כמו נזק לבבי (מטיפול באנטרציקלינים (anthracyclines)) או פגיעה בפוריות (מטיפול בתכשירי אלקילציה (alkylating agents)). טיפולים אלה מביאים לריפוי של מרבית הילדים עם NHL כאשר שיעור ההישרדות הכולל לטווח ארוך (OS ,Overall Survival) עולה על 80%. בסקירה זו נפרט את ההסתמנות הקלינית, תהליך האבחנה, עקרונות הטיפול ותופעות הלוואי של הטיפול בסוגי הלימפומה השכיחים בילדים ובמתבגרים.

לימפומה על שם ברקיט - Burkitt Lymphoma, BL

BL היא סרטן אגרסיבי שמקורו בלימפוציטים מסוג B בשלים )mature B cells(. מדובר בתאים עם קצב חלוקה גבוה ביותר, כאשר קצב הכפלת הגידול הוא כ-48-24 שעות. קיימים שלושה תת-סוגים של ברקיט לימפומה ]1[: 1 .מחלה אנדמית הקשורה בזיהום מנגיף - )Epstein Barr Virus, EBV( אפשטיין בר המחלה קיימת בעיקר באפריקה המשוונית. 2 . מחלה אקראית המצויה בעולם המערבי. 3 .מחלה על רקע חסר חיסוני, מולד או נרכש, בעיקר מנגיף הכשל החיסוני הנרכש .(Human Immunodeficiency Virus, HIV) בסקירה זו נתייחס למחלה האקראית הקיימת בישראל. BL היא מחלה בעיקר של גיל הילדות, כאשר השכיחות גבוהה יותר בילדים צעירים ופוחתת עם הגיל. אתרי המחלה השכיחים ביותר הם מערכת העיכול )אילאום דיסטלי, צקום, קיבה ו/או מזנטריום( ואזור ראש-צוואר. מעורבות בית החזה אינה שכיחה. לשד עצם מעורב בכ- 20% מהמקרים, ומעורבות מערכת העצבים )Central Nervous System, CNS( המרכזית קיימת בכ-15% מהחולים ]1, 2[. ההסתמנות הקלינית תלויה בפיזור המחלה. לאור קצב החלוקה הגבוה של התאים, לרוב מדובר בהסתמנות אקוטית המחמירה בתוך מספר ימים עד שבועות. בין התסמינים השכיחים ניתן למצוא כאבי בטן, הקאות ותפיחות בטנית )במחלה המערבת מעי דק אופיינית תמונה של התפשלות מעי(, נחירות ותחושת גודש באף במקרה של גידול בנזופרינקס והגדלת בלוטות לימפה בצוואר ובבטן. מבחינה מעבדתית, לאור קצב ההכפלה הגבוה של התאים תיתכן כבר בהתייצגות תסמונת פירוק הגידול )TLS, Tumor Lysis Syndrome( הכוללת אשלגן, זרחן וחומצה אורית מוגברים, עם או ללא ירידה בתפקוד כלייתי. רמת אנזים Lactate-n LDH( Dehydrogenase( עלולה להיות מוגברת מאוד, אם כי מדד זה אינו חלק מההגדרה של TLS. האבחנה הפתולוגית נעשית על ידי ביופסיה באמצעות ביופסיית מחט )Fine או הוצאה של מקטע )Needle Biopsy, FNB קטן מהגידול )excisional biopsy( או ממקטע מעי שלם שנכרת בעקבות חסימת מעי. במורפולוגיה ניתן להבחין במראה של תאים כחולים קטנים וצפופים )small round blue cell tumor( עם מראה אופייני של starry sky. צביעות אימונוהיסטוכימיות יהיו חיוביות surface immunoglobulins, CD19,-ל

ובמרבית המקרים קיימת CD20 CD22, BCL6 טרנסלוקציה המערבת את הגן C-MYC, לרוב )8;14( t, אותה ניתן לזהות בצביעה אימונוהיסטוכימית או בבדיקת 1[ FISH[. קביעת דרגת פיזור המחלה )staging( כולל בדיקת FDG-PET/CT, ביופסיית מח עצם וניקור מותני כדי לשלול תאי מחלה בנוזל המקיף )Cerebrospinal Fluid, CSF( השדרה את המוח וחוט השדרה. הדמיה מוחית, CT או MRI, מבוצעים במקרים של חשד למעורבות מערכת העצבים המרכזית. הטיפול הניתן בארץ הוא הטיפול המקובל בכל העולם והוכח כיעיל מאוד )96 FAB LMB(. החלוקה לקבוצות טיפול נקבעת על פי הדירוג, כאשר מספר מחזורי הטיפול נע בין שני מחזורים בחולים עם מחלה ממוקמת מאוד ועד שישה טיפולים בחולים עם מעורבות לוקמית של מח העצם )מעל 25%( או מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. כל מחזור טיפול מורכב משילוב תרופות, אשר החשובות בהן הן מתוטרקסט - methotrexate במינון גבוה, אנתרציקלינים cyclophosphamide - וציקלופוספמיד )ציטוקסן® - ®Cytoxan( . כל החולים מקבלים גם טיפול הניתן בהזרקה ישירה לתוך נוזל עמוד השדרה. בחולים בדרגה גבוהה 1-LDH מוגבר מעל פעמיים הגבול העליון של הנורמה, הוכח כי תוספת של ריטוקסימאב

• • )Mabthera® - ®מבתרה( rituximab -

)בילדים מקובל לתת את התכשיר מבתרה, נוגדן המכוון נגד החלבון CD20 הנמצא על לימפוציטים מסוג B, מעלה משמעותית את סיכויי ההחלמה, ולכן חולים אלה מטופלים על Protocol Inter-B-NHL Ritux פי פרוטוקול 2010 ומקבלים תוספת של מבתרה לפני כל מחזור טיפול )שש מנות בסך הכל( ]3[. תופעות הלוואי השכיחות בעקבות הטיפולים כוללות נויטרופניה עמוקה וממושכת עם סכנה לזיהומים, ומוקוזיטיס )פגיעה ברירית מערכת העיכול לכל אורכה( הגורמת לכאב עז בחלל הפה ובבטן. שכיח שהחולים נזקקים לאשפוז לאחר הטיפול לצורך טיפול אנטיביוטי תוך-ורידי, מתן מוצרי דם, איזון כאב והזנה תוך-ורידית. כמו כן, הטיפול במבתרה גורם לדיכוי ממושך גם של תאי ה-B הבריאים ולירידה ברמת הנוגדנים בדם, מה שמביא לעיתים לצורך במתן אימונוגלובולינים )Intravenous Immunoglobulin, IVIG( ולדחיית חיסוני שגרה. שיעור הריפוי )event free survival( גבוה מאוד, עם מעל 90% החלמה ]3[. חוסר תגובה לטיפול או הישנות מחלה הם נדירים, הישנות מתרחשת לרוב בשנה הראשונה לאחר האבחנה. הישנויות מאוחרות יותר כמעט שלא מתוארות. הסיכוי לריפוי במקרה של הישנות נמוך, על אף טיפול כימי אגרסיבי והשתלת מח עצם. כיום קיימים טיפולים נוספים מקבוצת האימונותרפיה, הכוללים נוגדנים חד- שבטיים, נוגדנים מצומדים וטיפול אימונותרפי תאי המכוון נגד תאי הגידול, לדוגמה Chimeric .Antigen Receptor [CAR] T-cell therapy טיפולים אלה נמצאים בשלבים של ניסויים קליניים בילדים ]4[. לימפומה מפושטת של תאי B Diffuse Large, DLBCL( גדולים )B-Cell Lymphoma DLBCL גם היא, כמו ברקיט, לימפומה של לימפוציטים בשלים מסוג )mature B cells) B ומהווה 20-10% ממקרי NHL-n בילדות, כאשר שכיחות המחלה עולה עם הגיל. DLBCL מבטאים גם הם מרקרים של תאי B בשלים surface immunoglobulin, CD19, CD20,( CD22, and CD79a( כאשר שני תתי-סוגים: germinal center (GC) and activated ששכיחותם משתנה B-cell (ABC) subtypes על פי הגיל. בילדים ומתבגרים הסוג השכיח הוא GC, שהוא גם בעל הפרוגנוזה הטובה יותר. DLBCL של גיל הילדות מאופיין גם על ידי קצב חלוקה גבוה של התאים ושכיחות גבוה של טרנסלוקציות המערבות את הגן C-MYC. הביטוי של BCL2 ב-DLBCL עולה עם הגיל ונקשר עם פרוגנוזה טובה פחות ]5, 6[. לרוב מדובר במהלך קליני מעט פחות סוער בהשוואה לברקיט עם נטייה למעורבות בלוטות באזור ראש-צוואר, בבטן ובאתרים אקטרה-נודאליים. הדירוג והטיפול ב-DLBCL בילדים זהים לאלה של ברקיט, ושימוש בפרוטוקול הטיפול של ברקיט הוכיח יעילות מוגברת בהשוואה לפרוטוקולים הנמצאים בשימוש במבוגרים עם DLBCL. שיעורי הריפוי גבוהים ביותר - מעל 90%. יש לציין כי להבדיל מברקיט לימפומה, במקרה של DLBCL ייתכנו הישנויות מאוחרות גם לאחר שלוש שנים ויותר מהאבחנה ]4[. לימפומה לימפובלסטית )Lymphoblastic Lymphoma, LBL( הסוג השני בשכיחותו של NHL בילדות, המהווה 35-25% מכלל מקרי ה-NHL בילדים ומתבגרים. מתוכם, 80-75% מהמאובחנים עם לימפומה לימפובלסטית T-Lymphoblastic Lymphoma,) T של תאי T-LBL( ו-25-20% מאובחנים עם לימפומה לימפובלסטית של תאי pre B-cell( B .)]pB-LBL[ ,Lymphoblastic Lymphoma שני סוגי ה-LBL חולקים מאפיינים מורפולגיים, אימונופנוטיפיים וקליניים דומים לאלו שקיימים בחולים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה .)Acute Lymphoblastic Lymphoma, ALL( באירופה וארה"ב ההיארעות השנתית היא 0.4 ילדים ל-100,000 ילדים מתחת לגיל 15 שנים ו-0.1 ל-100,000 מתבגרים ומבוגרים צעירים. גיל החציון לאבחנה הוא 9 שנים. האבחנה שכיחה פי 2.5 בבנים לעומת בנות, ובבנים הפרוגנוזה טובה יותר. T-LBL לרוב מתייצגת עם גוש מדיאסטינלי גדול. מרבית החולים מאובחנים בשלבים מתקדמים של המחלה, דרגה 3 או 4. ב-20%

מהמקרים יש מעורבות מח עצם באבחנה, וב-5% מהמקרים מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. B-LBL נוטה יותר לערב את העור, רקמות רכות, עצמות ובלוטות לימפה פריפריות, ומתייצגת במרבית המקרים כמחלה יותר ממוקמת, כלומר דרגה 1 או 2 . מבחינה פתולוגית ניתן לראות הסננה מפושטת של הרקמה עם לימפובלסטים הדומים במאפיינים שלהם לאלה שניתן לראות ב-ALL. הבלסטים הם לרוב ממוצעים בגודלם עם כרומטין עדין, גרעינונים וציטופלזמה בכמות קטנה ונטולת גרנולות. התאים מבטאים סמן מסוג Terminal) TdT שמעיד )Deoxynucleotidyl Transferase על תאים לימפטיים ממקור צעיר )precursor origin( ומסייע להבדיל ממאירות זו מ-NHL של לימפוציטים בשלים, כמו mature high grade B-cell lymphoma. מרקרים אחרים cyCD3, CD7, CD2, CD3 אופיניים הם cyCD79a, CD19, CD10, cyCD22-l T-LBL-ב ב-pB-LBL. הערכת מפושטות המחלה )staging( כוללת בנוסף לבדיקה פיזיקלית ובדיקות דם גם ביצוע MRI או CT לפי מיקום הנגעים, FDG-PET/CT, אספירציית וביופסיית מח עצם ודיקור מותני )lumbar puncture(. מעורבות מערכת העצבים המרכזית קיימת ב-5% מהחולים באבחנה, ואלו מהווים קבוצת סיכון גבוהה יותר ללא תלות בפרמטרים אחרים. הטיפול מבוסס על פרוטוקולים של ALL וכולל שילוב של תרופות כימיות לווריד ולנוזל השדרה וסטרואידים הניתנים למשך שנתיים. טיפול אינטנסיבי יותר בששת החודשים הראשונים ולאחר מכן טיפול אחזקה, כולל מתן כדורים כימיים דרך הפה. על אף שהפרוגנוזה לחולים ב-LBL השתפרה בעשורים האחרונים וניתן לרפא בין 90-75% מהחולים במחקרים השונים, הפרוגנוזה נותרה גרועה עבור אותם חולים עם מחלה עמידה או נשנית. בשנים האחרונות נעשה ניסיון להגדיר סמנים פרוגנוסטיים חדשים ב-LBL של הילדות, הן כדי למנוע טיפול יתר הקשור ברעילות מיידית ומאוחרת והן כדי לזהות קבוצות סיכון שירוויחו מטיפול אינטנסיבי יותר שימנע הישנויות, שבמקרים רבים הן קטלניות. נמצא כי החלוקה רק אינה מספקת הואיל stagings! על סמך ומרבית החולים )כ-95%( מאובחנים בשלבים מתקדמים של המחלה. בעשור האחרון מצאו במספר מחקרים שהמאפיינים NOTCH1 and FBXW7 ברקמת הגידול קשורים לפרוגנוזה בחולים עם T-LBL. נמצא כי בקרב כמחצית מהחולים ב-T-LBL שלהם יש מוטציה באחד משני המאפיינים הללו, הפרוגנוזה טובה משמעותית )הישרדות של כ-90%( לעומת חולים ללא מוטציה במאפיינים אלה )הישרדות של כ-70%(. בפרוטוקול הטיפולי החדש )2018 LBL( יעשה שימוש בסמנים אלה על מנת להגדיר את עצימות הטיפול ]7, 8[. לימפומה אנאפלסטית של תאים גדולים )Anaplastic Large Cell ALCL ,Lymphoma( ALCL מהווה 15-10% ממקרי ה-NHL בילדים לעומת 2-1% בלבד במבוגרים. הגיל הממוצע לאבחנה בילדות הוא 12 שנים, ומקרים נדירים בלבד תוארו בילדים בני פחות משנה. כמו שאר מקרי ה-NHL יש שכיחות גבוהה יותר בבנים. מדובר בלימפומה אגרסיבית שמקורה בתאי T פריפריים שהם חיוביים לסמן CD30. ייתכן כי מוצא התאים הוא מבלוטת התימוס. מרבית מקרי ה-ALCL בילדות )מעל 90%( מבטאים את הטרנסלוקציה )t)2;5()p23;q35 שבה יש איחוי בין הגן ל- Anaplastic שעל כרומוזום )ALK( Lymphoma Kinase שעל (NPM) nucleophosmin-2 עם הגן ל כרומוזום 5 וגורם ליצירת חלבון כימרי NPM-ALK שיש לו פעילות ממושכת של טירוזין קינאז )tyrosine kinase( שיכול לגרום להתמרת התאים לתאים סרטניים. ALCL בילדים מאופיין על ידי דרגת מפושטות גבוהה באבחנה )advanced stage(, שכיחות גבוהה של תסמינים סיסטמיים כמו חום, ירידה במשקל והזעות לילה )B symptoms(, שכיחות גבוהה של מעורבות נודלית )בלוטות לימפה ואיברים של מערכת הלימפה(, אך גם שכיחות גבוהה יחסית של מעורבות אקסטרה נודלית, כמו עור )ב-25%(, ריאות )10%(, עצם )17%( וכבד )8%(. מעורבות מח העצם אינה שכיחה, ומעורבות של מערכת העצבים המרכזית היא נדירה ביותר ]9[. הטיפול המקובל כיום הוא בפרוטוקול ALCL99, שבו מקבלים החולים מחזור הכנה קצר )pre-phase( ואח"כ שישה מחזורים של כימותרפיה, הכוללים סטרואידים, מתוטרקסט במינון גבוה, תכשירי אלקילציה, אנתרציקלינים, ציטרבין - cytarabine )cytosine arabinoside - ציטוזין ארבינוזיד( (ציטוזאר® - ®Cytosar) ואטופוסיד - etoposide )ופסיד® - ®Vepesid(*. מרבית החולים יגיבו באופן מלא לטיפול, אולם שיעור ההישנויות הוא גבוה יחסית, עם שעומד על )EFS( Event Free Survival כ-70%. לאחר שווינבלסטין -vinblastine )וולבן® - ®Velban(* הוכיח יעילות כטיפול יחיד בהישנות של 10[ ALCL[, נעשה ניסיון להוסיף תרופה זו לטיפול בקו הראשון, אך לא נצפתה תועלת, ושיעור ההישנויות לאורך זמן לא פחת ]11[. שתי תרופות נוספות שנמצא שיש להן יעילות משמעותית בהישנות של ALCL ונבדקות גם במתן בשלבים מוקדמים של הטיפול הן ברנטוקסימאב ®אדסטריס( brentuximab vedotin - ודוטין Adcetris® -( , נוגדן המכוון נגד החלבון CD30 ומצומד אליו רעלן, ומעכבי ,ALK בעיקר קריזוטיניב - crizotininb )קסלקורי® - ®XalKori(**. גם להשתלת מח עצם תפקיד חשוב בריפוי ממחלה שנשנית ]12[.

רשימת ספרות

1. Minard-Colin V, Brugieres L, Reiter A, et al. Non¬hodgkin lymphoma in children and adolescents: progress through effective collaboration, current knowledge, and challenges ahead. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):2963-74. Epub 2015 Aug 24. 2. Dozzo M, Carobolante F, Donisi PM, et al. Burkitt lymphoma in adolescents and young adults: management challenges. Adolesc Health Med Ther. 2016 Dec 23;8:11-29. 3. Minard-Colin V, Auperin A, Pillon M, et al. Rituximab for high-risk, mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma in children. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2207-19. 4. Moleti ML, Testi AM, Foa R. Treatment of relapsed/ refractory paediatric aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2020 Jun;189(5):826-43. Epub 2020 Mar 6. 5. Miles RR, Raphael M, McCarthy K, et al. Pediatric diffuse large B-cell lymphoma demonstrates a high proliferation index, frequent c-Myc protein expression, and a high incidence of germinal center subtype: report of the French-American-British (FAB) international study group. Pediatr Blood Cancer. 2008 Sep;51(3):369-74. 6. Sandlund JT, Martin MG. Non-Hodgkin lymphoma across the pediatric and adolescent and young adult age spectrum. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):589-97. 7. Burkhardt B, Hermiston ML. Lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: review of current challenges and future opportunities. Br J Haematol. 2019 Jun;185(6):1158-70. Epub 2019 Feb 27. 8. Callens C, Baleydier F, Lengline E, et al. Clinical impact of NOTCH1 and/or FBXW7 mutations, FLASH deletion, and TCR status in pediatric T-cell lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 2;30(16):1966-73. Epub 2012 Apr 30. 9. Eyre TA, Khan D, Hall GW, et al. Anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma: current and future perspectives in adult and paediatric disease. Eur J Haematol. 2014 Dec;93(6):455-68. Epub 2014 May 21. 10. Brugieres L, Pacquement H, Le Deley MC, et al. Single-drug vinblastine as salvage treatment for refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma: a report from the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2009 Oct 20;27(30):5056-6. Epub 2009 Sep 8. 11. Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM, et al. Vinblastine in children and adolescents with high-risk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastine trial. J Clin Oncol. 2010 Sep 1;28(25):3987-93. Epub 2010 Aug 2. 12. Prokoph N, Larose H, Lim MS, et al. Treatment options for paediatric anaplastic large cell lymphoma (ALCL): current standard and beyond. Cancers (Basel). 2018 Mar 30;10(4):99.

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר סיון ברגר-אחיטוב - המחלקה להמטו-אונקולוגיה ילדים, בית חולים דנה דואק לילדים, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי, ד"ר עדי שפירא - המחלקה להמטו-אונקולוגיה ילדים, בית חולים רות רפפורט לילדים, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה