האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מיגרנה ודיכאון - Migraine and depression"

מתוך ויקירפואה

 
(27 גרסאות ביניים של 5 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 13: שורה 11:
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 +
{{הרחבה|ערכים=[[דיכאון]], [[כאב ראש]]}}
 +
כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארצות הברית סובלים מ[[מיגרנה]], ואילו מ[[דיכאון]] סובלים עד 25% מהנשים ועד 12% מהגברים. שתי מחלות אלה גורמות לירידה ניכרת באיכות החיים הנפשית והגופנית. מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו קשר סטטיסטי בין מיגרנה למחלות פסיכיאטריות שונות, וביניהן דיכאון.
  
כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארה"ב סובלים מ[[מיגרנה]], ואילו מ[[דיכאון]] סובלים עד 25% מהנשים ועד-12% מהגברים. שתי מחלות אלה גורמות לירידה ניכרת באיכות החיים הנפשית והגופנית. מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו קשר סטטיסטי בין מיגרנה למחלות פסיכיאטריות שונות וביניהן דיכאון. במאמר סקירה זה נתרכז בקשר בין מיגרנה לדיכאון. הקשר מסתמן כדו-כיווני: חולים עם מיגרנה הם בסיכון של פי 2.2 עד 5.8 לפתח דיכאון וההפך, חולים עם דיכאון הם בסיכון של פי 3.1 עד 3.4 לפתח מיגרנה. הקשר הדו-כיווני מרמז על מנגנון משותף, ובהמשך אכן בוצעו מחקרים פיזיולוגיים לחיפוש אחר מנגנון זה. ירידה בתפקוד המערכת הסרוטונרגית מסתמנת כחוליה המשותפת בין שתי המחלות. הטיפול התרופתי בדיכאון מיועד להעלאת תפקוד המערכת הסרוטונרגית, ואילו הטיפול התרופתי במיגרנה פועל במנגנונים שונים דרך רצפטורים סרוטונרגיים. טיפול תרופתי מקביל בשתי המחלות יחד יכול להביא לסינדרום סרוטונין ובמקרים קיצוניים להגיע עד כדי סכנת חיים.
+
הקשר מסתמן כדו-כיווני: חולים עם מיגרנה הם בסיכון של פי 2.2 עד 5.8 לפתח דיכאון, ולהפך - חולים עם דיכאון הם בסיכון של פי 3.1 עד 3.4 לפתח מיגרנה. הקשר הדו-כיווני מרמז על מנגנון משותף, ואכן בוצעו מחקרים פיזיולוגיים לחיפוש אחר מנגנון זה. ירידה בתפקוד המערכת הסרוטונרגית (Serotonergic system) מסתמנת כחוליה המשותפת בין שתי המחלות. [[טיפול בדיכאון - Depression treatment|הטיפול התרופתי בדיכאון]] מיועד להעלאת תפקוד המערכת הסרוטונרגית, ואילו [[מיגרנה - Migraine#טיפול|הטיפול התרופתי במיגרנה]] פועל במנגנונים שונים דרך קולטנים סרוטונרגיים. טיפול תרופתי מקביל בשתי המחלות יחד יכול להביא ל[[תסמונת סרוטונין]] (Serotonin syndrome), ובמקרים קיצוניים להגיע עד כדי סכנת חיים.
  
בסקירה זו נביא עדויות לקשר הסטטיסטי בין מיגרנה לדיכאון, נסקור את המנגנון המשותף ונדון בקשיים בטיפול בשתי המחלות יחד.
+
==קו-מורבידיות==
  
==מבוא==
+
מיגרנה ודיכאון הן מהמחלות השכיחות של ימינו שבהן רופאי המשפחה נתקלים באופן תכוף בפרקטיקה היום-יומית. כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארצות הברית (17.6% מהנשים ו-5.7% מהגברים) סובלים ממיגרנה{{הערה|שם=הערה1|Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, et al. prevalence of migraine headache in the united states: relation to age, income, race and other socio-demographic factors. JAMA 1992;267:64-69}}, ואילו הסיכוי לסבול מדיכאון הוא 25-10 אחוז לנשים ו-12-5 אחוזים לגברים{{הערה|שם=הערה2|American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn. American Psychiatric Association: Washington DC 1994}}. מחלות אלו מורידות משמעותית את איכות החיים הנפשית והגופנית{{הערה|שם=הערה3|Lipton RB, Hamelsky LW, Kolonder KB, et al. Migraine, quality of life and depression: A population –based case-control study. Neurology,2000;55:629-635}}.
  
מיגרנה ודיכאון הן מהמחלות השכיחות של ימינו שבהן רופא המשפחה נתקל באופן תכוף בפרקטיקה היום-יומית. כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארה"ב (17.6% מהנשים ו-5.7% מהגברים) סובלים ממיגרנה,{{הערה|שם=הערה1|Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, et al. prevalence of migraine headache in the united states: relation to age, income, race and other socio-demographic factors. JAMA 1992;267:64-69}} ואילו הסיכוי לסבול מדיכאון הוא 25%-10% לנשים ו-12%-5% לגברים.{{הערה|שם=הערה2|American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn. American Psychiatric Association: Washington DC 1994}} מחלות אלו מורידות משמעותית את איכות החיים הנפשית והגופנית כאחד.{{הערה|שם=הערה3|Lipton RB, Hamelsky LW, Kolonder KB, et al. Migraine, quality of life and depression: A population –based case-control study. Neurology,2000;55:629-635}}  
+
קו-מורבידיות (Comorbidity) מוגדרת כתופעה שבה שתי מחלות מופיעות בו-זמנית בשכיחות גבוהה ביחס למכפלת השכיחויות שלה נצפה ממחלות בלתי תלויות. מחקרים אפידמיולוגיים הוכיחו סטטיסטית את הקו-מורבידיות בין מיגרנה ומחלות פסיכיאטריות שונות, וביניהן דיכאון{{הערה|שם=הערה4|Merikangas KR, Angst J, Isler H. Migraine and psychopathology: Results of the Zurich Cohort Study of Young Adults. Arch Gen Psychiatry 1990;47:849-853 }},{{הערה|שם=הערה5|Zwart JA, Dyb G, Hagen K, et al. Depression and Anxiety disorders associated with headache frequency. The Nord- Trondelag Study. Eur J Neurol 2003;10:147-152}},{{הערה|שם=הערה6|Breslau N, Davis GC, Schultz LR, et al. Migraine and major depression: A longitudinal study. Headache 1994;34:387-393}},{{הערה|שם=הערה7|Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, et al. Co-morbidity of migraine and depression: investigating potential etiology and prognosis. Neurology 2003;60:1308-1312}}.
  
קו-מורבידיות מוגדרת כתופעה שבה שתי מחלות מופיעות בו-זמנית בשכיחות גבוהה – ביחס למכפלת השכיחויות שלה נצפה ממחלות בלתי תלויות. מחקרים אפידמיולוגיים,{{הערה|שם=הערה4|Merikangas KR, Angst J, Isler H. Migraine and psychopathology: Results of the Zurich Cohort Study of Young Adults. Arch Gen Psychiatry 1990;47:849-853 }}{{הערה|שם=הערה5|Zwart JA, Dyb G, Hagen K, et al. Depression and Anxiety disorders associated with headache frequency. The Nord- Trondelag Study. Eur J Neurol 2003;10:147-152}}{{הערה|שם=הערה6|Breslau N, Davis GC, Schultz LR, et al. Migraine and major depression: A longitudinal study. Headache 1994;34:387-393}}{{הערה|שם=הערה7|Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, et al. Co-morbidity of migraine and depression: investigating potential etiology and prognosis. Neurology 2003;60:1308-1312}} הוכיחו סטטיסטית את הקו-מורבידיות בין מיגרנה ומחלות פסיכיאטריות שונות, וביניהן דיכאון. בסקירה זו נתרכז בקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון. הקשר בין שתי המחלות מסתמן כדו-כיווני – קיום מיגרנה מגביר את הסיכוי לפתח דיכאון בעתיד ולהפך.{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}} העדרה של קדימות ברורה בין מיגרנה לדיכאון מצביע, ככל הנראה, על אטיולוגיה משותפת. מנגנונים שונים יכולים להסביר אטיולוגיה משותפת זו, בין השאר שינויים מוחיים מבניים ותפקוד לקוי של נוירוטרנסמיטורים. סרוטונין מסתמן כאפשרות לקשר משותף וכגורם לקו-מורבידיות בין שני מצבים אלה. ירידה כרונית בסרוטונין היא אחד מהמנגנונים להתפתחות דיכאון כמו גם מיגרנה.{{הערה|שם=הערה8|Weiller C, May A, Limmroth V, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995;1(7) 658-660}} הטיפול התרופתי המקובל בדיכאון מיועד להגברת תפקוד הסרוטונין המוחי, ואילו במיגרנה הטיפול התרופתי פועל במנגנונים שונים דרך רצפטורים סרוטונרגיים. בעת טיפול מקביל ולא מתואם, העלאה מוגברת של הסרוטונין המוחי משתי קבוצות התרופות עלולה לגרום לסינדרום סרוטונין.{{הערה|שם=הערה25|Hamel E. The biology of serotonin receptors: focus on migraine and treatment. Can J Neurol Sci 1999;26:2-6 }}
+
הקשר בין מיגרנה ודיכאון מסתמן כדו-כיווני – קיום מיגרנה מגביר את הסיכוי לפתח דיכאון בעתיד ולהפך{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}}. העדר קדימות ברורה בין מיגרנה לדיכאון מצביע, ככל הנראה, על אטיולוגיה משותפת. מנגנונים שונים יכולים להסביר אטיולוגיה משותפת זו, בין השאר שינויים מוחיים מבניים ותפקוד לקוי של מוליכים עצביים (Neurotransmitters). סרוטונין מסתמן כאפשרות לקשר משותף וכגורם לקו-מורבידיות בין שני מצבים אלה. ירידה כרונית בסרוטונין היא אחד מהמנגנונים להתפתחות דיכאון, כמו גם להתפתחות מיגרנה{{הערה|שם=הערה8|Weiller C, May A, Limmroth V, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995;1(7) 658-660}}. הטיפול התרופתי המקובל בדיכאון מיועד להגברת תפקוד הסרוטונין המוחי, ואילו במיגרנה הטיפול התרופתי פועל במנגנונים שונים דרך קולטנים סרוטונרגיים. בעת טיפול מקביל ולא מתואם, העלאה מוגברת של הסרוטונין המוחי משתי קבוצות התרופות עלולה לגרום לתסמונת סרוטונין{{הערה|שם=הערה25|Hamel E. The biology of serotonin receptors: focus on migraine and treatment. Can J Neurol Sci 1999;26:2-6 }}.
  
הבנה של הקו-מורבידיות בין מגרנה לדיכאון חשובה בבירור האטיולוגיה המשותפת, ויכולה לשמש בפיתוח פתרונות תרופתיים משופרים ואולי אף במציאת טיפול משותף לשתי המחלות. לרופא המטפל חשוב לדעת על קיום הקשר בין שתי המחלות כדי להפעיל אבחון מותנה מוקדם של דיכאון בחולי מיגרנה ולהפך. כמו כן, על הרופא המטפל להפעיל משנה זהירות בעת טיפול תרופתי בו-זמני בשתי המחלות, וליידע את המטופל לגבי התפתחות תסמינים של סינדרום סרוטונין.  
+
הבנה של הקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון חשובה בבירור האטיולוגיה המשותפת, ויכולה לשמש בפיתוח פתרונות תרופתיים משופרים, ואולי אף במציאת טיפול משותף לשתי המחלות. לרופאהמטפלחשוב לדעת על קיום הקשר בין שתי המחלות כדי להפעיל אבחון מותנה מוקדם של דיכאון בחולי מיגרנה ולהפך. כמו כן, על הרופאהמטפללהפעיל משנה זהירות בעת טיפול תרופתי בו-זמני בשתי המחלות, וליידע את המטופללגבי התפתחות תסמינים של תסמונת סרוטונין.
  
==שכיחות==
+
==מחקרים אפדימיולוגיים==
  
מספר מחקרים אפידמיולוגיים בדקו קו-מורבידיות אפשרית בין מיגרנה ובין דיכאון. מחקר של קו-מורבידיות בין מחלות מציב מספר אתגרים: ביצוע המחקר בקליניקות מומחים חושף להטיה עקב תבניות של הצורך בהתייעצות. ביצוע של המחקר עפ"י רשומות רפואיות חושף להטיה של אבחון יתר. קלינאי שרושם מיגרנה באבחנות נוטה יותר לרשום גם סימפטומים אחרים של כאב.
+
מספר מחקרים אפידמיולוגיים בדקו קו-מורבידיות אפשרית בין מיגרנה ובין דיכאון. מחקר של קו-מורבידיות בין מחלות מציב מספר אתגרים: ביצוע המחקר בקליניקות מומחים חושף להטיה עקב תבניות של הצורך בהתייעצות. ביצוע של המחקר על פי רשומות רפואיות חושף להטיה של אבחון יתר. קלינאי שרושם מיגרנה באבחנות נוטה יותר לרשום גם תסמינים אחרים של כאב.
 +
לכן, מחקר הבודק קו-מורבידיות צריך שייעשה במדגם מייצג של האוכלוסייה הכללית.
  
לכן, מחקר הבודק קו-מורבידיות טוב אם ייעשה במדגם מייצג של האוכלוסייה הכללית.
+
המחקרים המוצגים לעיל נעשו רובם ככולם על ידי ראיונות טלפוניים או מילוי שאלונים בדגימת אוכלוסייה גדולה, כלומר הם אפידמיולוגיים באופיים, וככל הנראה איכותם והקריטריונים שבהם השתמשו לאבחנה של מיגרנה או דיכאון אינם אחידים. כמו כן, מתעוררת השאלה אם מחקרים אפידמיולוגיים יכולים ללמד על מנגנון פיזיולוגי. למרות כל זאת התוצאה הסטטיסטית של קשר קו-מורבידי חוזרת על עצמה פעם אחר פעם במחקרים השונים.
  
ואכן, המחקרים המוצגים לעיל נעשו רובם ככולם ע"י ראיונות טלפוניים או מילוי שאלונים בדגימת אוכלוסייה גדולה, כלומר הם אפידמיולוגיים באופיים, וככל הנראה איכותם והקריטריונים שבהם השתמשו לאבחנה של מיגרנה או דיכאון אינם אחידים. כמו כן, מתעוררת השאלה אם מחקרים אפידמיולוגיים יכולים ללמד על מנגנון פיזיולוגי. למרות כל זאת התוצאה הסטטיסטית של קשר קו-מורבידי חוזרת על עצמה פעם אחר פעם במחקרים השונים.
+
המחקרים המוקדמים היו מחקרי חתך (Cross sectional studies) שבדקו קיום מיגרנה או דיכאון יחד באוכלוסייה נסקרת. בהמשך נעשו מחקרי אורך (Longitudinal studies), שבהם עקבו מספר שנים אחר חולים עם מיגרנה כדי לבדוק אם יפתחו דיכאון ולהפך.
  
המחקרים המוקדמים היו מחקרי חתך (Cross Sectional Studies) – בדקו קיום מיגרנה או דיכאון יחד באוכלוסייה נסקרת. בהמשך נעשו מחקרי אורך (Longitudinal Studies) שבהם עקבו מספר שנים אחר חולים עם מיגרנה כדי לבדוק אם יפתחו דיכאון ולהפך.
+
הסבר אפשרי לקשר חד-כיווני בין מיגרנה ובין דיכאון היה שכאב חריף יכול להביא להתפתחות [[חרדה]] ודיכאון, אולי במנגנון של חוסר אונים נרכש (Learned helplessness). קשר חד-כיווני בין דיכאון לבין מיגרנה יכול היה להיות מוסבר על ידי סומטיזציה (Somatization) או חוסר יכולת של חולה הדיכאון להתמודד עם הכאב. לעומת זאת קשר דו-כיווני מרמז על מנגנון בסיסי משותף.
 +
 +
המחקר הראשון שהראה קשר בין מיגרנה ודיכאון באוכלוסייה אקראית פורסם ב-1990. מחקר זה בדק 457 צעירים בני 28-27 בציריך, שווייץ, אשר רואיינו להיארעות של מחלה פסיכיאטרית ו/או מיגרנה{{הערה|שם=הערה4}}. נמצא שלמיגרנה היה קשר מובהק עם דיכאון מג'ורי (Major depressive) (יחס סיכויים: 2.2, 95% רווח-סמך: 4.8-1.1). מחקר זה היה הראשון מסוגו בתחום, אך היה מחקר שכלל מספר נמוך יחסית של נבדקים. בהמשך נערך מחקר גדול יותר, שכלל 50,000 נבדקים שנשאלו לגבי [[כאבי ראש]] בעברם, מיגרנוטיים או שאינם מיגרנוטיים, ותסמינים של דיכאון{{הערה|שם=הערה5}}. מחקר זה גם בדק את תדירות כאבי הראש ביחס להפרעה פסיכיאטרית.
  
הסבר אפשרי לקשר חד-כיווני בין מיגרנה ובין דיכאון היה שכאב חריף יכול להביא להתפתחות חרדה ודיכאון (אולי במנגנון של Learned Helplessness). קשר חד-כיווני בין דיכאון לבין מיגרנה יכול היה להיות מוסבר ע"י סומטיזציה או חוסר יכולת של חולה הדיכאון להתמודד עם הכאב. לעומת זאת קשר דו-כיווני מרמז על מנגנון בסיסי משותף.
+
במחקר נמצא שהסיכוי לדיכאון היה גבוה יותר בסובלים מכאב ראש מיגרנוטי (יחס סיכויים: 2.7, 95% רווח-סמך: 3.2-2.3) או מכאב ראש לא מיגרנוטי (יחס סיכויים: 2.2, 95% רווח-סמך: 2.5-2), יחסית לנבדקים שלא סבלו מכאב ראש כלל. כמו כן, נמצא קשר ישר בין שכיחות כאבי הראש, מיגרנוטיים ושאינם מיגרנוטיים, לעלייה בסיכוי לדיכאון.
 
המחקר הראשון שהראה קשר בין מיגרנה ודיכאון באוכלוסייה אקראית פורסם ב-1990. מחקר זה בדק 457 צעירים בני 28-27 בציריך, שווייץ,{{הערה|שם=הערה4}} אשר רואיינו להיארעות של מחלה פסיכיאטרית ו/או מיגרנה. נמצא שלמיגרנה היה קשר מובהק עם דיכאון מג'ורי (OR 2.2, 95% CI 1.1-4.8). מחקר זה היה הראשון מסוגו בתחום, אך היה מחקר שכלל מספר נמוך יחסית של נבדקים. בהמשך נערך מחקר גדול יותר שכלל 50,000 נבדקים,{{הערה|שם=הערה5}} שנשאלו לגבי כאבי ראש בעברם, מיגרנוטיים או שאינם מיגרנוטיים, וסימפטומים של דיכאון. מחקר זה גם בדק את תדירות כאבי הראש ביחס להפרעה פסיכיאטרית.
 
  
במחקר נמצא שהסיכוי לדיכאון היה גבוה יותר בסובלים מכאב ראש מיגרנוטי (OR 2.7 95% CI 2.3-3.2) או מכאב ראש לא מיגרנוטי (OR 2.2 95% CI 2.0-2.5) יחסית לנבדקים שלא סבלו מכאב ראש כלל. כמו כן, נמצא קשר ישר בין שכיחות כאבי הראש, מיגרנוטיים ושאינם מיגרנוטיים, לעלייה בסיכוי לדיכאון.
+
===קשר דו-כיווני===
  
;מספר מחקרים בדקו את הקשר הדו-כיווני בין שתי המחלות
+
מספר מחקרים בחנו את הקשר הדו-כיווני בין מיגרנה ודיכאון. מחקר שכלל 1,007 נבדקים בני 30-21 פורסם ב-1994{{הערה|שם=הערה6}}. הנבדקים רואיינו טלפונית להימצאות תסמינים של דיכאון או מיגרנה, וריאיון חוזר איתם נערך 3.5 שנים לאחר מכן.
מחקר שכלל 1,007 נבדקים בני 30-21 פורסם ב-1994.{{הערה|שם=הערה6}} הנבדקים רואיינו טלפונית להימצאות סימפטומים של דיכאון או מיגרנה וריאיון חוזר איתם נערך 3.5 שנים אח"כ.
 
  
נמצא שהסיכוי (RR) למיגרנה חדשה בחולים עם דיכאון קודם היה 3.1 (95% CI 2.0-5.0). לחילופין, הסיכוי לדיכאון חדש בחולים עם מיגרנה קודמת היה 3.2 (95% CI 2.3-4.6).
+
נמצא שהסיכון היחסי למיגרנה חדשה בחולים עם דיכאון קודם היה 3.1 {{כ}}(95% רווח-סמך: 5.0-2.0). לחילופין, הסיכון היחסי לדיכאון חדש בחולים עם מיגרנה קודמת היה 3.2 {{כ}}(95% רווח-סמך: 4.6-2.3).
  
 
מסקנת המאמר הייתה שהקשר הדו-כיווני בין המחלות מרמז על מנגנון ביולוגי משותף. ההסבר שדיכאון בחולי מיגרנה היא תופעה פסיכולוגית המופיעה משנית להתקפי כאבי ראש חוזרים היה אפשרי אם היה נמצא קשר חד-כיווני בלבד בין מיגרנה קודמת לדיכאון חדש. קשר דו-כיווני מחזק את ההשערה שמדובר במנגנון משותף בין שתי המחלות.
 
מסקנת המאמר הייתה שהקשר הדו-כיווני בין המחלות מרמז על מנגנון ביולוגי משותף. ההסבר שדיכאון בחולי מיגרנה היא תופעה פסיכולוגית המופיעה משנית להתקפי כאבי ראש חוזרים היה אפשרי אם היה נמצא קשר חד-כיווני בלבד בין מיגרנה קודמת לדיכאון חדש. קשר דו-כיווני מחזק את ההשערה שמדובר במנגנון משותף בין שתי המחלות.
  
מחקר אחר בדק אם הקשר הדו-כיווני ספציפי למיגרנה או מתקיים גם עם כאבי ראש מסוג אחר.{{הערה|שם=הערה7}} 496 נבדקים שסובלים ממיגרנה, 151 נבדקים שסובלים מכאב ראש קשה שאינו מיגרנה ו-539 נבדקים מקבוצת ביקורת רואיינו ב-1997 ושנתיים אח"כ, ב-1999. נמצא שקיום דיכאון העלה את הסיכוי להופעת מיגרנה חדשה (OR 3.4, 95% CI 1.4-8.7) אבל לא להופעה חדשה של כאבי ראש חמורים אחרים (OR 0.6, 95% CI 0.1-4.6).
+
מחקר אחר בדק אם הקשר הדו-כיווני ספציפי למיגרנה או מתקיים גם עם כאבי ראש מסוג אחר{{הערה|שם=הערה7}}. 496 נבדקים שסובלים ממיגרנה, 151 נבדקים שסובלים מכאב ראש קשה שאינו מיגרנה ו-539 נבדקים מקבוצת ביקורת רואיינו ב-1997 ושנתיים אחר כך, ב-1999. נמצא שקיום דיכאון העלה את הסיכוי להופעת מיגרנה חדשה (יחס סיכויים: 3.4, 95% רווח-סמך: 8.7-1.4), אבל לא להופעה חדשה של כאבי ראש חמורים אחרים (יחס סיכויים: 0.6, 95% רווח-סמך: 4.6-0.1).
  
קיום מיגרנה גם הוא העלה משמעותית את הסיכוי לדיכאון חדש (OR 5.8, CI 2.7-12.3) אבל כאבי ראש מסוג אחר לא העלו את הסיכוי לדיכאון (OR 2.7, 95% CI 0.9-8.1).
+
קיום מיגרנה גם הוא העלה משמעותית את הסיכוי לדיכאון חדש (יחס סיכויים: 5.8, 95% רווח-סמך: 12.3-2.7), אבל כאבי ראש מסוג אחר לא העלו את הסיכוי לדיכאון (יחס סיכויים: 2.7, 95% רווח-סמך: 8.1-0.9).
  
תוצאות אלה מצביעות על קשר דו-כיווני של דיכאון עם מיגרנה, אבל לא של דיכאון עם כאבי ראש אחרים.
+
תוצאות אלה מצביעות על קשר דו-כיווני של דיכאון עם מיגרנה, אבל לא של דיכאון עם כאבי ראש אחרים. על פי מאמר זה, קיום דיכאון עם מיגרנה לא העלה את שכיחות התקפי המיגרנה או את התקדמות המיגרנה כגורמת לקושי תפקודי.
  
יש לציין שעפ"י מאמר זה קיום דיכאון עם מיגרנה לא העלה את שכיחות התקפי המיגרנה או את התקדמות המיגרנה כגורמת לקושי תפקודי.
+
==פתופיזיולוגיה==
  
==מנגנונים פתופיזיולוגיים: סרוטונין כ"אשם" העיקרי==
+
המנגנונים המובילים הן למיגרנה והן לדיכאון הם מורכבים ומערבים מוליכים עצביים מרובים. המוליך העצבי סרוטונין מסתמן כגורם משותף באטיולוגיה של מיגרנה ושל דיכאון, וככזה יכול להסביר את הקו-מורבידיות בין שתי המחלות.
  
המנגנונים המובילים הן למיגרנה והן לדיכאון הם מורכבים ומערבים נוירוטרנסמיטורים מרובים. הנוירוטרנסמיטור סרוטונין מסתמן כגורם משותף באטיולוגיה של מיגרנה ושל דיכאון, וככזה יכול להסביר את הקו-מורבידיות בין שתי המחלות.
+
אין כיום תאוריה אחת היכולה להסביר את כל התופעות והשינויים המוחיים שמתרחשים בעת התקף מיגרנוטי או במחלת הדיכאון.
  
יש לציין שאין כיום תאוריה אחת היכולה להסביר את כל התופעות והשינויים המוחיים שמתרחשים בעת התקף מיגרנוטי או במחלת הדיכאון.
+
דיכוי קורטיקלי מתפשט (Cortical spreading depression), עירור של העצב הטריגרמינלי (Trigeminal nerve) הגורם לשחרור מתווכים דלקתיים ושינוי ברמות הסרוטונין, כולם מנגנונים אפשריים כמסבירים התקף מיגרנוטי.
  
Cortical Spreading Depression, עירור של העצב הטריגמינלי הגורם לשחרור מדיאטורים דלקתיים ושינוי ברמות הסרוטונין, כולם מנגנונים אפשריים כמסבירים התקף מיגרנוטי.
+
במחקרים על חולי מיגרנה שבהם נעשה שימוש בטכניקת [[PET]] ({{כ}}Positron Emission Tomography), נמצאו שינויים במבנה המוח, כמו למשל שינויים בזרימת הדם לאזורים כמו הקורטקס החזותי (Visual cortex), {{כ}}Anterior cingulated cortex ו-Dorsal pons{{הערה|שם=הערה8}}. שינויים באזורים דומים נמצאו גם במחקרים על חולי דיכאון.  
  
במחקרים על חולי מיגרנה שבהם נעשה שימוש בטכניקת PET, נמצאו שינויים במבנה המוח כמו למשל שינויים בזרימת הדם לאזורים כמו Dorsal Pons, Anterior Cingulated Cortex,Visual Cortex{{כ}}.{{הערה|שם=הערה8}} שינויים באזורים דומים נמצאו גם במחקרים על חולי דיכאון. באופן ספציפי, במחקר שבו נעשה שימוש ב-MRI נמצאה ירידה בנפח ה-Anterior Cingulated Cortex בחולי דיכאון לעומת פרטים בריאים.{{הערה|שם=הערה9|Koolschijn PC, van Haren NE, Lensyelt-Mulders GJ, et al. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Hum Brain Mapp 2009;30(11):3719-3735}} נוירוטרנסמיטורים שונים, כמו סרוטונין וגלוטמט, מעורבים במסלולי העברה עצבית העוברים באזורים אלה וחשיפה לסטרס גורם לעלייה של פעילות הנוירונים הסרוטונרגיים באזורים אלה. ייתכן שהשינוי המבני הוא הפגם הראשוני, ואילו השוני בפעילות הסרוטונרגית הנראית הוא משני, ונגרם מפגם זה. מצד שני, נראה כי העובדה שמיגרנה היא מחלה התקפית, ואילו דיכאון הוא מצב מתמשך, אינה מתיישבת עם ההסבר המבני התפקודי שלעיל.
+
באופן ספציפי, במחקר שבו נעשה שימוש ב-[[MRI]] ({{כ}}Magnetic Resonance Imaging) נמצאה ירידה בנפח ה-Anterior cingulated cortex בחולי דיכאון לעומת פרטים בריאים{{הערה|שם=הערה9|Koolschijn PC, van Haren NE, Lensyelt-Mulders GJ, et al. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Hum Brain Mapp 2009;30(11):3719-3735}}. מוליכים עצביים שונים, כמו סרוטונין וחומצה גלוטמית (Glutamic acid), מעורבים במסלולי העברה עצבית העוברים באזורים אלה, וחשיפה ללחץ (Stress) גורמת לעלייה של פעילות הנוירונים הסרוטונרגיים באזורים אלה. ייתכן שהשינוי המבני הוא הפגם הראשוני, ואילו השוני בפעילות הסרוטונרגית הנראית הוא משני, ונגרם מפגם זה. מצד שני, נראה כי העובדה שמיגרנה היא מחלה התקפית, ואילו דיכאון הוא מצב מתמשך, אינה מתיישבת עם ההסבר המבני התפקודי שלעיל.
  
ירידה בתפקוד הסרוטונין הוכחה כגורם משמעותי במנגנון הגורם למחלת הדיכאון,{{הערה|שם=הערה10|Heninger GR. Indoleamines: the role of serotonin in clinical disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ (eds). Psychopharmacology: The Forth Generation of Progress. Raven Press, Ltd: New York 1995;471-482 }} וטיפול יעיל בדיכאון הוא טיפול שפועל להעלאת פעילות הסרוטונין המוחי ע"י קבוצת התרופות SSRI{{כ}} (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor). במיגרנה נראה כי קיים חסר כרוני בסרוטונין מוחי, דבר שגורם לרצפטורים הסרוטונרגיים להפוך להיפר סנסיטיביים.{{הערה|שם=הערה11|Sicuteri F. Headache as possible expression of deficiency of brain 5-hydroxytryptamine (central denervation supersensitivity). Headache 1972;12:69-72}} בעת התקף מיגרנה נמדדה עלייה רגעית בריכוז הסרוטונין,{{הערה|שם=הערה12|Ferrari MD, Odink J, Tapparelli C, et al. Serotonin metabolism in migraine. Neurology 1989;39:1239-1242}} עלייה זו תגרום בסופו של תהליך לשינויים תוך-קרניאליים וחוץ-קרניאליים המובילים להתקף.
+
ירידה בתפקוד הסרוטונין הוכחה כגורם משמעותי במנגנון הגורם למחלת הדיכאון{{הערה|שם=הערה10|Heninger GR. Indoleamines: the role of serotonin in clinical disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ (eds). Psychopharmacology: The Forth Generation of Progress. Raven Press, Ltd: New York 1995;471-482 }}, וטיפול יעיל בדיכאון הוא טיפול שפועל להעלאת פעילות הסרוטונין המוחי על ידי קבוצת התרופות המעכבות ספיגה מחדש של סרוטונין באופן בררני (SSRIs {{כ}},Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). במיגרנה נראה כי קיים חסר כרוני בסרוטונין מוחי, דבר שגורם לקולטנים הסרוטונרגיים להפוך לרגישים ביותר{{הערה|שם=הערה11|Sicuteri F. Headache as possible expression of deficiency of brain 5-hydroxytryptamine (central denervation supersensitivity). Headache 1972;12:69-72}}. בעת התקף מיגרנה נמדדה עלייה רגעית בריכוז הסרוטונין{{הערה|שם=הערה12|Ferrari MD, Odink J, Tapparelli C, et al. Serotonin metabolism in migraine. Neurology 1989;39:1239-1242}}. עלייה זו תגרום בסופו של תהליך לשינויים תוך-גולגולתיים וחוץ-גולגולתיים המובילים להתקף.
  
נסקור בקצרה מספר מחקרים שעסקו בהוכחת תת-תפקוד של המערכת הסרוטונרגית באחת המחלות מיגרנה או דיכאון.
+
המוליך העצבי סרוטונין נוצר מחומצת האמינו טריפטופן (Tryptophan) על ידי האנזים טריפטופן הידרוקסילז (Tryptophan hydroxylase){{כ}} במוח{{הערה|שם=הערה13|Hamel E. Serotonin and migraine: biology and clinical implications. Cephalgia 2007;27:1295-1300 }}. הסרוטונין נשמר בתוך שלפוחיות סינפטיות (Synaptic vesicles), שם הוא מוגן מפני פירוק אנזימטי. בעת תהליך דה-פולריזציה (Depolarization) של הנוירונים משתחרר סרוטונין למרווח הבין-סינפטי. לאחר שחרורו, הסרוטונין מתפרק ל- [[HIAA-{{כ}}5]] {{כ}}(Hydroxyindoleacetic Acid{{כ}}-5), או מועבר חזרה לאחסנה בשלפוחיות בתוך הנוירון על ידי טרנספורטר סרוטונרגי (Serotonin transporter).
  
הנוירוטרנסמיטור סרוטונין נוצר מחומצת האמינו טריפטופן ע"י האנזים TPH{{כ}}(Tryptophan Hydroxylase){{כ}}.{{הערה|שם=הערה13|Hamel E. Serotonin and migraine: biology and clinical implications. Cephalgia 2007;27:1295-1300 }} במוח, הסרוטונין נשמר בתוך וסיקולות סינפטיות שם הוא מוגן מפני פירוק אנזימטי. בעת תהליך דה-פולריזציה של הנוירונים משתחרר סרוטונין למרווח הבין-סינפטי. לאחר שחרורו הסרוטונין מתפרק למטבוליט שלו hydroxyindoleacetic acid{{כ}} 5HIAA{{כ}} 5-HIAA, או מועבר חזרה לאחסנה בווזיקולות בתוך הנוירון ע"י טרנספורטר סרוטונרגי 5HTT.
+
בחולי דיכאון נמצאה רמת טריפטופן ירודה בפלזמה לעומת קבוצת הביקורת. כמו כן, נמצאה ירידה ברמת טריפטופן ביחס לחומצות אמינו טבעיות אחרות. ריכוז נמוך של טריפטופן בפלזמה יכול לרמז על זמינות נמוכה של חומצת האמינו לתהליך ייצור סרוטונין מוחי{{הערה|שם=הערה14|Cowen PJ, Billings MP, Newsholme EA. Decreased plasma [[t:Tryptophan|Tryptophan]] levels in major depression. J Affect Disord 1989;16:27-31}}. בחולי מיגרנה, הודגמה ירידה כרונית ברמת סרוטונין ולעומת זאת עלייה כרונית ברמת המטבוליט שלו, HIAA-{{כ}}5, בהשוואה לקבוצת הביקורת. לעומת זאת, בעת ההתקף עצמו, התהפכו היוצרות, וריכוז הסרוטונין עלה בעוד ריכוז המטבוליט HIAA-{{כ}}5 בפלזמה ירד{{הערה|שם=הערה12}}. בעקבות התוצאות הללו הועלתה ההשערה שמטבוליזם הסרוטונין מוגבר בחולי מיגרנה בין ההתקפים ומעוכב בזמן התקף.
 
+
בחולי דיכאון נמצאה רמת טריפטופן ירודה בפלזמה לעומת קבוצת הביקורת, כמו כן ירידה ברמת טריפטופן ביחס לחומצות אמינו טבעיות אחרות. ריכוז נמוך של טריפטופן בפלזמה יכול לרמז על זמינות נמוכה של חומצת האמינו לתהליך ייצור סרוטונין מוחי.{{הערה|שם=הערה14|Cowen PJ, Billings MP, Newsholme EA. Decreased plasma tryptophan levels in major depression. J Affect Disord 1989;16:27-31}} בחולי מיגרנה, הודגמה ירידה כרונית ברמת סרוטונין ולעומת זאת עלייה כרונית ברמת המטבוליט שלו (5HIAA) בהשוואה לקבוצת הביקורת. לעומת זאת, בעת ההתקף עצמו, התהפכו היוצרות, וריכוז הסרוטונין עלה בעוד ריכוז המטבוליט 5HIAA בפלזמה ירד.{{הערה|שם=הערה12}} בעקבות התוצאות הללו הועלתה ההיפותזה שמטבוליזם הסרוטונין מוגבר בחולי מיגרנה בין ההתקפים ומעוכב בזמן התקף.
+
כדי להוריד מלאכותית את כמות הסרוטונין בגוף ולבדוק את ההשפעה הן בסובלים מדיכאון והן בסובלים ממיגרנה, ניתנה [[דיאטה]] דלת טריפטופן לנבדקים. סקירת מטה-אנליזה (Meta-analysis) שפורסמה ב-2007 סקרה 53 מחקרים שבהם ניתנה דיאטה לצורך הורדת כמות הסרוטונין בגוף, ונבדקה השפעתה על מצב רוחם של הנבדקים. נמצאה ירידה במצב הרוח בנבדקים עם היסטוריה משפחתית של דיכאון או בנבדקים שחוו בעבר דיכאון וכעת נמצאו בהפוגה. לעומת זאת, לא נראתה ירידה במצב הרוח בנבדקים בריאים{{הערה|שם=הערה15|Ruhe HG, Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to serotonin, [[t:Norepinephrine|Norepinephrine]] and dopamine levels in humans: A meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol Psychiatry 2007;12:331-359}}.  
 
 
כדי להוריד מלאכותית את כמות הסרוטונין בגוף ולבדוק את ההשפעה הן בסובלים מדיכאון והן בסובלים ממיגרנה ניתנה דיאטה דלת טריפטופן לנבדקים. סקירת מטה-אנליזה שפורסמה ב-2007 סקרה 53 מחקרים שבהם ניתנה דיאטה לצורך הורדת כמות הסרוטונין בגוף, ונבדקה השפעתה על מצב רוחם של הנבדקים. נמצאה ירידה במצב הרוח בנבדקים עם היסטוריה משפחתית של דיכאון או בנבדקים שחוו בעבר דיכאון וכעת נמצאו ברמיסיה. לעומת זאת, לא נראתה ירידה במצב הרוח בנבדקים בריאים.{{הערה|שם=הערה15|Ruhe HG, Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: A meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol Psychiatry 2007;12:331-359}} מסקנת המאמר הייתה שהורדת ריכוז הסרוטונין יכולה לגרום לירידת מצב רוח רק בנבדקים שלהם יש נטייה קודמת כלשהי לדיכאון. ניסוי דומה נערך גם בנבדקים הסובלים ממיגרנה. בעקבות מתן הדיאטה דיווחו חולי המיגרנה על כאב ראש, בחילה וכאב ראש בעקבות חשיפה לאור יותר מקבוצת הביקורת, דבר שמצביע על כך שירידה ברמת הסרוטונין מגבירה פוטופוביה וסימנים אחרים של מיגרנה, ולכן יכולה לתרום לפתוגנזה של המחלה.{{הערה|שם=הערה16|Drummond PD. Tryptophan depletion increased nausea, headache and photophobia in migraine sufferers. Cephalgia 2006;26:1225-1233}}
 
  
מספר מחקרים בדקו קשר אפשרי בין פקטורים גנטיים במערכת הסרוטונרגית לנטייה לפתח מיגרנה או דיכאון. וריאציה גנטית הנקראת פולימורפיזם היא שמעלה, ככל הנראה, את הסיכוי לפתח מיגרנה או דיכאון,{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}} אם כי לא נמצא עדיין גן יחיד או סדרת גנים שגורמים לאחת מהמחלות הנ"ל.
+
מסקנת המאמר הייתה שהורדת ריכוז הסרוטונין יכולה לגרום לירידת מצב רוח רק בנבדקים שלהם יש נטייה קודמת כלשהי לדיכאון. ניסוי דומה נערך גם בנבדקים הסובלים ממיגרנה. בעקבות מתן הדיאטה דיווחו חולי המיגרנה על כאב ראש, [[בחילה]] וכאב ראש בעקבות חשיפה לאור יותר מקבוצת הביקורת, דבר שמצביע על כך שירידה ברמת הסרוטונין מגבירה פוטופוביה (Photophobia) וסימנים אחרים של מיגרנה, ולכן יכולה לתרום לפתוגנזה של המחלה{{הערה|שם=הערה16|Drummond PD. [[t:Tryptophan|Tryptophan]] depletion increased nausea, headache and photophobia in migraine sufferers. Cephalgia 2006;26:1225-1233}}.
  
הגן לטרנספוטר לסרוטונין הוא מהנחקרים ביותר בדיכאון ובמיגרנה. גן זה הוא מקור להתעניינות רבה משום שהוא מעורב ב-Reuptake של סרוטונין בסינפסות המוחיות.{{הערה|שם=הערה19|Lesch KP, Greenberg MD, Higley JD, et al. In Molecular Genetics and the Human personality, Benjamin J, Ebstein RP, Belmaker RH Eds. American Psychiatric Association (APA), Washington, DC 2002;109-136}} הגן לטרנספורטר זה ממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 ולו פולימורפיזם בצורת שני אללים: קצר וארוך. כל פרט נושא 2 עותקים מהגן, כלומר פרטים יכולים להיות הומוזיגוטיים לאלל הארוך, הומוזיגוטיים לאלל הקצר או הטרוזיגוטיים (אלל ארוך ואלל קצר).
+
===גורמים גנטיים===
  
האלל הקצר מאט את סינתזת הטרנספורטר לסרוטונין, דבר שככל הנראה מוריד את המהירות שבה נוירונים סרוטונרגיים מסוגלים להסתגל לשינויים בסביבתם.{{הערה|שם=הערה20|Lesch KP, Bengel D, Heils A, et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transported gene regulatory region. Science 1996;274:1527-1531}} נשאות לאלל הקצר או הארוך נבדקה בקוהורט של 1,037 צעירים בני 26. נמצא שנשאים לאלל הקצר (הומוזיגוטים או הטרוזיגוטים) נטו יותר לדיכאון בעקבות אירועי חיים סטרסוגניים ב-5 השנים האחרונות, בעוד נבדקים הומוזיגוטים לאלל הארוך לא הדגימו נטייה זו.{{הערה|שם=הערה21|Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301:386-389}}
+
מספר מחקרים בדקו קשר אפשרי בין גורמים גנטיים במערכת הסרוטונרגית לנטייה לפתח מיגרנה או דיכאון. וריאציה גנטית הנקראת פולימורפיזם (Polymorphism) היא שמעלה, ככל הנראה, את הסיכוי לפתח מיגרנה או דיכאון, אם כי לא נמצא עדיין גן יחיד או סדרת גנים שגורמים לאחת מהמחלות{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה16}}.
  
בסובלים ממיגרנה נמצא ששכיחות האלל הקצר והפחות פעיל לטרנספורטר לסרוטונין הייתה גבוהה יותר בסובלים ממיגרנה עם אאורה (אם כי לא בסובלים ממיגרנה ללא אאורה) מאשר בקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה22|Marziniak M, Mossner R, Schmitt A, et al. A functional serotonin transporter gene polymorphism is associated with migraine with aura. Neurology 2005;64:157-159}}
+
הגן לטרנספוטר לסרוטונין הוא מהנחקרים ביותר בדיכאון ובמיגרנה. גן זה הוא מקור להתעניינות רבה משום שהוא מעורב בספיגה מחדש של סרוטונין בסינפסות המוחיות{{הערה|שם=הערה19|Lesch KP, Greenberg MD, Higley JD, et al. In Molecular Genetics and the Human personality, Benjamin J, Ebstein RP, Belmaker RH Eds. American Psychiatric Association (APA), Washington, DC 2002;109-136}}. הגן לטרנספורטר זה ממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 ולו פולימורפיזם בצורת שני אללים (Alleles): קצר וארוך. כל פרט נושא שני עותקים מהגן, כלומר פרטים יכולים להיות הומוזיגוטיים (Homozygotes) לאלל הארוך, הומוזיגוטיים לאלל הקצר או הטרוזיגוטיים (Heterozygotes) לשאת אלל ארוך ואלל קצר.
  
כמו כן, מחקר שבדק את שכיחות התקפי המיגרנה ביחס לפולימורפיזם בגן לטרנספורטר לסרוטונין מצא שהומוזיגוטים לאלל הקצר חוו יותר התקפים בהשוואה להטרוזיגוטים או להומוזיגוטים לאלל הארוך.{{הערה|שם=הערה23|Kotani K, Shimomura T, Shimomura F, et al. A polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region and frequency of migraine attacks. Headache 2002;42:893-898}}
+
האלל הקצר מאט את סינתזת הטרנספורטר לסרוטונין, דבר שככל הנראה מוריד את המהירות שבה נוירונים סרוטונרגיים מסוגלים להסתגל לשינויים בסביבתם{{הערה|שם=הערה20|Lesch KP, Bengel D, Heils A, et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transported gene regulatory region. Science 1996;274:1527-1531}}. נשאות לאלל הקצר או הארוך נבדקה במחקר עוקבה של 1,037 צעירים בני 26. נמצא שנשאים לאלל הקצר (הומוזיגוטים או הטרוזיגוטים) נטו יותר לדיכאון בעקבות אירועי חיים מלחיצים בחמש השנים האחרונות, בעוד נבדקים הומוזיגוטים לאלל הארוך לא הדגימו נטייה זו{{הערה|שם=הערה21|Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301:386-389}}.
  
==השלכות טיפוליות==
+
בסובלים ממיגרנה נמצא ששכיחות האלל הקצר והפחות פעיל לטרנספורטר לסרוטונין הייתה גבוהה יותר בסובלים ממיגרנה עם אאורה (Aura), אם כי לא בסובלים ממיגרנה ללא אאורה, מאשר בקבוצת הביקורת{{הערה|שם=הערה22|Marziniak M, Mossner R, Schmitt A, et al. A functional serotonin transporter gene polymorphism is associated with migraine with aura. Neurology 2005;64:157-159}}.
  
טיפולים רבים מוצעים כיום לדיכאון ביניהם טיפולים התנהגותיים, פסיכותרפיים ותרופתיים. טיפול תרופתי נפוץ ביותר לדיכאון הוא SSRI{{כ}} (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) או SNRI{{כ}} (Selective Serotonine Norepinephrine Reuptake Inhibitor) ומיועד לעיכוב חזרת הסרוטונין אל תוך הווזיקולות הסינפטיות ובתוך כך להעלאת פעילותו.{{הערה|שם=הערה24|Davidson JR. Major depressive disorder treatment guidelines in America and Europe. J Clin Psychiatry 2010;71(Suppl E1):04}}
+
כמו כן, מחקר שבדק את שכיחות התקפי המיגרנה ביחס לפולימורפיזם בגן לטרנספורטר לסרוטונין מצא שהומוזיגוטים לאלל הקצר חוו יותר התקפים בהשוואה להטרוזיגוטים או להומוזיגוטים לאלל הארוך{{הערה|שם=הערה23|Kotani K, Shimomura T, Shimomura F, et al. A polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region and frequency of migraine attacks. Headache 2002;42:893-898}}.
  
גם למיגרנה מוצעים טיפולים שונים, מניעתיים ואקוטיים, וביניהם טיפולים התנהגותיים, ביו-פידבק וטיפולים תרופתיים. טיפול אקוטי נפוץ למיגרנה הוא טריפטנים, תרופות אגוניסטיות לרצפטור הסרוטונרגי מסוג 5HT1B ,5HT1D ,5HT1F.
+
==טיפול==
  
ההקלה בכאב הנראית עם תרופות אלה שויכה בתחילה ליכולתן לכווץ כלי דם ולהפחית את הגירוי הנוצר מעירור העצב הטריגמינלי ושחרור מדיאטורים דלקתיים.{{הערה|שם=הערה25|Hamel E. The biology of serotonin receptors: focus on migraine and treatment. Can J Neurol Sci 1999;26:2-6}} מחקרי דימות חדשים הדגימו ירידה ברמת סינתזת הסרוטונין באזורים שונים של המוח כאשר ניתנו טריפטנים בזמן התקפת מיגרנה.{{הערה|שם=הערה26|Sakai Y, Dobson C, Diksic M, et al. Sumatriptan normalizes the migraine-related increase in brain serotonin synthesis. Neurology 2008;70:431-439}}
+
טיפולים רבים מוצעים כיום לדיכאון, ביניהם טיפולים התנהגותיים, פסיכותרפיים ותרופתיים. טיפולים תרופתיים נפוצים ביותר לדיכאון הם באמצעות SSRIs או באמצעות מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין ונוראפינפרין (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors, {{כ}}SNRIs), המיועדים לעיכוב חזרת הסרוטונין אל תוך השלפוחיות הסינפטיות, ובתוך כך להעלאת פעילותו{{הערה|שם=הערה24|Davidson JR. Major depressive disorder treatment guidelines in America and Europe. J Clin Psychiatry 2010;71(Suppl E1):04}}.
  
הפרדוקס שבעת התקפת מיגרנה, ריכוז הסרוטונין עולה, אך הטיפול הוא תרופות אגוניסטיות לרצפטור הסרוטונרגי, מוסבר ע"י מנגנון רגולציה שלילי שמופעל ע"י הטריפטנים ובסופו נראית ירידה בייצור הסרוטונין המוחי.
+
גם למיגרנה מוצעים טיפולים שונים, מניעתיים וחריפים, וביניהם טיפולים התנהגותיים, ביו-פידבק (Biofeedback) וטיפולים תרופתיים. טיפול חריף נפוץ למיגרנה הוא [[מיגרנה - טיפול בטריפטאנים וטיפולים עתידיים - Migrane - Triptans and future treatments|טריפטנים]] (Triptans), תרופות אגוניסטיות לקולטנים הסרוטונרגיים (Serotonin receptor agonists) מסוגים 5HT1B {{כ}},5HT1D {{כ}}או 5HT1F.
  
אין כיום אלגוריתם ברור לטיפול בו-זמנית במיגרנה ובדיכאון. באופן אידאלי, ובהתחשב במנגנון המשותף, היה כדאי לטפל בתרופה אחת, אולם כיום עדיין אין תרופה כזו בנמצא, ולמעשה טיפול במחלה אחת יכול להחמיר את האחרת (למשל חסם בטא לטיפול במיגרנה יכול להחמיר דיכאון).{{הערה|שם=הערה27|Randolph W, Evans MD, Rosen N. Expert Opinion: Migraine, psychiatric comorbidities and treatment. Headache 2008;48:952-958}}
+
ההקלה בכאב הנראית עם תרופות אלה שויכה בתחילה ליכולתן לכווץ כלי דם ולהפחית את הגירוי הנוצר מעירור העצב המשולש ושחרור מתווכים דלקתיים{{הערה|שם=הערה25|Hamel E. The biology of serotonin receptors: focus on migraine and treatment. Can J Neurol Sci 1999;26:2-6}}. מחקרי דימות חדשים הדגימו ירידה ברמת סינתזת הסרוטונין באזורים שונים של המוח כאשר ניתנו טריפטנים בזמן התקפת מיגרנה{{הערה|שם=הערה26|Sakai Y, Dobson C, Diksic M, et al. [[t:Sumatriptan|Sumatriptan]] normalizes the migraine-related increase in brain serotonin synthesis. Neurology 2008;70:431-439}}.
  
ה-FDA פרסם בשנת 2006, בהסתמך על 27 מקרים שנאספו במשך 5 שנים, אזהרה לגבי שימוש מקביל ב-SSRI/SNRI ובטריפטן.{{הערה|שם=הערה28|http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsa ndproviders/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/ucm085845.htm}} באזהרה נאמר שמכיוון ששתי קבוצות התרופות פועלות להעלאת הפעילות הסרוטונרגית התוך-מוחית, השימוש בהן יחד יכול להעלות את הסיכון לסינדרום סרוטונין שמתבטא בחוסר מנוחה, הזיות, שלשול, בחילה, הקאה, עליית חום הגוף, טכיקרדיה ושינויים מהירים בלחץ הדם. הסיכון לפתח סינדרום סרוטונין גבוה יותר בעת התחלת טיפול או העלאת מינון של SSRIs ,SNRIs או טריפטן.
+
הפרדוקס, שבעת התקפת מיגרנה ריכוז הסרוטונין עולה, אך הטיפול הוא תרופות אגוניסטיות לקולטן הסרוטונרגי, מוסבר על ידי מנגנון בקרה שלילי שמופעל על ידי הטריפטנים, אשר בסופו נראית ירידה בייצור הסרוטונין המוחי.
  
הצעת ה-FDA היא לשקול את הסיכון מסינדרום סרוטונין מול התועלת בשימוש בשילוב SSRI/SNRI וטריפטנים, לידע את המטופל לגבי הסיכון בטיפול זה ולעקוב באופן הדוק אחרי המטופלים.
+
אין אלגוריתם ברור לטיפול בו-זמני במיגרנה ובדיכאון. באופן מיטבי, ובהתחשב במנגנון המשותף, היה כדאי לטפל בתרופה אחת, אולם עדיין אין תרופה כזו בנמצא, ולמעשה טיפול במחלה אחת יכול להחמיר את האחרת. כך למשל, חסם בטא (Beta blocker) לטיפול במיגרנה יכול להחמיר דיכאון{{הערה|שם=הערה27|Randolph W, Evans MD, Rosen N. Expert Opinion: Migraine, psychiatric comorbidities and treatment. Headache 2008;48:952-958}}.
  
מחלוקת מצויה בספרות לגבי אזהרה זו של ה-FDA. מאמר שפורסם ב-2007 העריך שהשילוב התרופתי נרשם ליותר ממיליון אמריקאים בכל חודש, ולפיכך 27 מקרים מדווחים בחמש שנים הוא סיכון מזערי לפתח סינדרום סרוטונין.{{הערה|שם=הערה29|Shapiro RE, Tepper SJ. The serotonin syndrome, triptans and the potential for drug-drug interactions 2007;47:266-269}} כמו כן, בהינתן הקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון, נחיצות השילוב התרופתי היא מרובה, ולכן מצער יהיה אם החולים הסובלים ממיגרנה ודיכאון לא יקבלו את הטיפול התרופתי האופטימלי, שהינו טיפול בשתי המחלות גם יחד. לפיכך, יש לשקול כל מקרה לגופו ולידע את המטופל לגבי אפשרויות הטיפול השונות והסיכונים שבהן.
+
===אזהרה בנוגע לטיפול משולב ב-SSRIs/SNRIs וטריפטנים===
  
==סיכום==
+
מנהל המזון והתרופות האמריקאי (Food and Drug Administration{{כ}} ,FDA) פרסם בשנת 2006, בהסתמך על 27 מקרים שנאספו במשך חמש שנים, אזהרה לגבי שימוש מקביל ב-SSRI/SNRI ובטריפטן{{הערה|שם=הערה28|http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsa ndproviders/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/ucm085845.htm}}. באזהרה נאמר שמכיוון ששתי קבוצות התרופות פועלות להעלאת הפעילות הסרוטונרגית התוך-מוחית, השימוש בהן יחד יכול להעלות את הסיכון לתסמונת סרוטונין, שמתבטאת בחוסר מנוחה, הזיות, [[שלשול]], בחילה, [[הקאה]], עליית [[חום]] הגוף, טכיקרדיה (Tachycardia) ושינויים מהירים ב[[לחץ הדם]]. הסיכון לפתח תסמונת סרוטונין גבוה יותר בעת התחלת טיפול או העלאת מינון של SSRIs {{כ}},SNRIs או טריפטן.
  
בסקירה זו דנו בקו-מורבידיות של דיכאון ומיגרנה. חולים הסובלים ממיגרנה הם בסיכון גבוה יותר לפתח דיכאון מאשר האוכלוסייה הכללית ולהפך, גם חולי דיכאון הם בסיכון גבוה יותר לפתח מיגרנה.
+
הצעת ה-FDA היא לשקול את הסיכון מתסמונת סרוטונין מול התועלת בשימוש בשילוב SSRI/SNRI וטריפטנים, לידע את המטופל/ת לגבי הסיכון בטיפול זה ולעקוב באופן הדוק אחרי המטופלים.
  
האטיולוגיה לשתי המחלות עדיין אינה ברורה לגמרי, אבל נראה כי מנגנון מקשר אפשרי ביניהן הוא פעילות נמוכה של המערכת הסרוטונרגית, והטיפול התרופתי בשתי המחלות פועל דרך מערכת זו.
+
מחלוקת מצויה בספרות לגבי אזהרה זו של ה-FDA. מאמר שפורסם ב-2007 העריך שהשילוב התרופתי נרשם ליותר ממיליון אמריקאים בכל חודש, ולפיכך 27 מקרים מדווחים בחמש שנים הוא סיכון מזערי לפתח תסמונת סרוטונין{{הערה|שם=הערה29|Shapiro RE, Tepper SJ. The serotonin syndrome, triptans and the potential for drug-drug interactions 2007;47:266-269}}. כמו כן, בהינתן הקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון, נחיצות השילוב התרופתי היא מרובה, ולכן ישנה חשיבות רבה לקבלת טיפול תרופתי מיטבי, שהינו טיפול בשתי המחלות גם יחד. לפיכך, יש לשקול כל מקרה לגופו ולידע את המטופל/ת לגבי אפשרויות הטיפול השונות והסיכונים שבהן.
 
 
אין כיום קווים מנחים לטיפול במיגרנה ובדיכאון יחד. טיפול מקביל בשתי קבוצות תרופות שיעדו להעלות את פעילות המערכת הסרוטונרגית, יכול להביא, אם כי ככל הנראה בסיכון קטן, לסינדרום סרוטונין. בחולים עם מיגרנה ועם דיכאון יש לשקול כל מקרה לגופו ולנהוג במשנה זהירות כאשר ניתן הטיפול המשולב בטריפטנים וב-SSRI.
 
 
 
יש צורך במחקרים נוספים לצורך הבנה טובה יותר של המנגנון המקשר בין מיגרנה ודיכאון וכמו כן יש צורך באסטרטגיה טיפולית יעילה יותר למחלות קו-מורבידיות אלה.
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 131: שורה 125:
  
 
{{ייחוס|ד"ר אסנת תל-לבנון, המחלקה לרפואת משפחה מחוז שרון-שומרון, שירותי בריאות כללית}}
 
{{ייחוס|ד"ר אסנת תל-לבנון, המחלקה לרפואת משפחה מחוז שרון-שומרון, שירותי בריאות כללית}}
 +
 +
 
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2011, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>
 
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2011, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה'''</center>
  
שורה 137: שורה 133:
 
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
 
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
 
[[קטגוריה:פסיכיאטריה]]
 
[[קטגוריה:פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, מיגרנהודיכאון]]
+
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

גרסה אחרונה מ־10:29, 1 במרץ 2016


מיגרנה ודיכאון
Migraine and depression
יוצר הערך ד"ר אסנת תל-לבנון
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – דיכאון, כאב ראש

כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארצות הברית סובלים ממיגרנה, ואילו מדיכאון סובלים עד 25% מהנשים ועד 12% מהגברים. שתי מחלות אלה גורמות לירידה ניכרת באיכות החיים הנפשית והגופנית. מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו קשר סטטיסטי בין מיגרנה למחלות פסיכיאטריות שונות, וביניהן דיכאון.

הקשר מסתמן כדו-כיווני: חולים עם מיגרנה הם בסיכון של פי 2.2 עד 5.8 לפתח דיכאון, ולהפך - חולים עם דיכאון הם בסיכון של פי 3.1 עד 3.4 לפתח מיגרנה. הקשר הדו-כיווני מרמז על מנגנון משותף, ואכן בוצעו מחקרים פיזיולוגיים לחיפוש אחר מנגנון זה. ירידה בתפקוד המערכת הסרוטונרגית (Serotonergic system) מסתמנת כחוליה המשותפת בין שתי המחלות. הטיפול התרופתי בדיכאון מיועד להעלאת תפקוד המערכת הסרוטונרגית, ואילו הטיפול התרופתי במיגרנה פועל במנגנונים שונים דרך קולטנים סרוטונרגיים. טיפול תרופתי מקביל בשתי המחלות יחד יכול להביא לתסמונת סרוטונין (Serotonin syndrome), ובמקרים קיצוניים להגיע עד כדי סכנת חיים.

קו-מורבידיות

מיגרנה ודיכאון הן מהמחלות השכיחות של ימינו שבהן רופאי המשפחה נתקלים באופן תכוף בפרקטיקה היום-יומית. כ-12% מהאוכלוסייה הבוגרת בארצות הברית (17.6% מהנשים ו-5.7% מהגברים) סובלים ממיגרנה[1], ואילו הסיכוי לסבול מדיכאון הוא 25-10 אחוז לנשים ו-12-5 אחוזים לגברים[2]. מחלות אלו מורידות משמעותית את איכות החיים הנפשית והגופנית[3].

קו-מורבידיות (Comorbidity) מוגדרת כתופעה שבה שתי מחלות מופיעות בו-זמנית בשכיחות גבוהה ביחס למכפלת השכיחויות שלה נצפה ממחלות בלתי תלויות. מחקרים אפידמיולוגיים הוכיחו סטטיסטית את הקו-מורבידיות בין מיגרנה ומחלות פסיכיאטריות שונות, וביניהן דיכאון[4],[5],[6],[7].

הקשר בין מיגרנה ודיכאון מסתמן כדו-כיווני – קיום מיגרנה מגביר את הסיכוי לפתח דיכאון בעתיד ולהפך[6],[7]. העדר קדימות ברורה בין מיגרנה לדיכאון מצביע, ככל הנראה, על אטיולוגיה משותפת. מנגנונים שונים יכולים להסביר אטיולוגיה משותפת זו, בין השאר שינויים מוחיים מבניים ותפקוד לקוי של מוליכים עצביים (Neurotransmitters). סרוטונין מסתמן כאפשרות לקשר משותף וכגורם לקו-מורבידיות בין שני מצבים אלה. ירידה כרונית בסרוטונין היא אחד מהמנגנונים להתפתחות דיכאון, כמו גם להתפתחות מיגרנה[8]. הטיפול התרופתי המקובל בדיכאון מיועד להגברת תפקוד הסרוטונין המוחי, ואילו במיגרנה הטיפול התרופתי פועל במנגנונים שונים דרך קולטנים סרוטונרגיים. בעת טיפול מקביל ולא מתואם, העלאה מוגברת של הסרוטונין המוחי משתי קבוצות התרופות עלולה לגרום לתסמונת סרוטונין[9].

הבנה של הקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון חשובה בבירור האטיולוגיה המשותפת, ויכולה לשמש בפיתוח פתרונות תרופתיים משופרים, ואולי אף במציאת טיפול משותף לשתי המחלות. לרופא/ה המטפל/ת חשוב לדעת על קיום הקשר בין שתי המחלות כדי להפעיל אבחון מותנה מוקדם של דיכאון בחולי מיגרנה ולהפך. כמו כן, על הרופא/ה המטפל/ת להפעיל משנה זהירות בעת טיפול תרופתי בו-זמני בשתי המחלות, וליידע את המטופל/ת לגבי התפתחות תסמינים של תסמונת סרוטונין.

מחקרים אפדימיולוגיים

מספר מחקרים אפידמיולוגיים בדקו קו-מורבידיות אפשרית בין מיגרנה ובין דיכאון. מחקר של קו-מורבידיות בין מחלות מציב מספר אתגרים: ביצוע המחקר בקליניקות מומחים חושף להטיה עקב תבניות של הצורך בהתייעצות. ביצוע של המחקר על פי רשומות רפואיות חושף להטיה של אבחון יתר. קלינאי שרושם מיגרנה באבחנות נוטה יותר לרשום גם תסמינים אחרים של כאב. לכן, מחקר הבודק קו-מורבידיות צריך שייעשה במדגם מייצג של האוכלוסייה הכללית.

המחקרים המוצגים לעיל נעשו רובם ככולם על ידי ראיונות טלפוניים או מילוי שאלונים בדגימת אוכלוסייה גדולה, כלומר הם אפידמיולוגיים באופיים, וככל הנראה איכותם והקריטריונים שבהם השתמשו לאבחנה של מיגרנה או דיכאון אינם אחידים. כמו כן, מתעוררת השאלה אם מחקרים אפידמיולוגיים יכולים ללמד על מנגנון פיזיולוגי. למרות כל זאת התוצאה הסטטיסטית של קשר קו-מורבידי חוזרת על עצמה פעם אחר פעם במחקרים השונים.

המחקרים המוקדמים היו מחקרי חתך (Cross sectional studies) שבדקו קיום מיגרנה או דיכאון יחד באוכלוסייה נסקרת. בהמשך נעשו מחקרי אורך (Longitudinal studies), שבהם עקבו מספר שנים אחר חולים עם מיגרנה כדי לבדוק אם יפתחו דיכאון ולהפך.

הסבר אפשרי לקשר חד-כיווני בין מיגרנה ובין דיכאון היה שכאב חריף יכול להביא להתפתחות חרדה ודיכאון, אולי במנגנון של חוסר אונים נרכש (Learned helplessness). קשר חד-כיווני בין דיכאון לבין מיגרנה יכול היה להיות מוסבר על ידי סומטיזציה (Somatization) או חוסר יכולת של חולה הדיכאון להתמודד עם הכאב. לעומת זאת קשר דו-כיווני מרמז על מנגנון בסיסי משותף.

המחקר הראשון שהראה קשר בין מיגרנה ודיכאון באוכלוסייה אקראית פורסם ב-1990. מחקר זה בדק 457 צעירים בני 28-27 בציריך, שווייץ, אשר רואיינו להיארעות של מחלה פסיכיאטרית ו/או מיגרנה[4]. נמצא שלמיגרנה היה קשר מובהק עם דיכאון מג'ורי (Major depressive) (יחס סיכויים: 2.2, 95% רווח-סמך: 4.8-1.1). מחקר זה היה הראשון מסוגו בתחום, אך היה מחקר שכלל מספר נמוך יחסית של נבדקים. בהמשך נערך מחקר גדול יותר, שכלל 50,000 נבדקים שנשאלו לגבי כאבי ראש בעברם, מיגרנוטיים או שאינם מיגרנוטיים, ותסמינים של דיכאון[5]. מחקר זה גם בדק את תדירות כאבי הראש ביחס להפרעה פסיכיאטרית.

במחקר נמצא שהסיכוי לדיכאון היה גבוה יותר בסובלים מכאב ראש מיגרנוטי (יחס סיכויים: 2.7, 95% רווח-סמך: 3.2-2.3) או מכאב ראש לא מיגרנוטי (יחס סיכויים: 2.2, 95% רווח-סמך: 2.5-2), יחסית לנבדקים שלא סבלו מכאב ראש כלל. כמו כן, נמצא קשר ישר בין שכיחות כאבי הראש, מיגרנוטיים ושאינם מיגרנוטיים, לעלייה בסיכוי לדיכאון.

קשר דו-כיווני

מספר מחקרים בחנו את הקשר הדו-כיווני בין מיגרנה ודיכאון. מחקר שכלל 1,007 נבדקים בני 30-21 פורסם ב-1994[6]. הנבדקים רואיינו טלפונית להימצאות תסמינים של דיכאון או מיגרנה, וריאיון חוזר איתם נערך 3.5 שנים לאחר מכן.

נמצא שהסיכון היחסי למיגרנה חדשה בחולים עם דיכאון קודם היה 3.1 ‏(95% רווח-סמך: 5.0-2.0). לחילופין, הסיכון היחסי לדיכאון חדש בחולים עם מיגרנה קודמת היה 3.2 ‏(95% רווח-סמך: 4.6-2.3).

מסקנת המאמר הייתה שהקשר הדו-כיווני בין המחלות מרמז על מנגנון ביולוגי משותף. ההסבר שדיכאון בחולי מיגרנה היא תופעה פסיכולוגית המופיעה משנית להתקפי כאבי ראש חוזרים היה אפשרי אם היה נמצא קשר חד-כיווני בלבד בין מיגרנה קודמת לדיכאון חדש. קשר דו-כיווני מחזק את ההשערה שמדובר במנגנון משותף בין שתי המחלות.

מחקר אחר בדק אם הקשר הדו-כיווני ספציפי למיגרנה או מתקיים גם עם כאבי ראש מסוג אחר[7]. 496 נבדקים שסובלים ממיגרנה, 151 נבדקים שסובלים מכאב ראש קשה שאינו מיגרנה ו-539 נבדקים מקבוצת ביקורת רואיינו ב-1997 ושנתיים אחר כך, ב-1999. נמצא שקיום דיכאון העלה את הסיכוי להופעת מיגרנה חדשה (יחס סיכויים: 3.4, 95% רווח-סמך: 8.7-1.4), אבל לא להופעה חדשה של כאבי ראש חמורים אחרים (יחס סיכויים: 0.6, 95% רווח-סמך: 4.6-0.1).

קיום מיגרנה גם הוא העלה משמעותית את הסיכוי לדיכאון חדש (יחס סיכויים: 5.8, 95% רווח-סמך: 12.3-2.7), אבל כאבי ראש מסוג אחר לא העלו את הסיכוי לדיכאון (יחס סיכויים: 2.7, 95% רווח-סמך: 8.1-0.9).

תוצאות אלה מצביעות על קשר דו-כיווני של דיכאון עם מיגרנה, אבל לא של דיכאון עם כאבי ראש אחרים. על פי מאמר זה, קיום דיכאון עם מיגרנה לא העלה את שכיחות התקפי המיגרנה או את התקדמות המיגרנה כגורמת לקושי תפקודי.

פתופיזיולוגיה

המנגנונים המובילים הן למיגרנה והן לדיכאון הם מורכבים ומערבים מוליכים עצביים מרובים. המוליך העצבי סרוטונין מסתמן כגורם משותף באטיולוגיה של מיגרנה ושל דיכאון, וככזה יכול להסביר את הקו-מורבידיות בין שתי המחלות.

אין כיום תאוריה אחת היכולה להסביר את כל התופעות והשינויים המוחיים שמתרחשים בעת התקף מיגרנוטי או במחלת הדיכאון.

דיכוי קורטיקלי מתפשט (Cortical spreading depression), עירור של העצב הטריגרמינלי (Trigeminal nerve) הגורם לשחרור מתווכים דלקתיים ושינוי ברמות הסרוטונין, כולם מנגנונים אפשריים כמסבירים התקף מיגרנוטי.

במחקרים על חולי מיגרנה שבהם נעשה שימוש בטכניקת PET (‏Positron Emission Tomography), נמצאו שינויים במבנה המוח, כמו למשל שינויים בזרימת הדם לאזורים כמו הקורטקס החזותי (Visual cortex), ‏Anterior cingulated cortex ו-Dorsal pons[8]. שינויים באזורים דומים נמצאו גם במחקרים על חולי דיכאון.

באופן ספציפי, במחקר שבו נעשה שימוש ב-MRI (‏Magnetic Resonance Imaging) נמצאה ירידה בנפח ה-Anterior cingulated cortex בחולי דיכאון לעומת פרטים בריאים[10]. מוליכים עצביים שונים, כמו סרוטונין וחומצה גלוטמית (Glutamic acid), מעורבים במסלולי העברה עצבית העוברים באזורים אלה, וחשיפה ללחץ (Stress) גורמת לעלייה של פעילות הנוירונים הסרוטונרגיים באזורים אלה. ייתכן שהשינוי המבני הוא הפגם הראשוני, ואילו השוני בפעילות הסרוטונרגית הנראית הוא משני, ונגרם מפגם זה. מצד שני, נראה כי העובדה שמיגרנה היא מחלה התקפית, ואילו דיכאון הוא מצב מתמשך, אינה מתיישבת עם ההסבר המבני התפקודי שלעיל.

ירידה בתפקוד הסרוטונין הוכחה כגורם משמעותי במנגנון הגורם למחלת הדיכאון[11], וטיפול יעיל בדיכאון הוא טיפול שפועל להעלאת פעילות הסרוטונין המוחי על ידי קבוצת התרופות המעכבות ספיגה מחדש של סרוטונין באופן בררני (SSRIs ‏,Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). במיגרנה נראה כי קיים חסר כרוני בסרוטונין מוחי, דבר שגורם לקולטנים הסרוטונרגיים להפוך לרגישים ביותר[12]. בעת התקף מיגרנה נמדדה עלייה רגעית בריכוז הסרוטונין[13]. עלייה זו תגרום בסופו של תהליך לשינויים תוך-גולגולתיים וחוץ-גולגולתיים המובילים להתקף.

המוליך העצבי סרוטונין נוצר מחומצת האמינו טריפטופן (Tryptophan) על ידי האנזים טריפטופן הידרוקסילז (Tryptophan hydroxylase)‏ במוח[14]. הסרוטונין נשמר בתוך שלפוחיות סינפטיות (Synaptic vesicles), שם הוא מוגן מפני פירוק אנזימטי. בעת תהליך דה-פולריזציה (Depolarization) של הנוירונים משתחרר סרוטונין למרווח הבין-סינפטי. לאחר שחרורו, הסרוטונין מתפרק ל- HIAA-‏5 ‏(Hydroxyindoleacetic Acid‏-5), או מועבר חזרה לאחסנה בשלפוחיות בתוך הנוירון על ידי טרנספורטר סרוטונרגי (Serotonin transporter).

בחולי דיכאון נמצאה רמת טריפטופן ירודה בפלזמה לעומת קבוצת הביקורת. כמו כן, נמצאה ירידה ברמת טריפטופן ביחס לחומצות אמינו טבעיות אחרות. ריכוז נמוך של טריפטופן בפלזמה יכול לרמז על זמינות נמוכה של חומצת האמינו לתהליך ייצור סרוטונין מוחי[15]. בחולי מיגרנה, הודגמה ירידה כרונית ברמת סרוטונין ולעומת זאת עלייה כרונית ברמת המטבוליט שלו, HIAA-‏5, בהשוואה לקבוצת הביקורת. לעומת זאת, בעת ההתקף עצמו, התהפכו היוצרות, וריכוז הסרוטונין עלה בעוד ריכוז המטבוליט HIAA-‏5 בפלזמה ירד[13]. בעקבות התוצאות הללו הועלתה ההשערה שמטבוליזם הסרוטונין מוגבר בחולי מיגרנה בין ההתקפים ומעוכב בזמן התקף.

כדי להוריד מלאכותית את כמות הסרוטונין בגוף ולבדוק את ההשפעה הן בסובלים מדיכאון והן בסובלים ממיגרנה, ניתנה דיאטה דלת טריפטופן לנבדקים. סקירת מטה-אנליזה (Meta-analysis) שפורסמה ב-2007 סקרה 53 מחקרים שבהם ניתנה דיאטה לצורך הורדת כמות הסרוטונין בגוף, ונבדקה השפעתה על מצב רוחם של הנבדקים. נמצאה ירידה במצב הרוח בנבדקים עם היסטוריה משפחתית של דיכאון או בנבדקים שחוו בעבר דיכאון וכעת נמצאו בהפוגה. לעומת זאת, לא נראתה ירידה במצב הרוח בנבדקים בריאים[16].

מסקנת המאמר הייתה שהורדת ריכוז הסרוטונין יכולה לגרום לירידת מצב רוח רק בנבדקים שלהם יש נטייה קודמת כלשהי לדיכאון. ניסוי דומה נערך גם בנבדקים הסובלים ממיגרנה. בעקבות מתן הדיאטה דיווחו חולי המיגרנה על כאב ראש, בחילה וכאב ראש בעקבות חשיפה לאור יותר מקבוצת הביקורת, דבר שמצביע על כך שירידה ברמת הסרוטונין מגבירה פוטופוביה (Photophobia) וסימנים אחרים של מיגרנה, ולכן יכולה לתרום לפתוגנזה של המחלה[17].

גורמים גנטיים

מספר מחקרים בדקו קשר אפשרי בין גורמים גנטיים במערכת הסרוטונרגית לנטייה לפתח מיגרנה או דיכאון. וריאציה גנטית הנקראת פולימורפיזם (Polymorphism) היא שמעלה, ככל הנראה, את הסיכוי לפתח מיגרנה או דיכאון, אם כי לא נמצא עדיין גן יחיד או סדרת גנים שגורמים לאחת מהמחלות[16],[17].

הגן לטרנספוטר לסרוטונין הוא מהנחקרים ביותר בדיכאון ובמיגרנה. גן זה הוא מקור להתעניינות רבה משום שהוא מעורב בספיגה מחדש של סרוטונין בסינפסות המוחיות[18]. הגן לטרנספורטר זה ממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 ולו פולימורפיזם בצורת שני אללים (Alleles): קצר וארוך. כל פרט נושא שני עותקים מהגן, כלומר פרטים יכולים להיות הומוזיגוטיים (Homozygotes) לאלל הארוך, הומוזיגוטיים לאלל הקצר או הטרוזיגוטיים (Heterozygotes) לשאת אלל ארוך ואלל קצר.

האלל הקצר מאט את סינתזת הטרנספורטר לסרוטונין, דבר שככל הנראה מוריד את המהירות שבה נוירונים סרוטונרגיים מסוגלים להסתגל לשינויים בסביבתם[19]. נשאות לאלל הקצר או הארוך נבדקה במחקר עוקבה של 1,037 צעירים בני 26. נמצא שנשאים לאלל הקצר (הומוזיגוטים או הטרוזיגוטים) נטו יותר לדיכאון בעקבות אירועי חיים מלחיצים בחמש השנים האחרונות, בעוד נבדקים הומוזיגוטים לאלל הארוך לא הדגימו נטייה זו[20].

בסובלים ממיגרנה נמצא ששכיחות האלל הקצר והפחות פעיל לטרנספורטר לסרוטונין הייתה גבוהה יותר בסובלים ממיגרנה עם אאורה (Aura), אם כי לא בסובלים ממיגרנה ללא אאורה, מאשר בקבוצת הביקורת[21].

כמו כן, מחקר שבדק את שכיחות התקפי המיגרנה ביחס לפולימורפיזם בגן לטרנספורטר לסרוטונין מצא שהומוזיגוטים לאלל הקצר חוו יותר התקפים בהשוואה להטרוזיגוטים או להומוזיגוטים לאלל הארוך[22].

טיפול

טיפולים רבים מוצעים כיום לדיכאון, ביניהם טיפולים התנהגותיים, פסיכותרפיים ותרופתיים. טיפולים תרופתיים נפוצים ביותר לדיכאון הם באמצעות SSRIs או באמצעות מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין ונוראפינפרין (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors, ‏SNRIs), המיועדים לעיכוב חזרת הסרוטונין אל תוך השלפוחיות הסינפטיות, ובתוך כך להעלאת פעילותו[23].

גם למיגרנה מוצעים טיפולים שונים, מניעתיים וחריפים, וביניהם טיפולים התנהגותיים, ביו-פידבק (Biofeedback) וטיפולים תרופתיים. טיפול חריף נפוץ למיגרנה הוא טריפטנים (Triptans), תרופות אגוניסטיות לקולטנים הסרוטונרגיים (Serotonin receptor agonists) מסוגים 5HT1B ‏,5HT1D ‏או 5HT1F.

ההקלה בכאב הנראית עם תרופות אלה שויכה בתחילה ליכולתן לכווץ כלי דם ולהפחית את הגירוי הנוצר מעירור העצב המשולש ושחרור מתווכים דלקתיים[9]. מחקרי דימות חדשים הדגימו ירידה ברמת סינתזת הסרוטונין באזורים שונים של המוח כאשר ניתנו טריפטנים בזמן התקפת מיגרנה[24].

הפרדוקס, שבעת התקפת מיגרנה ריכוז הסרוטונין עולה, אך הטיפול הוא תרופות אגוניסטיות לקולטן הסרוטונרגי, מוסבר על ידי מנגנון בקרה שלילי שמופעל על ידי הטריפטנים, אשר בסופו נראית ירידה בייצור הסרוטונין המוחי.

אין אלגוריתם ברור לטיפול בו-זמני במיגרנה ובדיכאון. באופן מיטבי, ובהתחשב במנגנון המשותף, היה כדאי לטפל בתרופה אחת, אולם עדיין אין תרופה כזו בנמצא, ולמעשה טיפול במחלה אחת יכול להחמיר את האחרת. כך למשל, חסם בטא (Beta blocker) לטיפול במיגרנה יכול להחמיר דיכאון[25].

אזהרה בנוגע לטיפול משולב ב-SSRIs/SNRIs וטריפטנים

מנהל המזון והתרופות האמריקאי (Food and Drug Administration‏ ,FDA) פרסם בשנת 2006, בהסתמך על 27 מקרים שנאספו במשך חמש שנים, אזהרה לגבי שימוש מקביל ב-SSRI/SNRI ובטריפטן[26]. באזהרה נאמר שמכיוון ששתי קבוצות התרופות פועלות להעלאת הפעילות הסרוטונרגית התוך-מוחית, השימוש בהן יחד יכול להעלות את הסיכון לתסמונת סרוטונין, שמתבטאת בחוסר מנוחה, הזיות, שלשול, בחילה, הקאה, עליית חום הגוף, טכיקרדיה (Tachycardia) ושינויים מהירים בלחץ הדם. הסיכון לפתח תסמונת סרוטונין גבוה יותר בעת התחלת טיפול או העלאת מינון של SSRIs ‏,SNRIs או טריפטן.

הצעת ה-FDA היא לשקול את הסיכון מתסמונת סרוטונין מול התועלת בשימוש בשילוב SSRI/SNRI וטריפטנים, לידע את המטופל/ת לגבי הסיכון בטיפול זה ולעקוב באופן הדוק אחרי המטופלים.

מחלוקת מצויה בספרות לגבי אזהרה זו של ה-FDA. מאמר שפורסם ב-2007 העריך שהשילוב התרופתי נרשם ליותר ממיליון אמריקאים בכל חודש, ולפיכך 27 מקרים מדווחים בחמש שנים הוא סיכון מזערי לפתח תסמונת סרוטונין[27]. כמו כן, בהינתן הקו-מורבידיות בין מיגרנה לדיכאון, נחיצות השילוב התרופתי היא מרובה, ולכן ישנה חשיבות רבה לקבלת טיפול תרופתי מיטבי, שהינו טיפול בשתי המחלות גם יחד. לפיכך, יש לשקול כל מקרה לגופו ולידע את המטופל/ת לגבי אפשרויות הטיפול השונות והסיכונים שבהן.

ביבליוגרפיה

  1. Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, et al. prevalence of migraine headache in the united states: relation to age, income, race and other socio-demographic factors. JAMA 1992;267:64-69
  2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn. American Psychiatric Association: Washington DC 1994
  3. Lipton RB, Hamelsky LW, Kolonder KB, et al. Migraine, quality of life and depression: A population –based case-control study. Neurology,2000;55:629-635
  4. 4.0 4.1 Merikangas KR, Angst J, Isler H. Migraine and psychopathology: Results of the Zurich Cohort Study of Young Adults. Arch Gen Psychiatry 1990;47:849-853
  5. 5.0 5.1 Zwart JA, Dyb G, Hagen K, et al. Depression and Anxiety disorders associated with headache frequency. The Nord- Trondelag Study. Eur J Neurol 2003;10:147-152
  6. 6.0 6.1 6.2 Breslau N, Davis GC, Schultz LR, et al. Migraine and major depression: A longitudinal study. Headache 1994;34:387-393
  7. 7.0 7.1 7.2 Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, et al. Co-morbidity of migraine and depression: investigating potential etiology and prognosis. Neurology 2003;60:1308-1312
  8. 8.0 8.1 Weiller C, May A, Limmroth V, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995;1(7) 658-660
  9. 9.0 9.1 Hamel E. The biology of serotonin receptors: focus on migraine and treatment. Can J Neurol Sci 1999;26:2-6 שגיאת ציטוט: תג <ref> בלתי־תקין; השם "הערה25" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה
  10. Koolschijn PC, van Haren NE, Lensyelt-Mulders GJ, et al. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Hum Brain Mapp 2009;30(11):3719-3735
  11. Heninger GR. Indoleamines: the role of serotonin in clinical disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ (eds). Psychopharmacology: The Forth Generation of Progress. Raven Press, Ltd: New York 1995;471-482
  12. Sicuteri F. Headache as possible expression of deficiency of brain 5-hydroxytryptamine (central denervation supersensitivity). Headache 1972;12:69-72
  13. 13.0 13.1 Ferrari MD, Odink J, Tapparelli C, et al. Serotonin metabolism in migraine. Neurology 1989;39:1239-1242
  14. Hamel E. Serotonin and migraine: biology and clinical implications. Cephalgia 2007;27:1295-1300
  15. Cowen PJ, Billings MP, Newsholme EA. Decreased plasma Tryptophan levels in major depression. J Affect Disord 1989;16:27-31
  16. 16.0 16.1 Ruhe HG, Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to serotonin, Norepinephrine and dopamine levels in humans: A meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol Psychiatry 2007;12:331-359
  17. 17.0 17.1 Drummond PD. Tryptophan depletion increased nausea, headache and photophobia in migraine sufferers. Cephalgia 2006;26:1225-1233
  18. Lesch KP, Greenberg MD, Higley JD, et al. In Molecular Genetics and the Human personality, Benjamin J, Ebstein RP, Belmaker RH Eds. American Psychiatric Association (APA), Washington, DC 2002;109-136
  19. Lesch KP, Bengel D, Heils A, et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transported gene regulatory region. Science 1996;274:1527-1531
  20. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301:386-389
  21. Marziniak M, Mossner R, Schmitt A, et al. A functional serotonin transporter gene polymorphism is associated with migraine with aura. Neurology 2005;64:157-159
  22. Kotani K, Shimomura T, Shimomura F, et al. A polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region and frequency of migraine attacks. Headache 2002;42:893-898
  23. Davidson JR. Major depressive disorder treatment guidelines in America and Europe. J Clin Psychiatry 2010;71(Suppl E1):04
  24. Sakai Y, Dobson C, Diksic M, et al. Sumatriptan normalizes the migraine-related increase in brain serotonin synthesis. Neurology 2008;70:431-439
  25. Randolph W, Evans MD, Rosen N. Expert Opinion: Migraine, psychiatric comorbidities and treatment. Headache 2008;48:952-958
  26. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsa ndproviders/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/ucm085845.htm
  27. Shapiro RE, Tepper SJ. The serotonin syndrome, triptans and the potential for drug-drug interactions 2007;47:266-269

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אסנת תל-לבנון, המחלקה לרפואת משפחה מחוז שרון-שומרון, שירותי בריאות כללית



פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2011, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה