הצגת המקור של הדף "מלנומה משפחתית - Familial atypical multiple mole melanoma"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=Melanoma.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מלנומה משפחתית
|שם לועזי=Familial atypical multiple mole melanoma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' אסתר עזיזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מלנומה}}
==מבוא==
תסמונת המלנומה הממאירה המשפחתית
המכונה-Familial atypical multiple mole melanoma {{כ}}(155601 FAMMM;OMIM), תוארה לראשונה לפני כ-200 שנה, על ידי נוריס וחב', בה דווח על שני בני משפחה עם מלנומה ומספר קרובים עם "שומות גדולות". ב-1978 תיארו קלארק וחב' את התסמונת B-K mole syndrome בשש משפחות עם נטייה מוגברת למלנומה, כשהן בחולים במלנומה והן בבני משפחתם הבריאים נמצאו שומות מרובות במראה מוזר (funny-looking" nevi"), אליהם התייחסו כנגעים מקדימים, בעלי פוטנציאל להפוך למלנומה. תסמונת משפחתית זו נקראה תסמונת השומות הדיספלסטיות (Dysplastic nevus syndrome). בה בעת, תוארה אותה התסמונת על ידי לינץ' וחב' וכונתה תסמונת שומות-מרובות אטיפיות ומלנומה (Atypical multiple-mole melanoma syndrome) שנמצאה בסדרת מקרים אלה קשורה ל[[סרטן הלבלב]]. תסמונת זו מכונה FAMMM-Pancreatic cancer {{כ}}(FAMMM-PC;OMIM 606719){{הערה|שם=הערה1|Soura E, Eliades PJ, Shannon K, et al. Hereditary melanoma: update on syndromes and management - genetics of familial atypical multiple mole melanoma syndrome. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):395-407.}}{{הערה|שם=הערה2|Hansson J. Familial melanoma. Surg Clin North Am. 2008 Aug;88(4):897-916, viii.}}.

התברר שתסמונת המלנומה המשפחתית קשורה לספקטרום הולך ומתרחב של גידולים סרטניים, פרט לסרטן הלבלב, הכוללים בין השאר גידולי מערכת העצבים המרכזית, מלנומה של גלגל העין{{הערה|שם=הערה3|Azizi E, Friedman J, Pavlotsky F, et al. Familial cutaneous malignant melanoma and tumors of the nervous system. A hereditary cancer syndrome. Cancer. 1995 Nov 1;76(9):1571-8.}}. תסמונות אלה המכונות Melanoma-focused syndrome הן חלק מספקטרום רחב עוד יותר של מגוון גידולים סרטניים על רקע גנטי, שזכה לכינוי Mixed cancer phenotype.

הפנוטיפ המשותף לרוב התסמונות האלה, פרט למלנומה של העור, הוא ריבוי שומות אטיפיות וגיל צעיר לאבחון המחלה{{הערה|שם=הערה4|Soura E, Eliades PJ, Shannon L, et al. Hereditary melanoma: update on syndromes and management - emerging melanoma cancer complexes and genetic counseling. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):411-20.}}. לכן דרמטולוגים צריכים להיות ערים לסימני ההיכר הפנוטיפיים של התסמונות הנ"ל כדי לסייע באבחון מוקדם של מלנומה והגידולים הנלווים.

סימני ההיכר הטיפוסיים לתסמונת הקלאסית של FAMMM כוללים מעורבות של בן/בני משפחה מדרגה ראשונה, במשך מספר דורות, שושלת ורטיקלית חד-כיוונית, בצד אחד של המשפחה (unilateral lineage), ריבוי מלנומות בבן משפחה נגוע (Multiple primary melanoma - MPM) והופעת המחלה בגיל צעיר. שכיחות התסמונת המשפחתית נאמדת ב-15-7% מכלל מקרי המלנומה הממאירה של העור{{הערה|שם=הערה1}}.

בני משפחה עם תסמונת FAMMM מהווים קבוצת סיכון גבוהה במיוחד לפתח את המחלה. לבן משפחה שלו קרוב משפחה מדרגה ראשונה הלוקה במלנומה, הסיכון המצטבר לפתח מלנומה בגיל 80 שנה מוערך ב-7-6%. הסיכון האישי לפתח מלנומה בבן משפחה הלוקה בתסמונת הוא ככל הנראה תוצאה של יחסי גומלין בין הגנים המעורבים (gene-gene interactions) ובין הגנים המעורבים והסביבה (gene enviromental interactions){{הערה|שם=הערה2}}.

המאמר מתמקד במאפיינים קליניים וגנטיים של התסמונת ובקווים מנחים להתנהלות המתבקשת מול בני המשפחות האלה.

==מאפיינים קליניים==
הפנוטיפ הקליני הטיפוסי לתסמונת הוא של שומות מרובות, חלקן אטיפיות, וסיפור משפחתי של מלנומה.

לשומות בחולים עם תסמונת FAMMM מגוון צורות מורפולוגיות: חלקן בעלות אטיפיה בולטת, חלקן דומות מאוד למלנומה, והן מפוזרות בין שומות מרובות בעלות מראה שפיר לחלוטין. הסיכון למלנומה בתסמונת FAMMM גבוה יותר באלה המציגים את פנוטיפ השומות האטיפיות, שבחלקן עלולות להיות נגע מקדים למלנומה. עם זאת, מלנומה עלולה להתפתח גם מעור בריא וגם בבני משפחה ללא שומות אטיפיות{{הערה|שם=הערה1}}.

==מאפיינים גנטיים-מולקולריים==
תסמונת FAMMM מועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית. כלומר, קיים סיכון של 50% למציאת מוטציה גרמינלית משותפת בקרובי משפחה מדרגה ראשונה. הגן המוטנטי הנפוץ ביותר בתסמונת FAMMM הוא Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A CDKN2A. מוטציה גרמינלית ייחודית זו ניתן למצוא ב-45-20% מהמשפחות עם תסמונת FAMMM. הגן ממוקם על כרומוזום 9p21 ומקודד סינתזה של שני חלבונים מדכאי גידול (tumor suppressors): {{כ}}p 16 ו-p14ARF. בגן המוטנטי נפגע כושרם של חלבונים ספציפיים אלה לעכב תהליכים תוך-תאיים, המווסתים בין השאר את שגשוג התא ואת כושרו לתקן נזקים לדנ"א{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה2}}.

קיימים הבדלים בולטים במיקום ובסוג המוטציות ב-CDKN2A באזורים גאוגרפיים שונים. מוטציה טיפוסית אחת נמצאה בשוודיה, הולנד ואיסלנד. מוטציה שכיחה אחרת משותפת לצרפת, ספרד ואיטליה. לאוסטרליה ובריטניה משותפות המוטציות הנפוצות יותר{{הערה|שם=הערה1}}.

השכיחות של מוטציות גרמינליות ב-CDKN2A משתנה באזורים גאוגרפיים שונים ובמשפחות שונות. שכיחות המוטציה ב-CDKN2A במשפחות עם שלושה או יותר מקרי מלנומה היא 39%, ונעה בין 20% באוסטרליה, 45% בצפון אמריקה ו-57% באירופה{{הערה|שם=הערה5|Goldstein AM, Chan M, Harland M, et al. Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet. 2007 Feb;44(2):99-106. Epub 2006 Aug 11.}}. במשפחות יווניות שכיחות המוטציה במקרים המשפחתיים היא 22% ובמקרים עם MPM מגיעה ל-57%. בחולי מלנומה ספורדית היא הייתה נמוכה בהרבה - 1.2% ובמקרים עם MPM{{כ}} - 2.9%{{הערה|שם=הערה1}}. שכיחות המוטציה הגרמינלית ב-CDKN2A ב-147 משפחות יהודיות עם תסמונת FAMMM לא עלה על 2.7% {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Galore-Haskel G, Azizi E, Mohamdi H, et al. MC1R variant alleles and malignant melanoma risk in Israel. Eur J Cancer. 2009 Jul;45(11):2015-22. Epub 2009 Mar 5.}}. כלומר, CDKN2A צפוי להיות נורמלי, במיוחד באזורים עם היארעות גבוהה של מלנומה, בהם גורמים גנטיים ואפי-גנטיים אחרים משפיעים ככל הנראה באופן סלקטיבי על בני משפחות מסוימים, שהמשותף להן הוא היסטוריה של חשיפה גבוהה באופן קיצוני לקרינת שמש{{הערה|שם=הערה1}}.

להבדיל ממקרי מלנומה שאינם משפחתיים, גיל הופעת המלנומה במשפחות נשאיות המוטציה ל-CDKN2A {{כ}}(45-33 שנים) נמוך בהשוואה למשפחות ללא המוטציה (61-53 שנים), ללא קשר לאזור גאוגרפי. גם הסיכון המצטבר לחמש שנים למלנומה נוספת גדול בהרבה במשפחות נשאיות המוטציה (23.4%), בהשוואה למשפחות שאינן נשאיות (2.3%). עם זאת, לא נמצאו הבדלים משמעותיים במיקום ובעובי המלנומות במקרי מלנומה ספורדיים בהשוואה למלנומות בתסמונת ה-FAMMM. כמו כן לא נמצאו הבדלים בשיעור המוטציות הסומטיות BRAF או NRAS במלנומות בחולים, ולא נמצאו הבדלים במהלך ואופי המחלה הגרורתית בין נשאי המוטציה ואלה שאינם{{הערה|שם=הערה1}}.

הסבירות לגלות מוטציות ב-CDKN2A גבוהה יותר במשפחות בהן שלושה או יותר מקרים של מלנומה, ו/או בבני משפחה שבהם המלנומה הראשונה אובחנה בגיל צעיר, ו/או בבני משפחה שפיתחו מלנומות מרובות או סרטן הלבלב. קיומן של שומות אטיפיות בבני המשפחות נמצא בקורלציה עם סבירות גבוהה פי שלושה לנשאות של מוטציה גנטית. עם זאת, קיומן של שומות אטיפיות אינו טבעת חותם לנשאות מוטציה ב-CDKN2A, כי גם בני משפחה שאינם נשאי המוטציה, הנמנים עם משפחות נשאיות, יכולים להציג שומות אטיפיות. קיימים מודלים סטטיסטיים המתבססים על ה-family cancer pattern, ואשר מסייעים לזהות ולחשב את הסיכוי להיות נשא לכל אחד מבני משפחות שהן נשאיות{{הערה|שם=הערה1}}.

===הסיכון למלנומה במשפחות עם מוטציה גרמינלית ב-CDKN2A===
לצורך ייעוץ גנטי נחוצה הערכה של החדירות (penetrance) של מוטציה גרמינלית בגן מסוים, המשקפת את הסיכון לפתח את המחלה בנשאי המוטציה. נמצא שהחדירות של המוטציה בגן CDKN2A היא 0.3 בגיל 50 שנה ו-0.67 בגיל 80 שנה. לא נמצא קשר בין החדירות ומין או סוג המוטציה בגן זה. לעומת זאת, נמצא שהחדירות הושפעה במובהק מאזור מגורים עם היארעות גבוהה של מלנומה: בגיל 50 שנה החדירות של המוטציה הגרמינלית ב-CDKN2A הגיעה באירופה ל-0.13, בארצות הברית ל-0.5, ובאוסטרליה ל-0.32. בגיל 80 שנה נמצאה באירופה חדירות של 0.58, בארצות הברית 0.76, ובאוסטרליה 0.91.

ניתן לייחס את ההבדלים הרחבים אלה בחדירות המוטציה להרגלים שונים של חשיפה לשמש ו/או לשילוב עם גורמי סיכון גנטיים אחרים בעלי חדירות נמוכה יותר במשפחות, כגון וריאנטים של הגן לרצפטור למלנוקורטין-1 {{כ}}(MC1R){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה6}}

פרט למלנומה, במשפחות עם תסמונת FAMMM עם מוטציות מסוימות ב-CDKN2A קיים סיכון מוגבר לסרטן הלבלב, המשתנה בהתאם למוטציה ולאזורים גאוגרפיים שונים. הסיכון המצטבר לסרטן הלבלב במקרים אינדיבידואליים עם המוטציה הייחודית p16 Leiden deletion מגיע ל-17%, וגיל ממוצע בעת האבחון של 58 שנה{{הערה|שם=הערה2}}.

===מוטציות גרמינליות ב-CDK4===
אלו נדירות יחסית במשפחות תסמונת CDK4. {{כ}}FAMMM הוא חלבון מטרה לפעילות p16 ולו תפקיד חשוב בהתקדמות התקינה של מחזור חיי התא. מוטציות אונקוגניות בחלבון זה פוגעות בקישור של p16 לחלבון המטרה. הפנוטיפ הקליני של המשפחות עם המוטציה הזאת אינו שונה מזה של המשפחות עם המוטציה ב-CDKN2A, כלומר - ריבוי שומות אטיפיות, מחלה בגיל צעיר ונטייה ל-MPM{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}.

==מבחנים גנטיים במלנומה משפחתית==
ההצדקה למבחנים גנטיים למלנומה משפחתית נשארה שנויה במחלוקת, מכמה סיבות{{הערה|שם=הערה2}}:
*ראשית, פעילות מונעת להקטנת הסיכון למלנומה אינה תלויה בסטטוס נשאות המוטציה של הנבדק
*שנית, מבחן שלילי הוא נטול מידע, כי היעדר מוטציה בגן ספציפי אינו שולל קיומן של מוטציות בגנים אחרים בעלי סיכון למלנומה
*בנוסף, הסיכון למלנומה ולגידולים אחרים במקרים עם מוטציות גרמינליות אינו מאופיין די הצורך ולכן המשמעות של מבחן חיובי אינה מדויקת
*כמו כן, סיכון מוגבר למלנומה קיים גם בבני משפחה בעלי שומות אטיפיות, שאינם נשאים של המוטציה, בדומה לבני משפחה אחרים שנושאים את המוטציה

לכן קיים החשש שתוצאת מבחן שלילית עלולה במקרים כאלה לתת תחושת ביטחון כוזבת וליחס שלילי לפעילות מונעת. ולגבי הסיכון לסרטן הלבלב בנשאי המוטציה - טרם נמצאה שיטה אופטימלית לגילוי מוקדם של סרטן הלבלב, ולכן למבחן חיובי ל- CDKN2A לא תהיה משמעות מעשית במקרי מלנומה משפחתית.

לעומת זאת, כאשר מבהירים לבני משפחה את מגבלות המבחן, מבחן חיובי עשוי לשפר את המעורבות שלהם בתוכניות מניעה, ומבחן שלילי בבן משפחה שקרוביו נפטרו ממלנומה או מסרטן הלבלב עשוי לתת תחושת ביטחון.

מבחן גנטי למוטציות גרמינליות ב-CDKN2A מוצדק רק כאשר קיימת סבירות גבוהה לתוצאה חיובית. הסבירות להימצאות המוטציה עולה במקביל למספר המקרים של מלנומה (מינימום שלושה) בבני המשפחה, לגיל חציוני נמוך באבחון המחלה, לקיומם של מקרים עם MPM ולהיארעות של סרטן הלבלב במשפחה.

'''משמעות התוצאות האפשריות במבחן גנטי:'''

תשובה חיובית למוטציה ב-CDKN2A פירושה שמוטציה גורמת למחלה במשפחה: סיכוי של 50% שקרובי המשפחה מדרגה ראשונה יהיו נשאי המוטציה ולכן גם הם בסיכון למלנומה. מכיוון שהחדירות לעולם אינה 100%, יהיו בני משפחה נשאים שלא יפתחו מלנומה על אף שהסיכון שלהם גבוה באופן משמעותי מזה של האוכלוסייה הכללית. אם בני משפחה בריאים שייבדקו בהמשך יימצאו ללא מוטציה, הסיכון שלהם עדיין גבוה בגלל גורמי סיכון אחרים, כגון קיומו של וריאנט MC1R ו/או חשיפה יתרה לשמש. בכל מקרה, בן משפחה שאינו נשא המוטציה נמצא בסיכון קטן יותר למלנומה בהשוואה לבן משפחה שהוא נשא המוטציה, אבל לא ישתווה לרמת הסיכון (הנמוכה יחסית) באוכלוסייה הכללית{{הערה|שם=הערה1}}.

מצבו של בן משפחה חולה המשתייך למשפחה עם תסמונת FAMMM אשר נמצא שלילי למוטציה, או סוכם כ-variant of unknown significance {{כ}}(VUS) אינו חד משמעי. ייתכן שהוא נשא של מוטציה מגבירת סיכון בגן אחר, לא ידוע, ולכן לא ניתן להגדיר את מידת הסיכון שלו. חולים כאלה בכל מקרה צריכים להיכלל באותן מסגרות מעקב דרמטולוגיות.

בבני משפחות FAMMM שהם בריאים אין משמעות לבדיקה גנטית, ללא בדיקה גנטית מקבילה של לפחות קרוב משפחה אחד, אם לא שניים, שחלו במלנומה באותה משפחה. הכינוי "נשא" או "לא נשא" יכול להינתן רק כאשר זוהתה מוטציה משפחתית.

==הגישה וניהול המקרים במשפחות עם מלנומה משפחתית==
הסיכון הגבוה למלנומה בבני משפחה עם תסמונת FAMMM הוא הבסיס להסכמה על החשיבות של מעורבותם בתוכניות לאבחון מוקדם ומניעה{{הערה|שם=הערה2}}. כל הקרובים בדרגה ראשונה לחולים יוזמנו להשתתף בתוכנית מניעה. המלצה זו תקפה גם במשפחות שליליות למוטציה, בהנחה לקיומו של גן בלתי מזוהה בעל חדירות גבוהה. אלה שאינם נשאים פטורים מסריקות לסרטן הלבלב{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה2}}.

===הגנה משמש למניעה ראשונית של מלנומה ממאירה===
המרכיב המהותי במניעה ראשונית הוא חינוך של בני משפחות FAMMM להגנה משמש. יש לכך חשיבות יתרה במיוחד בנשאי המוטציה ל-CDKN2A בהסתמך על החדירות הגבוהה של הגן המוטנטי באוסטרליה שטופת השמש, יחסית לארצות הברית ואירופה{{הערה|שם=הערה2}}.

===אבחון מוקדם למניעה שניונית של מלנומה ממאירה===
מכיוון שמלנומות עשויות להתפתח מנגע מקדים, כגון שומה אטיפית, ומכיוון שכשמלנומה מאובחנת ומטופלת מוקדם הפרוגנוזה מצוינת, יש תפקיד חשוב במיוחד לניטור נגעים פיגמנטריים בעור בבני משפחות FAMMM. חשוב להדריך בני משפחות אלה לבדיקה עצמית של העור ולהפנותם לבדיקות מעקב מסודרות על ידי גורמים מקצועיים המוסמכים לכך. החל בגיל 10 שנים (late adolescence) בני המשפחות יעברו סריקה שלמה של עור הגוף עם אפיון השומות, כולל בדיקת עור הקרקפת, הציפורניים ואיברי המין החיצוניים. תיעוד על ידי צילום כלל גופי
(Total Body Photography -TBP) וצילומים דרמוסקופיים עוקבים (Sequential Digital Dermoscopy Imaging - SDDI) של השומות האטיפיות, עשוי לסייע מאוד לאתר שינוי מורפולוגי ושינוי גודל בשומות{{הערה|שם=הערה7|Moloney FJ, Guitera P, Coates E, et al. Detection of primary melanoma in individuals at extreme high risk: a prospective 5-year follow-up study. JAMA Dermatol. 2014 Aug;150(8):819-27.}}{{הערה|שם=הערה8|Rademaker M, Oakley A. Digital monitoring by whole body photography and sequential digital dermoscopy detects thinner melanomas. J Prim Health Care. 2010 Dec 1;2(4):268- 72.}}.

כשקובעים תוכנית מעקב לחולים אלה ובני משפחותיהם יש להביא בחשבון שני גורמים: הראשון, התעוקה הפסיכולוגית המלווה את הצורך להיבדק במרווחי זמן ספציפיים, והשני הוא יחס העלות-תועלת של התהליך.

ככל הידוע, לא נמצא הבדל במספר הביופסיות האבחנתיות במהלך מעקב באמצעות TBP ובין אלה שנקבעות בהסתכלות קלינית{{הערה|שם=הערה9|Risser J, Pressley Z, Veledar E,et al. The impact of total body photography on biopsy rate in patients from a pigmented lesion clinic. J Am Acad Dermatol. 2007 Sep;57(3):428-34/ Epub 2007 Jul 10.}}. לכן, הרווח עלות-תועלת של TBP הוא בסימן שאלה. עם זאת, אלה שעוברים TBP הם מן הסתם בסיכון גבוה יותר למלנומה. כמו כן, להבדיל ממעקב באמצעות TBP, שם ההחלטה לבצע ביופסיה מתבססת על שינויים מורפולוגיים מאז הביקור הקודם, במעקב המתבסס על הסתכלות קלינית בלבד (ללא TBP) ההחלטה לביופסיה מושפעת מהמראה של השומה בזמן הבדיקה - לכן תאורטית ניתן לאבחן מלנומה מוקדם יותר אם נעזרים ב-TBP. בכל מקרה, על אף העלות (היקרה) של סריקות באמצעות TBP, בטווח הרחוק, הן למעשה זולות הרבה יותר ביחס לעלות הטיפול של חולה מלנומה בשלב IV. חשוב למצוא כלל זהב על פיו העלות והתועלת לחולה מאוזנים.

בני משפחה של חולי מלנומה צריכים להיות במעקב של גורם רפואי מנוסה, כל שישה חודשים, לפחות עד שהשומות יימצאו יציבות והנבדק רוכש ניסיון לבדיקה עצמית. בהמשך מומלץ להיבדק פעם בשנה, ולשמור על קשר עם גורם רפואי נגיש, על פי הצורך.

במקרה של ריבוי שומות אטיפיות ו/או שומות שמשתנות ואינן יציבות, יש צורך בסריקות תכופות יותר. סריקות תכופות נדרשות גם בזמן היריון ובמקרים של דיכוי חיסוני.

במקרה של שומה שהשתנתה, צריך לשקול הסרה כירורגית לאבחון היסטופתולוגי. עם זאת, אין הצדקה להסרה מניעתית של שומות, כי הסיכון להפיכתן למלנומה נמוך. יתרה מכך, מלנומה יכולה להתפתח כנגע חדש, מעור בריא, והסרה פרופילקטית של שומות אינה פוטרת את המקרה מהצורך במעקב תקופתי. לא ניתן להתעלם מהתחלואה הגבוהה יותר והעלויות הגבוהות יותר הכרוכות בהליכים חוזרים כאלה. יש הצדקה להסרה פרופילקטית של שומה או שומות מסוימות, כאשר מסיבה כלשהי החולה אינו יכול לעקוב אחריהן, כגון מיקום השומה באמצע הגב או בקרקפת{{הערה|שם=הערה1}}.

על בני המשפחה להכיר את גופם ולבצע סריקה שגרתית עצמית של העור. בעזרת תמונות מסריקות שונות הם יוכלו לאתר שינוי בשומות. חשוב לספק מידע והנחיות מהו שינוי המחשיד את הנגע, על פי כללי ה-ABCDE.

הנתונים שהצטברו תומכים בהשערה שתוכניות מניעה כנ"ל עשויות לאבחן מלנומה בשלב מוקדם עם פרוגנוזה טובה ובכך להקטין את הסיכון למחלה גרורתית במקרים עם מלנומה משפחתית{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה9}}.

==סיכום==
הפתוגנזיס של מלנומה ממאירה היא רבת-גורמים ומורכבת. תסמונות סרטן תורשתיות, כגון FAMMM, משמשות מודלים גנטיים מצוינים למחקרים, שיכולים להגביר את שיעור המקרים המאובחנים מוקדם ולשפר שיטות מניעה קיימות, וכן את הפרוטוקולים לניהול משפחות אלה.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

{{ייחוס|פרופ' אסתר עזיזי - מחלקת עור, המרכז הרפואי ע"ש שיבא; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, [[האגודה למלחמה בסרטן]], עמודים 50-47'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]
[[קטגוריה:פלסטיקה]]