כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחסור באמינואצילאז-1 - Aminoacylase-1 deficiency
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| מחסור באמינואצילאז-1 | |
|---|---|
| Aminoacylase-1 deficiency | |
| שמות אחרים | ACY1D |
| מעבדה | כימיה בשתן |
| תחום | מום גנטי עם פגיעה מוטורית ונוירולוגית. |
 | |
| טווח ערכים תקין | N-acetylglycine - פחות מ-10.00 mmol/mol creatinine; כמו גם פחות מ- mmol/mol creatinine 15.00 של N-acetyl alanine; ו-N-acetylglutamic acid: ≤20.00 mmol/mol creatinine, ו-N-acetylmethionine: ≤5.00 mmol/mol creatinine. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
הערכה של מטופלים עם תסמינים נוירולוגיים או פסיכיאטריים עם אטיולוגיה לא ידועה.
כללי
חסר aminoacylase 1 הוא משגה מולד נדיר של מטבוליזם, שתואר ב-21 מקרים בלבד (Ferri וחב' ב-Clin Genet משנת 2011, ו-Sass וחב' ב-Am J Hum Genet משנת 2006). המפגע הוא פנאתני ומתרחש במגזרים שונים. התמונה הקלינית הטרוגנית וכוללת עיכוב מוטורי, פרכוסים, פיגור שכלי מתון עד חמור, דיבור חסר, היפוטוניה שיגשון (אטקסיה), עיכוב בגדילה ומאפיינים אוטיסטיים. המפגע עובר בהורשה אוטוזומלית-רצסיבית.
המפגע התגלה לראשונה בשנת 2005 על ידי Van Coster וחב' והתפרסם ב-Biochem Biophys Res Commun.
האנזים aminoacylase 1 הוא אנזים קושר אבץ המבצע הידרוליזה של M-acetyl חומצות אמינו לקבלת חומצת אמינו חופשית וחומצה אצטית. הגן המקודד ACY1 ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 3 בעמדה 3p21.2. האבחון של המפגע הוא ספציפי ומתאפיין על ידי זיהוי של הפרשה גדולה של N-acetyl amino acid בשתן. אישור האבחון יכול להתבצע על ידי ריצוף של הגן המקודד ל-aminoacylase 1. חלבונים רבים בגוף, מכילים קבוצת אצטיל המחוברת לאחד מקצוות החלבון. המודיפיקציה המכונה N-acetylation, מסייעת להגן על החלבון ולייצב אותו. האנזים aminoacylase 1 מבצע את הצעד האחרון בביקוע של חלבונים אלה, על ידי הרחקת קבוצת האצטיל מחומצות אמינו מסוימות. חומצות האמינו יכולות למחזר את עצמן לצורך בניה של חלבונים אחרים. מוטציות בגן ACY1 גורמות לתפקוד קטן או להיעדר תפקוד טוטאלי של האנזים aminoacylase 1. בחסר של אנזים זה, קבוצות האצטיל אינן מורחקות מתת קבוצה של חומצות אמינו במהלך ההרס של חלבונים. העודף של חומצות אמינו עם N-אצטילציה משתחרר מהגוף בשתן. לא ידוע כיצד ההפחתה בפעילות של aminoacylase 1 גורמת לבעיות נוירולוגיות (Sass וחב' ב-Am J Hum Genet משנת 2006, Tylki-Szymanska וחב' ב-J Inherit Metab Dis משנת 2010). עם זאת, חלק המטופלים עם חסר ב-aminoacylase 1 אינם סובלים מבעיות רפואיות הנובעות מהמצב. חסר האנזים הגורם לאנצפלופתיה, עיכוב פסיכו-מוטורי לא ספציפי, או עיכוב פסיכו-מוטורי עם אטרופיה של ה-vermis (החלק המרכזי של המוח הקטן; נמצא מייד מאחורי גשר המוח והמוח המוארך) וה-syringomyelia (מחלה של חוט השדרה הגורמת לחללים במדולה. חללים אלה מלאים בנוזל, זהו חלל מוארך הנקרא סירינקס - Syrinx, כאשר בתוך חלל זה תאי העצב חסרים), המאופיינים על ידי היפוטוניה או נורמלים קלינית. פרכוסים אפילפטיים הם תופעה שכיחה (Ferri וחב' ב-Clin Genet משנת 2014). כל המטופלים המושפעים מראים הפרשה מרובה בשתן של חומצות אמינו N-acetylated. המפגעים הנוירולוגיים סוכמו בהרחבה על ידי Sass וחב' ב-Neurology משנת 2007.
תיאור מקרים ספציפיים
היה דיווח של Sass וחב' משנת 2007, על שלושה מטופלים נוספים עם חסר ACY1 שזוהו בסקר יילודים. שניים ממקרים אלה נולדו להורים קרובי משפחה ממוצאים אסייתיים ורומניים. התינוקת האסייתית התגלתה בגיל 11 חודש עם פרכוסים מלווים בחום, המלווים שלושה חודשים לאחר מכן עם פרכוסים נוספים הכרוכים במחלה נגיפית. תינוקת זו נמצאה עם עיכוב בדיבור בגיל 4 שנים. התינוק הרומני התגלה עם אפילפסיה מולטי-פוקאלית עם פרכוסים טוניים וא-טוניים והיעדר פרכוסים בגיל שנה. תינוק זה היה היפר-אקטיבי עם פיגור שכלי מתון. היה לו גם בסיס רחב של האף והיפר-טלוריזם (שהוא מום של הגולגולת והפנים, המאופיין בהגדלה של הכנף הקטנה של הספנואיד (עצם אופקית הממוקמת בתוך הגולגולת, מאחורי המסלולים, בחלקה האמצעי), המובילה להגדלה של המרחק המפריד בין שני המסלולים. המכיל את העיניים, ואת שורש האף). המטופלת השלישית ממוצא בריטי התגלתה בגיל 11 חודשים עם פרכוסים ממושכים והמיפלגיה ברת-חלוף (שיתוק מוחלט של מחצית הגוף לרבות חלק הפנים, יד ורגל באותו צד של הגוף. לעיתים הפגיעה במוח אינה מלאה והשיתוק במחצית הגוף חלקי), הכרוכה במחלה. תינוקת זו נמצאה עם התאוששות מלאה והתפתחות נורמלית בגיל 19 חודש.
Van Coster וחב' דיווחו בשנת 2005 על תינוק עם חסר aminoacylase-1. התינוק הוצג ביום השלישי לחייו עם אנצפלופתיה חריפה שנמשכה בערך שבועיים. מאפיינים קליניים כללו פרכוסים, קוצר נשימה, הקאות, היפוטוניה וליקוי שמיעה תחושתי-עצבי (להלן sensorineural). בדיקת urinalysis גילתה בשתן מספר N-acetylated amino acids. בדיקת MRI הראתה אטרופיה מוחית. בגיל 9 חודשים התינוק השיג מאפיינים התפתחותיים נורמליים ללא סימנים נוירולוגיים קליניים אנומליים. Sass וחב' דיווחו בשנת 2006 על 4 ילדים עם חסר גנטי של ACY1. הם זוהו על ידי אנליזות של חומצות אורגניות תוך שימוש ב-gas chromatography-mass spectrometry שגילה הפרשה ניכרת בשתן של מספר N-acetylated amino acids, כולל נגזרות של מתיונין, חומצה גלוטמית, אלנין, לטרוגנים: עיכוב פסיכומוטורי לא ספציפי במטופל אחד, עיכוב פסיכומוטורי עם אטרופיה של ה-vermis וה-syringomyelia במטופל שני, היפוטוניה שרירית בולטת בשלישי, וחסר biotinidase מוקדם עם ממצאים קליניים נורמליים ברביעי. לא היה בטוח האם חסר ACY1 היה כרוך בשונות הפנוטיפית של מטופלים מה שלא תמך בחסר של ACY1 כמחלה. עם זאת, משומרות אבולוציונית של הגן ACY1 בדגים, בצפרדעים, בעכברים ובאדם, והביטוי שלו ב-CNS אדם, רמזה לתפקיד של האנזים במטבוליזם של חומצות אמינו באיברים השונים. ACY1 מבוטא בכליות, ממצא התואם תפקיד של ACY1 במיחזור לאוצין, גליצין, ואלין ואיזו-לאוצין. אנליזה בעזרת ספקטרוסקופיית NMR של דגימות שתן, התלבטה האם מדובר בפתוגניות משמעותית עם ביטוי קליני פליוטרופי, או שמדובר פשוט בוריאנט ביוכימי.
Ferri וחב' דיווחו בשנת 2014 על ילדה בת 6, שנולדה להורים קרובי משפחה, עם מפגעים נוירולוגיים חמורים הקשורים לחסר של ACY1. היא אובחנה לראשונה בגיל 3 עם אפיזודה של צפידת גב (opisthotonos) חמורה. מפגע זה משמעותו תנוחת הגוף בה הראש, הצוואר ועמוד השדרה מקושתים אחורה. ילדה זו סבלה מקומפלקס של פנוטיפ נוירולוגי לא ספציפי שכלל פגיעה אינטלקטואלית חמורה, היפוטוניה אקסיאלית עם אי-יכולת ללכת, היפרטוניה של הגפיים, ועיכוב חמור של הדיבור. MRI של המוח הראה הרחבה של הקרן הרקתית השמאלית. אנליזה של חומצות אורגניות בשתן, הראתה רמות מוגברות של N-acetyl amino acids, התואמת אבחון של חסר של ACY1.
גנטיקה מולקולרית
בילד עם חסר ACY1, זיהו Van Coster וחב' בשנת 2005 מוטציה הומוזיגוטית בגן ACY1, שפוענחה כ-R353C שגרמה לאיבוד הפעילות של האנזים. ב-4 ילדים עם חסר ACY1. זוהו על ידי Sass וחב' בשנת 2006 מוטציות missense או loss-of-function הומוזיגוטיות בגן ACY1. אנליזות סגרגציה גילו שכל ההורים בארבעת המקרים, היו נשאים הומוזיגוטיים של המוטציות. המוטציה R353C נתגלתה בשניים מארבעת המקרים, והיא נמצאה גם ב-1 מתוך 210 כרומוזומים ששימשו כביקורת.
אבחון דיפרנציאלי
במחלת maple syrup urine disease מוצאים בשתן ריכוזים מוגברים של N-acetylated branched-chain amino acids. בטירוזינמיה או בפנילקטונוריה מוצאים בשתן כמויות מוגברות של N-acetyltyrosine, או של N-acetylphenylalanine, בהתאמה.
הוראות לביצוע הבדיקה
יש לדגום שתן חד-פעמי (רצוי שתן ראשון של בוקר) לתוך מבחנת פלסטיק. במקרה של תינוקות יש לסחוט את החיתול לתוך המבחנה. אין להוסיף לשתן חומרים משמרים. אבחון של נבדקים עם חסר של aminoacylase-1. חיוני מעקב כמותי של העלאות לא נורמליות של חומצות אורגניות של N-acetylated amino acids, במיוחד של N-acetylalanine acetylglycine ,N-acetylmethionine ,N-acetylglutamic acid.
שיטת הבדיקה: Gas Chromatography Mass Spectrometry (GC-MS).
יציבות הדגימה: כאשר השתן נשלח מוקפא (מועדף) הדגימה יציבה למשל 90 יום; כאשר השתן נשלח מקורר הדגימה יציבה למשך 60 יום.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)