כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 - Pompe disease - glycogen storage disease type 2"
Adinbreuer (שיחה | תרומות) |
Adinbreuer (שיחה | תרומות) (←גנטיקה) |
||
| שורה 17: | שורה 17: | ||
למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות: | למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות: | ||
| − | # Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב ( | + | # Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (Cardiomyopathy - Cardiomyopathy). |
# Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר). | # Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר). | ||
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים' ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה. | ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים' ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה. | ||
| שורה 35: | שורה 35: | ||
== אטיולוגיה == | == אטיולוגיה == | ||
| − | |||
| − | |||
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2). | מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- {{כ}}α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2). | ||
| שורה 48: | שורה 46: | ||
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת Cardiomyopathy. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (Juvenile ) ומבוגרים. | סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת Cardiomyopathy. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (Juvenile ) ומבוגרים. | ||
| − | ==== '''הופעה ינקותית - Infantile onset''' ==== | + | ==== '''הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease''' ==== |
| − | תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia) המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, | + | תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, Macroglossia (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy (אקו לב ו-ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים {{הערה|שם=הערה4| Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36}}. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת. |
| + | |||
| + | התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי{{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם {{הערה|שם=הערה5|Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.}}, {{הערה|שם=הערה6|Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55}}, {{הערה|שם=הערה7|Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810}}. | ||
| − | חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם | + | חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית. |
| − | [[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. | + | [[קובץ:פומפה3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. התסמינים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease]] |
| − | |||
| − | ''' | + | ==== '''הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease''' ==== |
| + | מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד [בעיקר שרירים פרוקסימאליים (Proximal muscles)], עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות וכאבי ראש במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה2|Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177}}, {{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8| Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.}}. | ||
| − | חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת EMG ניתן יהיה לראות | + | חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת Electromyography{{כ}} (EMG) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75}}. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה {{הערה|שם=הערה11| Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.}}. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של Myopathy בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או בתאי דם הלבנים המופקים מדגימת דם ב-(Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA . |
| − | [[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. | + | [[קובץ:פומפה4.png |ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. תסמינים ב late-onset]] |
[[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]] | [[קובץ:פומפה5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5. השרירים הפגועים בחולי פומפה{{הערה|שם=הערה100|מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12}}]] | ||
| − | + | ==== '''אבחנה מבדלת''' ==== | |
| − | '''אבחנה מבדלת''' של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת Glycogen מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500). | + | האבחנה המבדלת של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת Glycogen מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500). |
| שורה 77: | שורה 77: | ||
== אבחנה == | == אבחנה == | ||
| − | השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי | + | השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6) באקו לב קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל. |
בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}. | בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב{{הערה|שם=הערה15|Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288}}. | ||
| שורה 116: | שורה 116: | ||
==== '''המעקב הרפואי והניסיון בישראל''' ==== | ==== '''המעקב הרפואי והניסיון בישראל''' ==== | ||
| − | המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא | + | המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה. |
במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}. | במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים {{הערה|שם=הערה17|Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332}}. | ||
| − | יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). | + | יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים. |
== דגלים אדומים == | == דגלים אדומים == | ||
גרסה מ־16:39, 22 באוקטובר 2017
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג 2 | ||
|---|---|---|
| Pompe disease - glycogen storage disease type 2 | ||
| שמות נוספים | GSD-II | |
| ICD-10 | Chapter E 74.0 | |
| ICD-9 | 271.0 | |
| MeSH | D006009 | |
| יוצר הערך | פרופ' חנה מנדל | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות אגירה
מחלת פומפה (Pompe disease), המוכרת גם כמחלת אגירת Glycogen מסוג II (Glycogen storage disease type II), שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות (Metabolic muscle diseases). אגירת ה-Glycogen נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי (Lysosomal enzyme) אסיד אלפא גלוקוזידאז (Acid α-glucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז (Acid maltase), ואחראי לאחד השלבים בפירוק ה-Glycogen בתוך תת-היחידה בתא הנקראת ליזוזום (Lysosome). ה-Glycogen שנאגר ב-Lysosome גורם להרס הקרום (Membrane) שעוטפת את ה-Lysosome. הפגיעה בקרום מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך ה-Lysosome בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך ה-Cytoplasm של התא. פריצת האנזימים מה-Lysosome אל התא פוגעת בתא ובאברונים השונים שבו, ומביאה ולהרס מתקדם של רקמת השריר.
למחלת פומפה ספקטרום קליני (Clinical spectrum) רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי השלד, הנשימה ובשריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ (Phenotype) הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:
- Infantile onset ("הצורה הינקותית") - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים, ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (Cardiomyopathy - Cardiomyopathy).
- Late-onset Pompe disease ("הצורה המאוחרת") - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).
ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקיימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים' ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית, שמתבטאת בתוך ימים עד שבועות מהלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה המאוחרת מתקדמת לאט יותר, וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט, ולכן העיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקליניים של החולה.
חשוב לזכור שכמעט בכל החולים מוצאים עלייה ברמת ה-Creatine phosphokinase (CPK) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עלייה גם באנזימים AST, ALT ו-LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעלייה ברמת ה-CPK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).
זה כעשר שנים קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי מיוזיים, (Myozyme® Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת-מרפא שממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה, למחלת שריר כרונית (Chronic muscle disease). יעילות הטיפול מותנית בראש ובראשונה באבחון מהיר ובמתן טיפול בזמן. אולם, במהלך השנים הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטיים, סביבתיים ואחרים, המשפיעים על מהלך המחלה ועל ההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.
אפידמיולוגיה
מחלת פומפה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסיה הכללית מוערכת כ-1:40,000 [1], [2]. שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי, מוערכת בכ-1:20,000, בשל האחוז הגבוה של נישואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.
עם זאת, ייתכן ששכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ובמבוגרים בגילאים שונים).
אטיולוגיה
מחלת פומפה מועברת בתורשה Autosomal recessive. כלומר, שני הורים נשאים למוטציה (Mutation) בגן ה- α-glucosidase. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25 אחוזים) (תמונה מספר 2).
זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן ייעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים, ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטיים בישראל.
קליניקה
סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחלו ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך, כאמור, נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (Infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד, ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו, וכוללת Cardiomyopathy. לעומתה, צורת ההופעה המאוחרת (Late onset) המערבת שרירי שלד ונשימה, ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל: תינוקות, ילדים, נוער (Juvenile ) ומבוגרים.
הופעה ינקותית - Infantile onset Pompe disease
תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (Hypotonia), המכונה גם Floppy baby, קוצר נשימה, וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או בחודשים הראשונים לחייהם. לעתים קושי ביניקה, Macroglossia (לשון גדולה ומעובה), חוסר עלייה מספקת במשקל, ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות, הקשורים גם הוא בחולשת שרירים, עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול Cardiomyopathy (אקו לב ו-ECG). ב-94 אחוזים מהמקרים תתגלה Cardiomyopathy אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS רחבים [3]. סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הוא הגדלת הכבד עקב צבירת Glycogen או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת סרעפת.
התסמינים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 3). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי[1]. לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשיפור תפקודי הריאות, ובכך הוא מונע את המוות המוקדם [4], [5], [6].
חשוב להדגיש שהצירוף הקליני של תינוק ערני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם Macroglossia, היפוטוניה קשה של הגו ו-Cardiomyopathy, מעלים בראש ובראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.
הופעה מאוחרת – Late-onset Pompe disease
מחלת שרירים מתקדמת שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה ייכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהתסמינים הבאים: חולשת שרירי שלד [בעיקר שרירים פרוקסימאליים (Proximal muscles)], עייפות, קושי בעלייה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (Scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעלייה במשקל, בעיות בשינה (קוצר נשימה בעת שינה המתבטא באירועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אוויר), עייפות וכאבי ראש במהלך היום, וזיהומים חוזרים במערכת הנשימה [1], [7], [2], [3], [8].
חולשת השרירים במחלת פומפה היא בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה (תמונה מס' 4). אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה. בבדיקת Electromyography (EMG) ניתן יהיה לראות Myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפאראספינאלים ׁ(Paraspinal muscles) (תמונה מס' 5) [9]. בבדיקת דם, חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 5-2 מהנורמה [10]. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של Myopathy בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים α-glucosidase בטיפת דם יבשה או בתאי דם הלבנים המופקים מדגימת דם ב-(Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA .
אבחנה מבדלת
האבחנה המבדלת של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראו טבלה מס' 1) הכוללת, בין השאר, מחלת אגירת Glycogen מסוג IV ,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר הוא רמת CPK מעל הנורמה (בין 400 ל-2,500).
אבחנה
השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי תסמינים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלו חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס' 6) באקו לב קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.
בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אנזימים כולל AST, ALT ו- CPK creatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה. הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב[12].
בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם), מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים אלפא גלוקוזידז. בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית ברמב"ם) ובדיקת פעילות האלפא גלוקוזידז בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם).
אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA ועל זיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה שהבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד משמעית, ניתן לבצע ביופסיית שריר להיסטולוגיה,היסטוכימיה ובדיקת רמת פעילות ה- GAA. יש לציין שבכ-20% מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה. מומלץ ביצוע MRI לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תילקח דגימת השריר [9].
מוטציות הגורמות למחלת פומפה והטיפול באנזים החליפי מיוזיים
כאמור, מחלת פומפה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות מסוגים שונים הגורמות למחלה. ניתן לחלק את המוטציות לשתי קבוצות עיקריות:
- מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון האלפא גלוקוזידז
- מוטציות הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ולפגיעה בתפקודו.
לעובדה זו חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול במיוזיים.
חולים עם מוטציות קשות שאינם מייצרים כלל את חלבון האלפא גלוקוזידז זכו לכינוי CRIM -יnegative (negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון אלפא גלוקוזידז יזהה את המיוזיים כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד המיוזיים. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים, חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה. חולים המסווגים כ-CRIM negative מקבלים כיום קורס של טיפול אימונומודולטורי הכולל rituximab, methotrexate ו-IVIGנ[13]. המעקב אחרי חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בסרום. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים למיוזיים שחייבו שינוי בפרוטוקול שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.
בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onset (LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. יותר מזה, רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 וגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.
טיפול
מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר אלפא גלוקוזידז בשיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות. העיקרון באנזים החליפי הוא קישור של מנוז-6 פוספט לחלבון הרקומביננטי. סוכר זה מזוהה על ידי הרצפטורים על ממברנת התאים והLysosome וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים (תמונה מס' 7).
הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, מיוזיים, טיפול תומך המחייב צוות מומחים רב תחומי למתן מענה לבעיות הרב מערכתיות שהחולים מציגים (מטבולי, נוירולוג, קרדיולוג, ריאות, גסטרואנטרולוג, פיזיותרפיה ודיאטנית קלינית).
הטיפול באנזים החליפי מיוזיים Myozyme, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת ג'נזיים בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי, פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק”ג. מאחר שמדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות וליתים גם מבעיות לבביות, הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום שבו קיימת זמינות לערכת החייאה [14].
פרוגנוזה
המעקב הרפואי והניסיון בישראל
המעקב הרפואי אחרי חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון ובטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר שמדובר במחלה רב מערכתית, מומלץ להקים צוות של מומחים רב תחומי שיכלול, בין השאר, קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיותרפיסט, רופא א.א.ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית. בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה, חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא Cardiomyopathy) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.
במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזיים מישראל ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות מתו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי. מרביתם מתו לפני גיל שנה. כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחרי החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קראטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב שנים אחרי חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל-40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים עשויה לשפר את הפרוגנוזה של החולים [15].
יחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות חדשות שנחשפו עם הזמן. בעיות אלו מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). תסמינים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים עבור החולים.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
- van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
- Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7
- ↑ 1.0 1.1 1.2 van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.
- ↑ 2.0 2.1 Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76
- ↑ 3.0 3.1 Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36
- ↑ Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.
- ↑ Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55
- ↑ Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810
- ↑ Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177
- ↑ Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.
- ↑ 9.0 9.1 Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75
- ↑ Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.
- ↑ מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12
- ↑ Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288
- ↑ Banugaria SG et al. PLoS One. 2013 Jun 25;8(6)
- ↑ SPC - EMA
- ↑ Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חנה מנדל - מנהלת המרכז המטבולי לאבחון, טיפול, הוראה וחקר מחלות ביוכימיות- גנטיות, ורופאת ילדים ב"מאייר" - בית החולים לילדים שליד הקריה הרפואית רמב"ם