מחלות מעי דלקתיות - טיפול תרופתי - 2018 - Inflammatory bowel disease - medical treatment

ד"ר הגר בנאי-ש־ן, ד"ר הנית ינאי

מחלות מעי דלקתיות (inflammatory bowel ן 7 [diseases, IBD) הן ספקטרום של מחלות דלקתיות כרוניות המערבות את מערכת העיכול בצורות שונות ובחומרה שונה. מחלות אלו מוכרות לרוב בשמות מחלה ע"ש קרוהן וקוליטיס כיבית, אולם גם תחת כותרות אלו קיימות וריאציות שונות של מחלה עם ביטויים שונים וחומרה משתנה. הגורם/ים להופעה של מחלות מעי דלקתיות אינו/ם ידוע/ים. מדובר במחלות מורכבות, שביטויי! תלוי בשילוב של מספר רב של גורמים, בעיקר גורמי סיכון סביבתיים כמו מחוללים זיהומיים שונים, חשיפה לתרופות כמו אנטיביוטיקה בגילאים צעירים, תרופות עד דלקת שאינן סטרואידים (NSAID’S - Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs), עישון, תזונה, דחק נפשי ועוד. בנוסף למרכיב הסביבתי קיים גם מרכיב גנטי (אצל חלק מהמטופלים קיימים שיעיים גנטיים "עדינים", וריאנטים שנמצאו בשכיחות גבוהה יותר בקרב מטופלים בהשוואה לאוכלוסייה הבריאה). שילוב בין גורמים שונים כאלה עלול לגרום לשיבוש של התגובה החיסונית הערמלית כעד חיידקי חלל המעי או תוצריהם ולתגובה חיסונית לא הולמת של מערכת ההיסק על פני רירית המעי, ככל הנראה עקב שיעי בחדירות הרירית. ככלל, במחלה ע"ש קרוהן קימת תגובה חיסונית המתווכת על ידי hi, Th17־!, ובקוליטיס כיבית תוארה תגובה בלתי טיפוסית של 1112, המתאפיינת בתגובה חיסונית מורכבת הכוללת, בין השאר, גם תאי Natural Killer ותאי 1119, וייתכן שגם תגובת 1H117. בשתי המחלות התהליך החיסוני המשובש מתווך על ידי ציטוקינים רבים המשמשים צמתי מפתח ומוקדים לפיתוח תרופות ייעודיות. דיון מפורט של יחסי העמלין המורכבים הללו הוא מעבר להיקף של מאמר זה, וסקירות מקיפות בנושא זה פורסמו במקומות אחרים. השכיחות של מחלות המעי הדלקתיות נמצאת במגמת עלייה בכל העולם, בעיקר בעולם המערבי אבל גם במדיעת מתפתחות2. בצפון אמריקה וצפון אירופה מדווחת שכיחות של קוליטיס כיבית שנעה בין 120-200 ל-ססס,100 , ושכיחות של מחלת קרוהן שנעה בין 50-200 ל־3100,000. בישראל שכיחות המחלה היא מהגבוהות בעולם ונמצאת בעלייה - השכיחות מוערכת בקרוב ל-40,000 מטופלים4. המחלות קיימות בכל הקבוצות האתניות בארץ כולל ערבים5 ויהודים מאתיופיה6, ויכולות להופיע בכל גיל, החל מגיל ינקות, ועד הגיל השלישי, כאשר השכיחות הגבוהה ביותר להופעה הינה בעשור השני-שלישי לחיים7. מחלות המעי הדלקתיות הינן מחלות כרוניות שיכולות להתאפיין באירועים של התלקחות ותקופות של הפוגה. מהלך המחלה משתנה ממטופל למטופל, ויכול לנוע בין מצב שפיר - כמעט אתסמיני, לבין מצב פעיל ומתקדם, שמעבר לתסמינים יכול לגרום פגיעה מבנית לאורך צינור העיכול עם הופעה של היצרויות חלל (סטריקטורות) עד כדי חסימת מעי, ו/או פיסטולות המחברות לולאות מעי שכנות או לולאות מעי לאיברים אחרים, היווצרות מורסות בחלל הבטן, ואפילו מצבים של ממאירות. בנוסף לפעילות המחלה במעי, יכולות להופיע תופעות דלקתיות במערכות אחרות מחוץ למערכת העיכול, למשל דלקת או כאב של מפרקים, מעורבות עורית או עינית, ועוד. חומרת המחלה נקבעת באמצעות הערכה של שלושה מרכיבים: התסמינים, איכות החיים והדלקת. במקרים בהם המחלה מתקדמת ואינה נשלטת באופן מספק תתכן פגיעה משמעותית בתפקוד היומיומי שקשורה בתסמינים שונים כמו שלשול טורדני, כאב, ירידת משקל, חולשה, עייפות, צורך בפניות חוזרות לטיפול רפואי, אשפוזים, ניתוחים, ועוד. גם כשהמחלה בשליטה יחסית עלולה להיות השפעה ישירה על תחומי חיים כולל המצב הרגשי, המשפחתי, החברתי ואף המקצועי. מאחר ובשלב הזה אין למחלות מעי דלקתיות ריפוי, מטרת הטיפול היא השגה של הפוגה מלאה, עמוקה ויציבה - מצב שבו התסמינים הקליניים תחת שליטה מלאה, איכות החיים אופטימלית והתהליך הדלקתי בנסיגה ללא התפתחות סיבוכים. הטיפול במחלות המעי הדלקתיות עד לפני שני עשורים הטיפול התרופתי במחלות המעי הדלקתיות היה מוגבל וכלל מספר מצומצם יחסית של תרופות נוגדות דלקת: תכשירים שונים השייכים למשפחת האמינוסליצילטים (,Sulfasalazine Mesalamine) שמשמשים כקו ראשון לטיפול בקוליטיס כיבית בדרגת חומרה קלה עד בינונית, גלוקוקורטיקואידים בצורות שונות שמשמשים להשראת הפוגה במחלה בחומרה בינונית-קשה (גם במחלה ע"ש קרוהן וגם בקוליטיס כיבית), Cyclosporine שמשמש להשראת הפוגה בקוליטיס כיבית קשה שלא מגיבה לסטרואידים ותרופות אימונומודולטוריות שמשמשות בעיקר לשמירה על הפוגה וגמילה מסטרואידים - תיופורינים כגון Mercaptopurine-6 ,azathioprine (גם בקוליטיס כיבית וגם במחלה ע"ש קרוהן) ^Methotrexate במחלה ע"ש קרוהן. מרבית התרופות הללו נמצאות עדיין בשימוש נרחב אולם לעיתים קרובות הן אינן יעילות מספיק או בכלל, ולחלקן פרופיל יעילות/ בטיחות שאינו מיטבי ומגוון רחב של תופעות לוואי. בעשורים האחרונים חלה התקדמות ניכרת בידע ובטכנולוגיה. הבנה טובה יותר של תהליכים פתופיזיולוגים מורכבים שנמצאים בבסיס של מחלות מעי דלקתיות הביאה לפיתוח של מגוון תרופות מתקדמות (תרופות ביולוגיות ומולקולות קטנות) המכוונות לצמתי מפתח בתהליך החיסוני המתרחש בדופן או בחלל מערכת העיכול וגורם להתפתחות הדלקת הכרונית. נוגדי TNFa עם כניסתן לשימוש של התרופות הביולוגיות מסוג נוגדי TNFa בשנות ה-90 של המאה שעברה התרחשה מהפכה של ממש בטיפול התרופתי במחלות מעי דלקתיות. Tumor necrosis) TNF-a factor a) הינו ציטוקין דלקתי אשר משחק תפקיד במספר מחלות דלקתיות כרוניות וביניהן מחלות מעי דלקתיות. TNF-a היא מולקולה טרימרית, ציטוקין פרו-אינפלמטורי בעל טווח פעולה רחב אשר כולל