כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחלות רקמת החיבור בהיריון - Connective tissue disease during pregnancy
| מחלות רקמת החיבור בהיריון | ||
|---|---|---|
| Connective tissue disease during pregnancy | ||
| יוצר הערך | דר' מאור ממן | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – זאבת אדמנתית מערכתית , תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד
מחלות רקמת החיבור מתחלקות ל-2 קבוצות:
- מחלות בהן הגורם השגרוני (RF, Rheumatic Factor) חיובי: זאבת אדמנתית מערכתית (SLE, Systemic Lupus Erythematosus), דלקת מפרקים שגרונתית (RA, Rheumatoid arthritis), טרשת רב-מערכתית (Scleroderma), דלקת שרירית ועור (Dermatomiositis) ודלקת רב-שרירית (Polymiositis)
- מחלות בהן הגורם השגרוני שלילי, אך קשורות לאֶנְגָּד (antigen) B27-HLA: דלקת חוליות מקשחת (AS, Ankylosing Spondilitis), דלקת מפרקים ספחתית (Psoriatic arthritis), דלקת מפרקים תגובתית (Reactive arthritis) ודלקת מפרקים אנטרופתית כתוצאה מקרוהן ומקוליטיס כיבית (UC, Ulcerative Colitis)
בחלק מהמחלות נוצרים נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד (Antiphospholipid) שפוגעים בכלי הדם האימהיים ובשליה.
זאבת אדמנתית מערכתית
אפידמיולוגיה
90% מהחולים במחלה הן נשים, כאשר בגיל הפריון השכיחות עומדת על 1:500. הישרדות לאחר 15 שנים עומדת על 80%, כאשר מקרי המוות קשורים לזיהומים, התלקחויות, הרס איברי מטרה (End organ failure), יתר לחץ דם, אירוע מוחי ומחלה לבבית ושל כלי הדם.
קיים סיכון למחלה בקרב נשים הנושאות את הגן לנוֹגְדָנוּת עַצְמִית (Autoimmunity gene), הנמצא על כרומוזום 16, ואשר קשור לזאבת אדמנתית מערכתית, לדלקת מפרקים שגרונתית, לקרוהן, ולספחת.
אטיולוגיה
זאבת אדמנתית מערכתית היא מחלה אוטואימונית רב מערכתית. לימפוציטים מסוג B בעלי תגובתיות יתר, מייצרים נוגדנים כנגד-עצמי רבים, שפוגעים במרכיבי גרעין התא ברקמות השונות, ובשפעול מערכת החיסון בכיוון לימפוציטים מסוג Th2 (2 T helper cell), מצב הגורם לנטייה להחמרת זאבת אדמנתית מערכתית בתקופת ההיריון ומשכב הלידה.
- הנוגדנים כנגד-עצמי
- נוגדנים למרכיבי הגרעין (ANA, Anti Nuclear Antibodies) - קיימים ב- 84-98% מהחולים. זוהי בדיקת הסקר הטובה ביותר, כאשר 2 בדיקות שליליות שוללות אפשרות לזאבת אדמנתית מערכתית
- נוגדנים כנגד ds-DNA (Anti double stranded DNA) - קיימים ב- 62-70% מהחולים. זוהי בדיקה סגולית לזאבת אדמנתית מערכתית. נוגדנים אלו יכולים להיות קשורים למידת פעילות דלקת הכליות (Glomerulonephritis) ודלקת כלי הדם (Vasculitis)
- נוגדנים מסוג Anti-Sm (Anti-Smith antibody) - קיימים ב- 30-38% מהחולים. נוגדנים אלו הנם סגוליים לזאבת אדמנתית מערכתית
- נןגדנים מסוג Anti-Ro (SS-A) - קיימים ב- 30-49% מהחולים. נוגדנים אלו אינם סגוליים לזאבת אדמנתית מערכתית, וקשורים גם לתסמונת שיוגרן, לזאבת אדמנתית מערכתית עורית, ולזאבת אדמנתית מערכתית של היילוד, עם חסם במערכת ההולכה הלבבית (Heart block)
- נוגדנים מסוג Anti-La (SS-B) - קיימים ב- 10-35% מהחולים. נוכחותם בזאבת אדמנתית מערכתית יתכן וקשורה לשיעור מופחת של דלקת הכליות. בנוסף הם קשורים לתסמונת שיוגרן, ולזאבת אדמנתית מערכתית של היילוד, עם חסם במערכת ההולכה הלבבית
- נוגדנים מסוג Anti Histone - קיימים בכ- 70% מהחולים, ובעיקר בזאבת אדמנתית מערכתית כתוצאה משימוש בתרופות
- נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד (Antiphospholipid) - קיימים ב- 21-50% מהחולים. נקראים גם לופוס אנטי-קואגולנט (LAC, Lupus Anticoagulant) ואנטי-קרדיוליפין (ACL, Anti Cardiolipin): קשורים לפקקת (Thrombosis), אבדן היריון, טרומבוציטופניה, מחלת לב מסתמית, ותוצאה כזובה חיובית (False positive) לעגבת (Syphilis)
- נוגדנים מסוג Anti-RNP - אינם סגוליים לזאבת אדמנתית מערכתית
- נוגדנים כנגד כדוריות דם אדומות (Antierythrocyte) - קיימים בכ- 60% מהחולים וגורמים לאנמיה המוליטית
- נוגדנים כנגד טסיות (Antiplatelet) - קיימים בכ- 30% מהחולים וגורמים לטרומבוציטופניה
יש מספר תרופות שיכולות לגרום לתסמונת דמויית זאבת אדמנתית מערכתית: Procainamide, Hydralazine, Phenytoin, Methyldopa וכדומה. התופעה קשורה לדלקת הכליות וחולפת לאחר הפסקת התרופה.
קליניקה
זאבת אדמנתית מערכתית יכולה לערב איבר אחד בהתחלה, או לפגוע במספר איברים בו זמנית.
סימניה הנפוצים הם: הרגשה כללית רעה (Malaise), חום, דלקת מפרקים, פריחה, דַּלֶּקֶת מֵסַב הַלֵּב והָאֶדֶר (Pleuropericarditis), רגישות יתר לאור (Photosensitivity), אנמיה והפרעה הכרתית (Cognitive).
לפחות לחצי מהחולות יש מעורבות כלייתית. דלקת פנים הלב (Libman-Sacks) תוארה בחולות זאבת אדמנתית מערכתית, אך קשורה לנוכחות נוגדני אנטי-קרדיוליפין. לרוב שולחת תסחיפים פקיקיים (Thromboembolism), ולא גורמת לשינוייים המודינמיים (Hemodynamic).
השפעת זאבת אדמנתית מערכתית על ההיריון
שכיחות המחלה בהיריון עומדת על 1 ל-1,250 הריונות. בשנים האחרונות חל שיפור בתוצאות הריונות עם זאבת אדמנתית מערכתית. גורמים חשובים הקשורים לתוצאות ההיריון הם: נוכחות מחלה פעילה, גיל, מספר לידות (Parity), נוכחות מחלות אחרות ונוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד. במהלך ההיריון מצבן של שליש מהחולות יחמיר, של שליש ישתפר, ושליש יישאר ללא שינוי. הסיכוי לתלואה קשה הוא 7%, ו-1 מתוך 20 יכולה לפתח סיבוך מסכן חיים. רמת השומנים בדם בחולה הלא הריונית מלמדת על חומרת המחלה, ובעיקר על המעורבות הכלייתית.
- תוצאות ההיריון יהיו טובות יותר אם
- המחלה לא פעילה במשך 6 חודשים לפני ההיריון
- אין מעורבות כלייתית (אי ספיקה כלייתית או פרוטאינוריה)
- לא מתפתחת רעלת היריון בנוסף (Superimposed)
- אין פעילות נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד
- דלקת כליות בזאבת אדמנתית מערכתית
לנשים עם מחלה כלייתית יש שכיחות מוגברת של יתר לחץ דם ורעלת היריון, כאשר יתר לחץ הדם והפרוטאינוריה מחמירים ב- 50% בחולות זאבת אדמנתית מערכתית עם פגיעה כלייתית.
בערך בשליש מהנשים עם דלקת כלייתית נראה התלקחות בהיריון, ומחלה כלייתית הנה שכיחה יותר אם ישנם נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד.
ההמלצה הטיפולית הגורפת היא להמשיך טיפול מדכא חיסון (Immunosuppressive), בחולות זאבת אדמנתית מערכתית עם פגיעה כלייתית, אך לא ברור באיזה מינון.
ב-30 השנים האחרונות חל שיפור בפרוגנוזה של נשים אלה.
יתר לחץ דם כרוני נמצא ב-30% מההריונות עם זאבת אדמנתית מערכתית. גם רעלת היריון נפוצה בקרב חולות אלה. רעלת היריון שכיחה אף יותר בקרב חולות עם פגיעה כלייתית, ובקרב חולות עם נוגדני אנטיפוספוליפיד. לא ברור אם ירידה במשלים ועליה בכיל של נוגדנים למרכיבי הגרעין במהלך ההיריון, יצביעו על החמרת המחלה, אך כן ידוע כי הם יציינו החמרה של הדלקת הכלייתית (Renal flare). רוב הנשים הללו לא יפתחו יתר לחץ דם.
מעורבות מערכת העצבים המרכזית של המחלה יכולה לבלבל עם רעלת היריון. טרומבוציטופניה יכולה לבלבל עם תסמונת HELLP (Hemolysis, Elevated liver enzymes, Low platelets). בנשים כאלה שאינן בהיריון, סיבת המוות העיקרית הנה יתר לחץ דם ממאיר עם דלקת הכליות, וכן קטסטרופות (Catastrophe) נוירולוגיות.
- השפעות המחלה על העובר
בזאבת אדמנתית מערכתית ישנה שכיחות גבוהה של לידה מוקדמת, עיכוב בגדילה התוך רחמית (IUGR, Intrauterine Growth Restriction) כתוצאה מזאבת אדמנתית מערכתית של היילוד, ולידת מת (Stillbirth). אחת הסיבות לפגיעה העוברית נעוצה בפגיעה בכלי הדם השליתיים, אוטמים שליתיים וירידה בזילוח הדם לשליה. נוגדנים מסוג Anti-Ro (SS-A) ו- Anti-La (SS-B) יכולים לפגוע במערכת ההולכה בלב העובר ולגרום למותו. הפרוגנוזה פחות טובה אם יש התלקחות, פרוטאינוריה, הפרעה כלייתית, יתר לחץ דם עם או בלי רעלת היריון.
זאבת אדמנתית מערכתית של היילוד: מאופיינת בנגע עורי - דלקת עורית כתוצאה מזאבת אדמנתית מערכתית (Lupus dermatitis), והפרעות המטולוגיות ושל כלל הגוף. טרומבוציטופניה ומעורבות כבדית מופיעים ב- 5-10% מהמקרים. היא יכולה להופיע עד 4 שבועות אחרי הלידה, והדלקת העורית, ההמוליזה ומיעוט הטסיות חולפים תוך מספר חודשים. הסיכוי לזאבת אדמנתית מערכתית של היילוד גם בהיריון הבא הוא 25%.
חסם הולכה לבבי מולד (Congenital heart block): נגרם כתוצאה מדלקת בשריר הלב (Myocarditis) ולַיֶּפֶת (Fibrosis) באזור שבין הקישרית הפרוזדורית-חדרית (AV-node, Atrioventricular node) והצרור על שם היס (Bundle of His). מתרחש כאשר יש נוגדנים מסוג Anti-Ro (SS-A) ו- Anti-La (SS-B). גם בנוכחות נוגדנים אלה שכיחות הפרעת המקצב (Arrhythmia) היא רק 3%. הנגע הלבבי הוא קבוע ויש צורך בקוצב. שליש מהחולים מתים תוך 3 שנים, והסיכון להישנות בילד הבא עומד על 10-15%. יתכן וטיפול בסטרואידים לפני הלידה יכול לסייע, ויש דיווחים על טיפול ב- Dexamethasone החל משבוע 16.
בדיווח מישראל, עקבו אחר העוברים באמצעות קינטוקרדיוגרפיה (kinetocardiography) וכשזיהו הופעת חסם הולכה פרוזדורי-חדרי דרגה I (First degree AV block) החלו טיפול בסטרואידים. כל העוברים נולדו תקינים.
השפעת ההיריון על זאבת אדמנתית מערכתית
בסקר לאומי שפורסם נבדקו 13,555 לידות של נשים חולות זאבת אדמנתית מערכתית, מתוך קבוצה של 16.7 מיליון לידות של נשים בהיריון, בארצות הברית בשנים 2000-2003. קבוצת הנשים החולות התאפיינה בשיעור גבוה יותר של תחלואה נלווית, כגון:
- יתר לחץ דם
- סוכרת הריונית
- יתר לחץ דם ריאתי
- אי ספיקת כליות
- קרישיות יתר
סיבוכים הריוניים היו שכיחים יותר בקרב יולדות חולות זאבת אדמנתית מערכתית, כגון: הצורך בניתוח קיסרי, לידה מוקדמת, משקל יילוד נמוך לגיל ההיריון ורעלת היריון.
הסיכון לסיבוך של פקקת ורידים נמצא גבוה פי 5-8, והסיכון לאירוע מוחי נמצא גבוה פי 6.5 ביולדות חולות לעומת יולדות ללא זאבת אדמנתית מערכתית.
אבחנה
- מעבדה
בדיקת נוגדנים למרכיבי הגרעין מהווה בדיקת סקר, היא הכי רגישה לאבחנת המחלה אך לא סגולית. ניתן למצוא נוגדנים למרכיבי הגרעין גם באנשים בריאים, במחלות אוטואימוניות אחרות, בזיהומים ובדלקות כרוניות.
נוגדנים מסוג Anti ds-DNA ו- Anti-SM הנם סגוליים לזאבת אדמנתית מערכתית.
ניתן למצוא אנמיה, מיעוט תאי דם לבנים (Leukopenia) ומיעוט טסיות. פרוטאינוריה וגלילים בשתן נראה במחצית החולות עם נגעים כלייתיים. פגיעה כלייתית שכיחה יותר אם יש נוגדני אנטיפוספוליפיד.
בדיקות מעבדה נוספות: תוצאה כזובה חיובית (False positive) בתבחין לעגבת, זמן תרומבופלסטין חלקי (PTT) מוארך, וגורם שגרוני חיובי.
נראה רמה גבוהה של דימר-D (D-dimer) לאחר התלקחות, אבל רמה גבוהה מתמדת יכולה להעיד על פקקת.
האבחנה מבוססת על 4 מתוך 11 קריטריונים [פריחה, רגישות יתר לאור, כיבים בפה, דלקת מפרקים, דלקת קרום נסיובי (Serositis), הפרעות כליתיות/לבביות/נוירולוגיות/אימונולוגיות והמטולוגיות, נוגדנים למרכיבי הגרעין].
- קביעת פעילות המחלה בהיריון
- מספר רשויות המליצו על שיטות דירוג שונות כמדד לפעילות המחלה. למשל: SLEPDAI - SLE Pregnancy Disease Activity Index, ו- LAI - Lupus Activity Index
- שקיעת דם איננה מדד טוב לפעילות המחלה מאחר ובהיריון יש עליה ברמות הפיברין בדם (Hyperfibrinogenemia)
- בהיריון יש עליה ברמת המשלים. ירידה ברמות מרכיב משלים C3, מרכיב משלים C4, ומשלים CH50 קשורה למחלה פעילה, אבל רמה גבוהה שלהם אינה מבטיחה בהכרח שאין מחלה פעילה
- המוליזה קשורה למבחן קומבס חיובי, אנמיה, ריבוי רטיקולוציטים (Reticulocytosis) ויתר בילירובין הדם (Hyperbilirubinemia)
- מיעוט טסיות בתחילת ההיריון יכולה להגרם מאנטיפוספוליפיד. מאוחר יותר בהיריון יכולה להיות סימן לרעלת היריון
טיפול
- מעקב אחר חולות זאבת אדמנתית מערכתית בהיריון
- מעקב כל 4 שבועות על ידי ראומטולוג ומיילד
- לפני ההיריון יש להעריך את מידת פעילות המחלה על ידי אנמנזה ובדיקה גופנית, בדיקות דם ושתן הכוללות איסוף שתן לחלבון כמותי, ובדיקת רמת נוגדנים נגד DNA ורמת משלים בנסיוב
- נוסף על כך, יש לבדוק בתחילת כל היריון נוכחות נוגדנים בנסיוב מסוג Anti-Ro (SS-A) ו- Anti-La (SS-B), ומסוג אנטי-קרדיוליפין, בטא-2 גליקופרוטאין (Beta- 2 glycoprotein) וכן לופוס אנטי-קואגולנט
- במשך ההיריון ולאחר הלידה יש לעקוב אחר ספירת דם, תפקודי כליות ורמת נוגדנים נגד DNA ומשלים בנסיוב
- הטיפול באישה הרה עם נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד
נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד (אנטי-קרדיוליפין, בטא-2 גליקופרוטאין ולופוס אנטי-קואגולנט) בנסיוב, קשורים לסיכון מוגבר לפקקת ורידית ועורקית וכן לסיבוכים מילדותיים. הסיבוכים המילדותיים הקשורים לנוגדני אנטיפוספוליפיד כוללים הפלות מוקדמות, מות עובר, רעלת היריון חמורה, כולל תסמונת HELLP, לידה מוקדמת ומשקל יילוד נמוך לגיל ההיריון. נוסף על כך, נוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד מהווה גורם סיכון לסיבוכים פקקתיים באישה ההרה, במיוחד בתקופת משכב הלידה.
אישה הרה שבדמה הוכחה נוכחות הנוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד (בדרך כלל, תוצאה חיובית בשתי בדיקות עוקבות במרווח של 12 שבועות) עם עבר מילדותי התואם את ביטויי התסמונת של נוגדני אנטיפוספוליפיד, תטופל בזריקות Heparin (5,000 יחידות פעמיים ביום) או הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך (LMWH, Low Molecular Weight Heparin) - Clexane (Enoxaparin) במינון של 40 מ"ג (מיליגרם) פעם ביום במשך ההיריון, עם תוספת Acetylsalicylic Acid במינון 100 מ"ג ליממה, במשך 34 השבועות הראשונים של ההיריון.
אישה הרה עם נוגדני אנטיפוספוליפיד בנסיוב, שבעבר לקתה בפקקת ורידית או עורקית [בדרך כלל, נשים אלו מטופלות ב- Coumadin (Warfarin) קבוע טרם ההיריון], תטופל ב- Heparin או Clexane במינון מלא, בתוספת Acetylsalicylic Acid במינון נמוך. על כל הנשים החיוביות לנוגדני אנטיפוספוליפיד בנסיוב, לקבל טיפול מונע ב- Clexane בתקופת משכב הלידה.
- הטיפול באישה הרה עם נוגדנים מסוג Anti-Ro (SS-A) ו- Anti-La (SS-B)
אם אחד או שני נוגדנים אלו נמצאים חיוביים, מקובל לעקוב אחר קצב לב העובר באמצעות בדיקת אקו לב עובר, הכוללת מדידת מרווח PR (Mechanical PR interval), מדי שבוע החל משבוע 16 עד 26 להיריון, ומדי שבועיים משבוע 26 עד 32 להיריון. אם בהיריון קודם הייתה עדות לפגיעה בהולכה של לב העובר, המעקב יהיה מדי שבוע משבוע 16 עד לסוף ההיריון. במקרה שבבדיקת האקו נמצאת עדות להפרעה בהולכה של קצב לב העובר, הטיפול המקובל כולל מתן פומי של 4 מ"ג Dexamethasone (החוצה את השליה), ובמקרים מסוימים ניתן להוסיף טיפול באימונוגלובולינים תוך-ורידי (IVIG, Intravenous Immunoglobulin) ובמפעילי קולטן ביטא (β-Adrenergic stimulants).
- טיפול תרופתי
ברבע מהחולות בזאבת אדמנתית מערכתית המחלה תהיה קלה. כאב מפרקים (Arthralgia) מטופל ב- NSAIDs, אך עקב חשש מסגירה מוקדמת של הצינור העורקני (Ductus arteriosus), לא נטפל מעבר לשבוע 24.
Acetylsalicylic Acid במינון נמוך ניתן לשימוש בבטחה במהלך כל ההיריון.
מחלה קשה מטופלת בסטרואידים כמו Prednisone במינון של 1-2 מ"ג לק"ג (קילוגרם) ביום, ואחר כך יורדים במינון ל- 15-20 מ"ג כל בוקר.
תרופות מדכאות חיסון: בנשים לא הריוניות, Azathioprine ו- Endoxan (Cyclophosphamide) משמשות לדלקת כליות על רקע זאבת אדמנתית מערכתית, שלא הגיבה לסטרואידים. בהיריון לעומת זאת, לא מומלץ לתת תרופות אלה, אלא אם התפתח סיבוך מסכן חיים. יש דיווחים ש- Endoxan הנה תרופה שעלולה לגרום למְפַגֵּמות (Teratogenic). Azathioprine יש לתת במינון 2-3 מ"ג לק"ג ביום. תרופות כמו Mycophenolate Mofetil ו- Methotrexate אינן בשימוש בהיריון. תרופות נוגדות מלריה (Antimalarial drugs)- משמשות לטיפול בתופעות העוריות. הן חוצות שליה, אך אינן קשורות למומים עובריים. לרוב מומלץ להמשיך את הטיפול ב- Plaquenil (Hydroxychloroquine sulfate) במהלך ההיריון. כאשר מתפתחת מחלה חמורה, יש לתת טיפול פעימתי (Pulse therapy) של סטרואידים במינון גבוה, של Methylprednisolone במינון 1,000 מ"ג ביום למשך שלושה ימים, במתן תוך ורידי (IV, Intravenous), ואחר כך לחזור לטיפול אחזקתי.
- טיפול למניעת היריון
גלולות למניעת היריון: על פי איגוד רופאי הנשים האמריקאי (ACOG) אין להשתמש בגלולות משולבות בנוכחות דלקת כליות, נוגדני אנטיפוספוליפיד או מחלת כלי דם. גלולות Progesterone בלבד בטוחות ללא השפעה על מהלך המחלה.
כנראה שלא כדאי להשתמש בהתקן תוך רחמי למניעת היריון (IUD, Intrauterine Device) אם החולה מטופלת בטיפול מדכא חיסון.
ביבליוגרפיה
- Williams 23rd 1166
ראו גם
- לנושא הקודם: תרומבוציטופניה בהיריון - Thrombocytopenia during pregnancy
- לנושא הבא: הערכת בשלות ריאתית של העובר - Assessment of fetal lung maturity
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון