מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות - Myelodysplastic syndrome and myeloproliferative neoplasms

מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומחלות מיאלודיספלסטיות: סקירה כללית ד"ר מרטין אליס2,1, ד"ר נועה לביא3 1 מנהל המכון ההמטולוגי ובנק הדם, בית חולים מאיר, 2 בית הספר לרפואה, אוניברסיטת תל אביב, תל אביב 3רופאה בכירה, המכון ההמטולוגי, הקריה הרפואית לבריאות האדם, רמב"ם, חיפה

מבוא תסמונות מיאלודיספלסטיות (Myelodysplastic Syndrome - MDS( וגידולים מיאלופרוליפרטיביים )Myeloproliferative Neoplasms - MPN( הם מחלות של ייצור לא תקין של תאי דם במח העצם. הן חולקות מאפיינים דומים בשל היותן מחלות כרוניות שמקורן בתא האב הרב תכליתי במח העצם. מאפיין נוסף הוא הפוטנציאל להתקדם ללוקמיה חריפה. עם זאת, המאפיינים הקליניים והמעבדתיים שלהן שונים: MDS בדרך כלל מתאפיינת בירידה בספירת הדם של שורת תאים אחת או יותר, ואילו ב-MPN ישנה עלייה בספירות הדם. MPN-1 MDS כוללות מחלות שונות המסווגות על פי ארגון הבריאות העולמי, WHO )תרשים 1(. במאמר זה נביא סקירה על MDS והתסמונות הקלאסיות של -Philadelphia negative MPNs, כולל: פוליציטמיה ורה ),)Polycythemia Vera - PV טרומבוציטוזיס ראשונית (Essential Thrombocytosis - ET( ומילופיברוזיס ראשונית .)Primary myelofibrosis-PMF( פתוגנזה אף שלמחלות MDS ו-MPN מאפיינים קליניים ומעבדתיים שונים, הן חולקות שינויים מולקולריים חשובים בהתפתחות והתקדמות המחלה. אמנם לא נמצאו גורמים אטיולוגיים ספציפיים למחלות אלו, אך לאחרונה זוהו שינויים גנטיים ב-MDS ו-MPN ששופכים אור על הבנת תהליכים מולקולריים ותאיים המעורבים בהתפתחות מחלות אלו. כמו כן, שינויים מולקולריים אלו חשובים בניבוי הפרוגנוזה של החולה וסיכויי תגובה לטיפול. MDS בכ-90% ממקרי MDS מוצאים לפחות מוטציה אחת בגן או בגנים הידועים כמשפיעים על התפתחות ממאירות במח עצם. הגנים המעורבים שייכים למשפחות שונות של גנים האחראים על תהליכים שונים בתא. המוטציות מכונות "Driver mutations" אם הן קורות מוקדם או מתחילות אירוע אונקוגני. אם הן "Passenger mutations" הן קרויות מופיעות מאוחר יותר בתהליך. גנים מוטנטים "driver" כוללים גנים של שחבור של RNA גנים שאחראיים SF3B1, U2AF1, SRFS2 כגון TET2, DNMT3A, כגון DNA למטילציה של DH1/2, גנים המשתתפים במודיפיקציה של הכרומטין כמו ASXL1 ו-EZH2, ויסות שיעתוק - RUNX1, תיקון DNA בעיקר TP53 והעברת לרוב החולים יש .CBL, NRAS, KRAS סיגנלים בדך כלל שתיים או שלוש driver mutations בעת ההתייצגות הקלינית. חלק מהשינויים הגנטיים מופיעים בתתי־קבוצות ספציפיות של MDS, כגון המוטציה SF3B1 ב-Refractory anemia with ringed sideroblasts, שילוב של המוטציות TET2/SRSF2 בלוקמיה מיאלואידית מונוציטית כרונית, והמוטציה CSF3R בלוקמיה נויטרופילית כרונית. מוטציות אלו ואחרות שימושיות לצורך אבחנה מדויקת וסיווג תתי־ סוגים של MDS, ובעתיד הן עשויות להיות בעלות ערך פרוגנוסטי וטיפולי ]1[. MPNs כמו MDS, ה-MPNs נובעות מתא אב/תא פרוגניטורי קדום במח העצם. מספר גנים עוברים מוטציה בשכיחות גבוהה ב-MPNs. JAK2 הינו גן המעורב בהעברת אותות כימיים מדופן פני התא לגרעין. מוטציה ספציפית בגן JAK2 מופיעה כמעט בכל החולים עם PV, ובקירוב ב-50% מהחולים עם ET ו-PMF. הגן המוטנטי גורם לשגשוג בלתי מבוקר של תאים. מוטציה בגן CALR )קלרטיקולין( התגלתה לאחרונה, והיא קיימת ב-25% מהחולים עם ET ו-PMF ואינה מופיעה יחד עם מוטציה ב-JAK2. המנגנון שבו גן זה מעודד שגשוג תאים מיאלואידים אינו ידוע כיום. גן נוסף מוטנטי בחולי ET ו-PMF בשכיחות של פחות מ-5% הינו MPL. מניחים שחלק מהמוטציות המוזכרות עשויות להספיק כדי לגרום ל-MPN, אך לא בהכרח חיוניות להתחלת תהליך המחלה. אחת התעלומות הלא פתורות היא כיצד אותה מוטציה בגן,

למשל ב-JAK2, יכולה להופיע בחולים עם מחלות MPN שונות, שיש ביניהן שונות רבה ברמה הקלינית. הסברים אפשריים כוללים "מינון" של הגן המוטנטי או zygosity; שונות במעורבות מולקולות אחרות הנקראות "STATs" בתאים של חולי MPN; וקיום מוטציות בגנים אחרים. אבחנה MDS החשד ל-MDS עשוי לעלות כאשר בספירת הדם ישנה ירידה לא מוסברת של שורת תאים אחת או יותר. כאשר יש אנמיה, היא לרוב מקרוציטית, אך עשויה להיות נורמוציטית ונורמוכרומית. משטח דם עשוי להדגים נויטרופילים דיספלסטים או תאי Pelger-Huet - תאים עם גרעין דו־אונתי אופייני. אולם ממצאי משטח דם פריפרי אינם ספציפיים ומביאים לאבחנה מבדלת רחבה, ולכן יש צורך לבצע בדיקה אבחנתית של אספירציית וביופסיית מח עצם, כשיש חשד לאבחנה. שינויים מורפולוגיים של התאים המוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי הם אבחנתיים ל-MDS ומאשרים את האבחנה. חשוב לדגום תאי מח עצם לאנליזת כרומוזומים, כולל Fluorescence In-Situ )FISH( -קריוטיפ ו Hybridization, שיש להם השפעה חשובה על הפרוגנוזה וההחלטות הטיפוליות. MPNs סימן ההיכר של MPNs הוא עלייה של אחת או יותר משורות תאי הדם בדם הפריפרי. ארגון הבריאות העולמי הגדיר קריטריונים לאבחנה של MPNs שכוללים פרמטרים המטולוגיים )למשל המטוקריט(, ביולוגיים )למשל מוטציה ב-JAK2, רמת אריתרופויטין בדם( ופתולוגיים )רטיקולין פיברוזיס במח עצם, מורפולוגיית מגה קריוציטים(. חשוב לציין שישנה חפיפה משמעותית בין שורת התאים המוגברת ובין האבחנה הספציפית. כאשר ההמוגלובין מוגבר, האבחנה היא PV, גם אם יש לויקוציטוזיס וטרומבוציטוזיס. לעומת זאת, חולים עם ET יכולים להיות עם לויקוציטוזיס וחולים עם PMF בשלבים מוקדמים יכולים להיות עם לויקוציטוזיס ו/או טרומובוציטוזיס. שורות התאים בדרך כלל יורדות עם הזמן ב-PMF, ובשלבים המתקדמים של המחלה שכיח לראות פנציטופניה. אנליזת כרומוזומים עם קריוטיפ -FISH חשובה ב-PMF מאחר וזה עוזר לקבוע פרוגנוזה. לאחרונה, אנליזה מולקולרית של לויקוציטים במח העצם או בדם הינה בעלת חשיבות לא רק על מנת לבסס אבחנה של מחלה המטופויטית קלונלית, אלא גם כדי לקבוע פרוגנוזה. קרוב לוודאי שהפרעות מולקולריות יכוונו החלטות טיפוליות בעתיד.

טבלה מס’ 2: קטגוריות סיכון פרוגנוסטי של R-IPSS ותוצאות קליניות. הישרדות ממוצעת, שנים ניקוד קטגוריית סיכון 8.8 <=1.5 Very low 5.3 >1.5-3 Low 3 >3-4.5 Intermediate 1.6 >4.5-6 High 0.8 >6 Very high

מהלך קליני MDS המהלך הקליני של MDS משתנה ונע בין אורך חיים כמעט נורמלי בחולים עם Refractory Refractory anemia with ring או anemia sideroblasts, ועד מחלה המתקדמת מהר עם מעבר ללוקמיה מיאלואידית חריפה תוך 12-6 Multilineage dysplasia חודשים בחולים עם with excess of blasts. מערכות ניקוד פותחו ועודכנו על מנת לנבא את המהלך הקליני של החולים באופן פרטני. הראשון היה International Prognostic Scoring System )IPSS( המורכב מהפרעות בקריוטיפ, אחוז בלסטים במח עצם ומספר הציטופניות בדם [3[. לאחרונה, גרסה מעודכנת של ה-IPSS, הנקראת IPSS-R פורסמה, והיא מאפשרת סיווג ברור יותר של החולים בהתבסס על פרמטרים המטולוגיים במח העצם ושינויים ציטוגנטיים )טבלה 1 וטבלה 2( ]4[: בחולים עם MDS בסיכון נמוך, תלות במנות דם הגורמת לעומס ברזל בגוף או המוכרומטוזיס משני לעירויי דם, עשויה להיות בעיה קלינית רצינית. לחולים אלה צפוי משך חיים ארוך למרות התלות במוצרי דם, ולכן נזק לאיברים מעומס ברזל, במיוחד לב וכבד, עשוי להפוך לגורם המרכזי לתחלואה ותמותה. בחולים עם MDS בסיכון גבוה, סיבוכים כמו דימום או זיהומים הנגרמים מציטופניה קשה, לעתים קרובות מביאים למוות. חולים בסיכון גבוה יכולים גם להתקדם ללוקמיה מיאלואידית חריפה הניתנת לריפוי רק אם ניתן לבצע השתלת מח עצם מתורם. MPNs משך החיים הצפוי ב-MPNs הינו קצר יותר מאשר באוכלוסייה הכללית. משך ההישרדות

מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות

granulocyte colony stimulating factor (G-CSF( לאריתרופויטין מעלה שיעורי תגובה. מחקרים המעריכים את השפעתם של תכשירים טרומבופויאטים, במיוחד רבולד ),Revolade Eltrombopag(, על טרומבוציטופניה ב-MDS נערכים כעת. היא )Lenalidomide, Revlimid( לנלידומיד תרופה אימונומדולטורית שהראתה יעילות בחולים עם MDS בסיכון נמוך עם הפרעה כרומוזומלית מסוג 5q מינוס, והיא מאושרת לשימוש באוכלוסייה זו. כולל hypomethylating agents-ה ודקוגן )Azacytidine, Vidaza( אזציטידין מהווים את הטיפול )Dacogen, Decitabine( הסטנדרטי לחולים עם MDS בסיכון גבוה יותר. אף ששיעורי התגובה נראים דומים עם שני התכשירים, רק וידאזה הראתה שיפור בהישרדות במחקר קליני רנדומלי. 6-ו PV-שנה ל ET, 14-הממוצע הוא 20 שנה ל שנים ל-PMF. הישרדות ב-PV ו-ET מושפעת מגיל מבוגר, לויקוציטוזיס ואירוע טרומבוטי, ובנוסף ב-PV, קריוטיפ לא תקין ]5[. ב-ET, גיל מעל 60, לויקוציטוזיס מעל 15.000/ pL והמוגלובין פחות מערך נורמלי קשורים עם פרוגנוזה טובה פחות. בנוכחות שניים או יותר מגורמים אלו, ההישרדות הצפויה הינה 9 שנים בלבד ]5[. נוכחות מוטציה ב-/JAK2 CALR לא משפיעה על הישרדות, לא ב-ET ולא ב-PV. מעבר ללוקמיה מיאלואידית חריפה קורה בפחות מ-10% מחולי PV במהלך של 20 שנה וב-5% מחולי ET. שיעור המעבר למילופיברוזיס גבוה מעט יותר. הפרוגנוזה של PMF נקבעת על ידי שימוש במודל "DIPSS plus" שכולל שמונה מאפיינים פרוגנוסטיים: גיל מעל 65, המוגלובין פחות מ-10g/dl, לויקוציטים מעל 25000/pL, בלסטים בדם פריפרי לפחות 1%, "B symptoms", קריוטיפ בעל משמעות פרוגנוסטית לא טובה, צורך במנות דם, טסיות פחות מ-100x103/pL. במודל זה מוגדרות ארבע קבוצות סיכון, וההישרדות הצפויה נעה בין 1.3 ל-15.4 שנים ]6[. לאחרונה נצפה שמוטציות ב-CALR קשורות בפרוגנוזה טובה ומוטציות ב- ASXL1 קשורות בפרוגנוזה לא טובה ב-PMF. ממצאים אלו מביאים לפיתוח מערכות ניקוד פרוגנוסטיות הכוללות מדדים מולקולריים, שיצטרכו לעבור ולידציה במחקרים קליניים ]7[. טיפול MDS טיפול בחולים בסיכון נמוך מתבסס על הצורך בעירויי דם. לגבי חולים שאינם תלויים במוצרי דם - בדרך כלל עוקבים אחריהם עד שהם נזקקים למוצרי דם. גישה חדשה בחולי MDS בסיכון נמוך יותר היא התערבות מוקדמת בחולים עם poor prognosis" lower risk MDS”, על במינון hypomethylating agents ידי מתן נמוך ]8[. השימוש ^erythroid stimulating ESA( agents( מקובל. אף שלא קיים מידע ממחקרים קליניים פרוספקטיביים, מידע רטרוספקטיבי מדגים שיפור בהישרדות לחולים המטופלים ב-9[ ESA[. שיעורי התגובה נעים בין 30% ל-60%, והוספת כימותרפיה אינטנסיבית, כמו זאת שמשתמשים בה להשריית הפוגה בלוקמיה מיאלואידית חריפה, אפשרית לשימוש בחולי MDS בסיכון גבוה, אך שיעורי התגובה ומשך התגובה נמוכים יותר מאלו המושגים בחולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה ושיעור הסיבוכים גבוה יותר, ולכן כימותרפיה אגרסיבית היא אפשרות לא אטרקטיבית בחולים אלו. השתלת מח עצם מתורם הינה הטיפול היחידי עם פוטנציאל לריפוי לחולים עם MDS בסיכון גבוה, והישרדות ממושכת ללא מחלה היא בין 30% ל-50%. בכל אופן, השתלת מח עצם מוגבלת לחולים צעירים יותר עם תורם מתאים ]8[. MPN הטיפול ב-PV מתמקד במניעת סיבוכים טרומבוטיים. הטיפול היעיל ביותר למניעת אירועים טרומבוטיים הוא שילוב של ויסות המטוקריט אל מתחת ל-45% עם נטילת אספירין 100 מ"ג ליום. ויסות המטוקריט מושג על ידי הקזות דם חוזרות בחולים בני פחות מ-60 ללא היסטוריה של טרומבוזיס. האחרים

רשימת ספרות 1. Cazzola M, Della Porta MG, Malcovati L. The genetic basis of myelodysplasia and its clinical relevance. Blood. 2013;122:4021-4034. 2. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24:1128-1138. 3. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89:2079-2088. 4. Greenberg PL1, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120:2454-2465. 5. Tefferi A, Pardanani A. Myeloproliferative Neoplasms: A Contemporary Review. JAMA Oncol. 2015;1:97-105. 6. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: a Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29:392-397. 7. Vannucchi A, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation- enhanced international prognostic scoring system (MIPSS) for primary myelofibrosis: an AGIMM & IWG- MRT project. Blood. 2014;124:405. 8. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am. J. Hematol. 2015; 90:832-841. 9. Moyo V, Lefebvre P, Duh MS, et al. Erythropoiesis¬stimulating agents in the treatment of anemiain myelodysplastic syndromes: a meta-analysis. Ann Hematol. 2008;87:527-536. 10. Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Correlation of mutation profile and response in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib. Blood. 2015;126:790-797.

סימפטומטית. טיפולים לאנמיה כוללים ESAs, סטרואידים, אנדרוגנים ותרופות אימונומדולטוריות - תלידומיד ולנלידומיד - כל אלה הם בעלי יעילות משתנה. השתלת תאי אב מתורם היא הטיפול היחיד שעשוי להביא לריפוי ב-PMF, אך הוא אפשרי רק במיעוט החולים. סיכום התקדמות בהבנת מנגנונים מולקולריים בפתוגנזה של MDS ו-MPN הביאה לתובנות חדשות, מחקר קליני ניכר הדגים מאפיינים קליניים הקשורים לפרוגנוזה ואיפשר גישה רציונלית לטיפול. התפתחויות מדעיות וקליניות אלו הביאו לפיתוח ובדיקת טיפולים חדשים ב-MDS ו-MPN ששינו את המהלך הקליני ושיפרו את תוצאות הטיפול. ריצוף גנטי עמוק )next generation sequencing(, עשוי לאפשר הגדרות של סמנים מולקולריים חדשים שיגדירו מחדש הערכה פרוגנוסטית, וגילוי תרופות חדשות ומחקר קליני רב צפויים לשפר עוד את תוצאות החולים. ]10[ מטופלים על ידי תרופות ציטורדוקטיביות. הידרוקסיאוריה היא תרופת הבחירה. הטיפול ב-ET מבוסס על סיכון החולה לפתח טרומבוזה. כמו ב-PV, חולים מעל גיל 60, או בעלי היסטוריה של אירוע טרומבוטי, מקבלים טיפול ציטורדוקטיבי, בדרך כלל הידרוקסיאוריה, ובנוסף מטופלים באספירין. חולים צעירים יותר וללא אירוע טרומבוטי קודם מקבלים אספירין כתלות בפרופיל גורמי הסיכון הווסקולריים שלהם, וייתכן כתלות בסטטוס של JAK2. חולים בני פחות מ-60, ללא גורמי סיכון וסקולריים, יכולים להישאר בהשגחה ללא טיפול כלשהו. חולי PMF עשויים להזדקק לטיפול על מנת לווסת תסמינים סיסטמיים הקשורים למחלה, כגון עייפות וירידה במשקל או הגדלת טחול תסמינית או בשל ציטופניות. רוקסוליטיניב )Ruxolitinib, Jakavi(, מעכב לא ספציפי של JAK, היא התרופה הראשונה שאושרה לטיפול ב-PMF ומשתמשים בה לטיפול בתסמינים כגון עייפות, ירידה במשקל והגדלת טחול

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מרטין אליס - מנהל המכון ההמטולוגי ובנק הדם, בית חולים מאיר, 2 בית הספר לרפואה, אוניברסיטת תל אביב, תל אביב
ד"ר נועה לביא - 3רופאה בכירה, המכון ההמטולוגי, הקריה הרפואית לבריאות האדם, רמב"ם, חיפה