האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

מלנומה - טיפול - Melanoma - therapy

מתוך ויקירפואה


מלנומה
Melanoma
Melanoma.jpg
ICD-10 Chapter C 43.
ICD-9 172.9
MeSH D008545
יוצר הערך ד"ר תמי בירנבוים גל
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה

מלנומה (Melanoma) היא הסוג החמור ביותר של סרטן עור ממאיר. זיהוי מוקדם של הנגעים הוא חשוב ביותר היות שהפרוגנוזה (Prognosis) משתנה באופן משמעותי בהתאם לשלב גילוי המחלה - כמעט 100 אחוזים שורדים את המחלה כאשר היא מתגלה בשלבים מוקדמים, לעומת פחות מ-10 אחוזי שרידות כאשר קיימות גרורות בעת האבחנה. הסימן הקליני המחשיד ביותר לממאירות הוא הופעת שומה חדשה בעלת צורה וצבע חריגים, או שינוי במאפייני שומה קיימת.

לאחר שנים רבות בהם הטיפול הניתן לחולי מלנומה גרורתית היה מוגבל ביותר, בשנות האלפיים חלה התקדמות רבה בטיפול המערכתי במלנומה. זאת בעקבות גילוי של מוטציות (Mutations) בגנים (Genes) שונים אשר אפשר טיפול ממוקד (Targeted) ומותאם לכל חולה.

אפידמיולוגיה

בעולם מתגלים קרוב ל-200,000 מקרים חדשים של מלנומה בשנה. בישראל מאובחנים מדי שנה כ-200 חולים עם מלנומה בשלב הגרורתי.

87 אחוזים מהחולים מאובחנים בשלב של מחלה מקומית (שלבים 1–2)‏, 8 אחוזים בשלב בו המחלה מערבת בלוטות לימפה (Lymph nodes) אזוריות (שלב 3) ו-4 אחוזים בשלב בו קיימות גרורות (שלב 4).

אטיולוגיה

גורם הסיכון העיקרי למחלה הוא חשיפה לשמש, ובעיקר חשיפה שאינה קבועה ונעשית לפרקים. בנוסף, הסיכוי למלנומה גבוה יותר אצל בהירי שיער, עור ועיניים.

נוכחות של שומות שונות מעלה אף היא את הסיכוי להתפתחות מלנומה, בעיקר במצבים בהם קיימת שומה מולדת.

קליניקה

קיימים חמישה קריטריונים בסיסיים לזיהוי שומה החשודה כמלנומה:

  • א-סימטריה (Asymmetry): שומות רגילות הן בדרך כלל סימטריות, בעוד מלנומה עלולה להיות בעלת צורה לא סדירה או א-סימטרית
Melanoma-01.png
  • גבול (Border): לשומות רגילות יש בדרך כלל גבול חלק ומוגדר. במלנומה גבולות השומה לא סדירים, מטושטשים או מחוספסים
Melanoma-02.png
  • גוון (Color): שומות רגילות הן בדרך כלל בצבע אחיד - חום. הגוון של מלנומה אינו אחיד, ושומה חשודה יכולה להופיע בשילוב של צבעים שונים - שחור, חום או חום-צהבהב, אדום, כחול ועוד
Melanoma-03.png
  • גודל או קוטר (Diameter): שומות בקוטר של 5 מילימטרים ומעלה חשודות יותר כמלנומות
Melanoma-04.png
  • שינוי (Evolution): הסימן החשוב ביותר. חשד למלנומה מתעורר כאשר מופיעה שומה חדשה וחריגה בצבע שחור, כאשר יש שינוי בגודלה, בצורתה, או בצבעה של שומה קיימת, או כאשר מופיע דימום או גרד בשומה, במיוחד אצל אנשים מעל גיל 40. לכן מעקב אחר שומות הוא הכרחי לאבחון מוקדם ולטיפול יעיל במחלה
Melanoma-05.png

אבחנה

האבחנה הסופית של מלנומה נעשית באמצעות ביופסיה (Biopsy) של הנגע החשוד.

טיפול

הטיפול במלנומה הוא בהתאם לשלב המחלה

  • שלבים 1–2: כריתה מקומית ודגימת בלוטת זקיף (Sentinel). אם מדובר בגידול באתר (In situ) ללא חדירה עמוקה וללא מאפיינים אגרסיביים, אין חובה לבצע דגימה של בלוטת הזקיף
  • שלב 3: כריתה מקומית, כריתת בלוטות לימפה אזוריות וטיפול משלים
  • שלב 4: טיפול מערכתי- עד המאה ה-21 הטיפולים במלנומה היו מוגבלים מאוד ולא ממוקדים או מותאמים אישית. התגלה כי כ-50 אחוזים מהמלנומות הגרורתיות הן בעלות מוטציה בגן BRAF, הגורמת להיווצרות חלבון המעודד שגשוג בלתי-מבוקר של התאים הממאירים. נוכחות המוטציה BRAF מסתמנת כגורם פרוגנוסטי (Prognostic) שלילי להישרדות החולים

אפשרויות טיפוליות

  • כריתת גרורות (Metastasectomy)
  • אימונותרפיה (Immunotherapy)
  • טיפול ממוקד על ידי עיכוב מסלול MAPK ‏(Mitogen-Activated Protein Kinase)
  • הקרנות לגרורות תסמיניות
  • כימותרפיה ציטוטוקסית (Cytotoxic chemotherapy) - לפני פיתוח האימונותרפיה עם מעכבי Checkpoint והטיפול הממוקד, הייתה בשימוש נרחב, אך כעת, אין לה מקום בטיפול של חולים עם מלנומה גרורתית

כריתת גרורות

חשובה בחולים עם גרורה אחת או מספר מצומצם של גרורות, בעיקר כאשר מדובר בגרורות מוחיות, בחולים מסוימים.

אימונותרפיה אדג'ובנטית (Adjuvant) צריכה להישקל בחולים שעברו כריתה מלאה של כל הגרורות.

כריתת גרורות יכולה לעזור במיגור מחלה שארית בחולים שהייתה להם תגובה טובה לטיפול סיסטמי (Systemic).

אימונותרפיה

במלנומה גרורתית הטיפול הסיסטמי חשוב. התגובות לאימונותרפיה יכולות להיות איטיות ולחולים יכולה להיות החמרה של המחלה לפני שהמחלה מתייצבת או שהגידול נסוג. תגובות מאוחרות נצפות בעיקר בטיפול הכולל Ipilimumab. חולים עם תגובות ממושכות לאימונותרפיה, צריכים לעבור הערכה לאפשרות של כריתה כירורגית של המחלה הגרורתית השארית.

מעכבי Checkpoint עם נוגדן anti-PD-1‏ (anti-Programmed cell Death 1):‏ Pembrolizumab, ‏Nivolumab בשילוב עם נוגדן CTLA-4‏ (anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) נוגד ציטוטוקסי, Ipilimumab שהדגים יעילות (שיעורי תגובה, הישרדות ללא התקדמות המחלה) גבוהה משל טיפול בתרופה אחת, ב-anti-PD-1 (בחולים עם מלנומה מתקדמת המועמדים לטיפול סיסטמי). עם זאת, בחולים עם המוטציה V600 BRAF, כאשר ישנה התקדמות של המחלה, עדיין לא ברור מה יעיל יותר, האם המשלב הטיפולי של anti-PD-1 ולאחריו Ipilimumab או טיפול ממוקד. יש צורך ביותר מידע (יותר מחקרים) כדי להחליט. במחקר אקראי, השילוב של Nivolumab ו-Ipilimumab העלה באופן משמעותי את שיעור התגובה והקטין את הגידול לעומת הטיפול ב-Nivolumab לבד או ב-Ipilimumab לבד[1].
המידע הקיים (נכון לתחילת שנת 2018) מראה כי טיפול מונותרפי (Monotherapy) ב-anti-PD-1 יכול לגרום לתגובה מתמשכת (חופשית מטיפול, Treatment free resoponse) בכ-20–30 אחוזים מהחולים. על אף שהמעקב אחר הטיפול המשולב של Nivolumab עם Ipilimumab היה קצר, המידע מראה כי השילוב האימונותרפי של anti-PD-1 עם anti-CTLA-4 יכול להביא לתגובה ארוכת טווח לאחר שהטיפול הופסק. מידע על הישרדות ממחקרי פאזה (Phase) ‏III מראים כי 40–50 אחוזים מהחולים מטופלים במונותרפיה עם Nivolumab או Pembrolizumab ו-50–60 אחוזים מהחולים מטופלים בשילוב של Nivolumab עם Ipilimumab שרדו בנקודת שלוש השנים.

תופעות לוואי אוטואימוניות (Autoimmune) משמעותיות קלינית קשורות לטיפול ב-Ipilimumab ובמידה קטנה יותר, לנוגדי anti-PD-1.

Nivolumab

בחולים עם מלנומה גרורתית וללא מוטציית BRAF אשר לא טופלו קודם לכן‏, Nivolumab הייתה קשורה בשיפור משמעותי בהישרדות הכללית (ירידה של 58 אחוזים בתמותה) וכן ההישרדות ללא התקדמות המחלה (Progression-free survival) (לשנה, הייתה של 73 אחוזים) לעומת Dacarbazine‏. Nivolumab הייתה קשורה גם לסיכון נמוך של תופעות רעילות קשות[2]. בחולים עם מלנומה גרורתית ואשר לא טופלו בעבר, Nivolumab לבדו עם במשלב עם Ipilimimab‏ הדגים תקופה ארוכה משמעותית ללא התקדמות המחלה מאשר Ipilimimab לבדו (8.9 אחוזים, 11.5 אחוזים ו-2.2 אחוזים בהתאמה). בחולים ללא PD-L1‏ (PD-1 Ligand), השילוב של נוגדי PD-1 ונוגדי CTLA-4 הייתה יותר אפקטיבית (Effective) מאשר כל תרופה לבדה (54.8 אחוזים במשלב, 41.3 אחוזים עם Nivolumab לבדו ו-17.8 אחוזים עם Ipilimimab לבדו). ניהול תופעות הלוואי בשילוב התרופתי מראה כי ניתן להשתמש בו בבטיחות במגוון רחב של מצבים קליניים[3].

טיפול ממוקד

עיכוב מסלול MAPK‏ (Mitogen-Activated Protein Kinase) – כמחצית מהמלנומות העוריות חיוביות למוטציית V600 בגן (Gene) ה-BRAF (אשר משפעל את מסלול ה-MAPK), ו-15–20 אחוזים מהן חיוביות למוטציית NRAS.

דיכוי BRAF גורם להקטנת הגידול ברוב החולים עם מלנומה ומוטציית V600, כולל אלו עם גידול נרחב ותסמינים משניים. דיכוי BRAF עם Vemurafenib או Dabrafenib מעלה באופן משמעותי את ההישרדות הכללית בחולים עם מלנומה גרורתית ומוטציות אלו. שילוב של דיכוי BRAF עם דיכוי בהמשך של MEK ‏(Dabrafenib בשילוב עם Trametinib או Vemutafenib בשילוב עם Cobimetinib) הדגים שיפור בתקופה ללא התקדמות המחלה והישרדות לעומת נוגדי BRAF לבדם; הטיפול המשולב ב-BRAF יחד עם נוגד MEK החליף את הטיפול בתרופה בודדת מקבוצת BRAF. הטיפול נסבל היטב בדרך כלל.

הזמן החציוני להישרדות ללא התקדמות המחלה לטיפול ממוקד משולב נע בין 11 ל-14 חודשים. ישנו מידע המראה כי חולים אשר מפסיקים את הטיפול במהלך התגובה יחוו את חזרת המחלה תוך 12 חודשים; לכן, המשך הטיפול, מהווה, ככל הנראה צורך לשימור התגובה. אחוז ההישרדות החציוני בחולים המטופלים בשילוב נוגדי BRAF או MEK הוא כשנתיים והרבה יותר לאלו במצב תפקודי טוב, מחלה בשלב M1a או M1b, או עם רמת LDH ‏(Lactate DeHydrogenase) תקינה בנסיוב (Serum). במקרים בודדים של התקדמות המחלה, השילוב של טיפול מקומי והמשך טיפול בנוגד BRAF הוא טיפול מקובל[4]. בחולים עם התקדמות מפושטת, גישה זו לא נבדקה.

ישנו מידע ממחקר פאזה II קטן שהדגים כי חולים שטופלו בעבר בנוגד BRAF ואימונותרפיה עם נוגד Checkpoint ומחלתם התקדמה הגיבו לטיפול נוסף במשלב של נוגדי BRAF עם MEK ‏[5]. המחקר מראה כי עמידות לנוגדי BRAF/MEK יכולה להיות הפיכה על ידי הפסקת הטיפול לתקופה (Drug holiday).

מוטציות KIT – כ-10 אחוזים ממלנומות Acral (של קצוות הגוף) ועד 5 אחוזים מהמלנומות של הריריות בעלות מוטציות בגן ה-BRAF, ולעוד 15 אחוזים בעלות מוטציות סומטיות (Somatic) או אמפליפיקציה (Amplification) של KIT‏[6],[7]. רק כשליש מהמלנומות עם מוטציות KIT יגיבו לטיפול ממוקד, וחולים עם מוטציות משופעלות ב-KIT היו להם תגובות משמעותיות לטיפול במחקרים קטנים עם טיפולים כגון Imatinib. אלו עם אמפליפיקציות של KIT, באופן טיפוסי לא הגיבו למדכאי KIT ‏[8],[9].

Vemurafenib (‏Zelboraf)

טיפול ממוקד במלנומה גרורתית. Vemurafenib הוא מעכב בררני של החלבון המוטנטי BRAF. מנגנון הפעולה של החלבון BRAF קשור לשפעול קולטן מסוג Tyrosine kinase, המתחיל שרשרת של אירועים תוך-תאיים במסלול RAF-RAS אשר מובילים לשגשוג של התאים ולהישרדותם.

בכ-50 אחוזים מחולי המלנומה הגרורתית קיימת מוטציה בגן BRAF. המוטציה גורמת לשפעול בלתי מבוקר של שרשרת האירועים וכתוצאה מכך מובילה לחלוקת תאים בלתי מבוקרת.

Vemurafenib היא מולקולה (Molecule) קטנה המעכבת את הגן הפגום BRAF. עיכוב זה מונע מעבר של אותות להתחלקות התא ובכך מעכב את שגשוג התאים ומוביל לנסיגת הגידול.

יעילותה של Vemurafenib בטיפול בחולי מלנומה מתקדמת בעלי מוטציה בגן BRAF הוכחה במחקר שלב III גדול, שכלל 675 חולים אשר טופלו בתכשיר כקו ראשון, מחקר BRIM-3‏ (BRAF Inhibitor in Melanoma 3)‏[10]. בנוסף הוכחה היעילות במחקרים נוספים בשלבים I/II גם עבור קווי טיפול מתקדמים ‏[11][12].

במחקר BRIM-3 נבדקה יעילות Vemurafenib לעומת הטיפול המקובל, Dacarbazine. התוצאות הדגימו שיפור מובהק בכל המדדים הקליניים:

  • Vemurafenib האריכה משמעותית את תוחלת החיים של החולים והפחיתה את הסיכון לתמותה ב-56 אחוזים (יחס סיכונים=0.44‏, 0.001>p)
  • לאחר 6 חודשים, 83 חודשים מהמטופלים ב-Vemurafenib נשארו בחיים, לעומת 63 אחוזים בזרוע הביקורת
  • הסיכון להתקדמות המחלה במטופלי Vemurafenib היה נמוך ב-74 אחוזים (יחס סיכונים=0.26‏, 0.001>p) לעומת זרוע הביקורת[10]
  • הזמן החציוני עד להתקדמות המחלה (Progression-free survival) היה ארוך יותר פי 3 לעומת זרוע הביקורת: 5.3 לעומת 1.6 חודשים
  • תגובה כללית לטיפול (Overall response rate) ב-Vemurafenib הודגמה ב-48 אחוזים מהמטופלים, לעומת 5 אחוזים בזרוע הביקורת (0.001>‏p‏). שיעור שליטה במחלה (Disease control rate) עמד על 85 אחוזים בזרוע Vemurafenib לעומת 30 אחוזים בזרוע הביקורת

תוצאות אלה נתמכות בתוצאות מחקרי שלב I ו- II ‏[11][12], אשר הדגימו הישרדות של 50–58 אחוזים מהחולים לאחר שנה ו- 38 אחוזים לאחר שנתיים.

ניתן לייחס את אחוזי התגובה הגבוהים והירידה המשמעותית בתמותה (ירידה של 56 אחוזים בסיכון לתמותה), שלא נצפו כמותם לפני כן, לעובדה שמדובר בטיפול ממוקד לחולים בעלי מוטציה בגן BRAF. תוצאות אלה מדגימות כי הבנת המנגנון הביולוגי של המחלה מאפשרת את התאמת הטיפול הנכון לחולה הנכון.

Melanoma-06.png

הקרנות לגרורות סימפטומטיות

טיפול בהקרנה יכול להיות טיפול בעל תפקיד פליאטיבי (Palliative) במחלה מקומית תסמינית. טיפול בהקרנה, בעיקר כירורגיה רדיולוגית סטראוטקטית (Stereotactic radiosurgery), יכולה להיות חשובה בעיקר בחולים עם גרורות מוחיות.

כימותרפיה ציטוטוקסית (Cytotoxic)

כתרופה בודדת או כשילוב, לא הדגימה שיפור בהישרדות כללית בחולים עם מלנומה מתקדמת. שיעורי התגובה הם בדרך כלל פחות מ-20 אחוזים, וחציון תקופת התגובה הוא בין 4 ל-6 חודשים. כתוצאה מכך, תפקיד הכימותרפיה (Dacarbazine‏‏, Temozolomide‏, Carboplatin/Paclitaxel‏, Fotemustine) מוגבל לחולים עם התקדמות המחלה לאחר טיפול אופטימלי עם אפשרויות טיפול סיסטמי.

בחירת הטיפול המתאים

  • חולים עם מחלה גרורתית מוגבלת (Oligometastatic; אתר אחד או מספר מוגבל של אתרים), יש להעריך האם ניתן לנתח ולהסיר את הגרורות. הסרה מלאה של הגרורות מיוחסת לשרידות גבוהה יותר בחלק מהמקרים[13]
  • טיפול סיסטמי (Systemic) מיועד לחולים אשר הסרה ניתוחית של הגרורות אינה מתאימה
  • הטיפול העיקרי לחולים עם מלנומה גרורתית הוא: Checkpoint inhibitor immunotherapy, בעיקר הנוגדן Anti-Programmed cell Death 1‏ (PD-1)‏ Pembrolizumab‏, Nivolumab לבד או בשילוב עם הנוגדן Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4‏ (CTLA-4)‏ Ipilimumab וכן טיפול ממוקד נגד במסלול ה-Mitogen-Activated Protein Kinase ‏(MAPK)
  • נכון לתחילת שנת 2018, בחירת וסדר הטיפול לכל חולה וחולה חסר מידע תומך פרוספקטיבי (Prospective) וניתן בעיקר אמפירית (Empiric), כאשר הוא מבוסס על גורמים כגון מידת התפשטות המחלה, המאפיינים המולקולריים (Molecular) של הגידול (נוכחות Driver mutation ב- BRAF או KIT), מצבו התפקודי של החולה ומחלות נלוות
  • לצורך בחירת הטיפול הסיסטמי, יש לבדוק חולים עם מלנומה גרורתית מתקדמת צריכים לנוכחות מוטציית V600 BRAF. מלנומות Acral (של קצוות הגוף) או של הריריות אשר אינן מכילות את המוטציה V600 BRAF צריכות להיבדק גם לנוכחות מוטציית KIT כשניתן
  • לחולים ללא מוטציית V600 BRAF, ההמלצה היא לטיפול אימונותרפי (Immunotherapy) עם Nivolumab, ‏ Pembrolizumab או שילוב של Nivolumab עם Ipilimumab. נכון לתחילת שנת 2018, לא ידוע איזו תת-קבוצה תרוויח יותר משילוב או טיפול מונותרפי (Monotherapy) של שתי תרופות ברצף, כמו גם המינון ולוח הזמנים בטיפול המשולב, ישנו צורך בעבודות מחקר נוספות. טיפול ממוקד אינו מומלץ לחולים ללא המוטציה V600 BRAF
  • כאשר ההתוויה היא לטיפול אימונותרפי, השילוב המועדף הוא של עיכוב Checkpoint על ידי Nivolumab יחד עם Ipilimumab, יותר מאשר טיפול בודד בנוגדן anti-PD-1, בחולים המסוגלים לעמוד בטיפול עם שילוב בעל רעילות אפשרית
  • חולים עם המוטציה V600 BRAF אשר טופלו תחילה בטיפול מבוסס נוגדן anti-PD-1 ואשר מחלתם אינה ניתנת יותר לשליטה על ידי אימונותרפיה, ההמלצה היא לטיפול נוגד דרך MAPK ‏(Mitogen-Activated Protein Kinase) יחד עם השילוב של דיכוי BRAF ו-MEK‏ (Dabrafenib יחד עם Trametinib או Vemurafenib יחד עם Cobimetinib) ופחות לטיפול כימותרפי
  • חולים עם המוטציה V600 BRAF ויכולת תפקודית ירודה, ההמלצה היא לטפל בטיפול ממוקד של דרך ה-MAPK‏ (נוגד BRAF יחד עם נוגד MEK) יותר מאשר אימותרפיה. טיפול ממוקד קשור לתגובה מהירה ואמינה יותר במצב זה. אפשרות נוספת היא טיפול באימונותרפיה של מעכבי ה-Checkpoint; אימונותרפיה יכולה להיות אפשרות טיפולית כקו שני כאשר ישנה התקדמות המחלה או לאחר תגובה מרבית לטיפול ממוקד
  • לחולים עם מוטציית KIT ומחלה אסימפטומטית, הטיפול במעכבי KIT‏ (Imatinib) חשוב לחולים עם מחלה סימפטומטית או אשר אינם מועמדים לטיפול אימונותרפי, עם העדפה לטיפול כחלק ממחקר קליני

פרוגנוזה

הפרוגנוזה משתנה בהתאם לשלב המחלה. אם מדובר במחלה מקומית (שלבים 1–2), הפרוגנוזה היא מצוינת ועומדת על 98.2 אחוזי הישרדות לחמש שנים. ההישרדות לחמש שנים עבור מחלה אזורית (שלב 3) היא 61.7 אחוזים. מלנומה גרורתית (שלב 4) היא מחלה תוקפנית וקטלנית המתקדמת במהירות ובעלת פרוגנוזה קשה במיוחד - פחות מ-10 אחוזים שורדים למשך 5 שנים, ורובם אינם שורדים 12 חודשים לאחר האבחנה.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M, Rutkowski P, Ferrucci PF, Hill A, Wagstaff J, Carlino MS, Haanen JB, Maio M, Marquez-Rodas I, McArthur GA, Ascierto PA, Long GV, Callahan MK, Postow MA, Grossmann K, Sznol M, Dreno B, Bastholt L, Yang A, Rollin LM, Horak C, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23
  2. ↑ Caroline Robert, M.D., Ph.D., Georgina V. Long, M.D., Ph.D., Benjamin Brady, M.D, et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30
  3. ↑ J. Larkin, V. Chiarion‑Sileni, R. Gonzalez, J.J. Grob, C.L, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23-34
  4. ↑ Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, Dummer R, Garbe C, Testori A, Maio M, Hogg D, Lorigan P, Lebbe C, Jouary T, Schadendorf D, Ribas A, O'Day SJ, Sosman JA, Kirkwood JM, Eggermont AM, Dreno B, Nolop K, Li J, Nelson B, Hou J, Lee RJ, Flaherty KT, McArthur GA. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation., BRIM-3 Study Group N Engl J Med. 2011;364(26):2507
  5. ↑ Schreuer M, Jansen Y, Planken S, Chevolet I, Seremet T, Kruse V, Neyns B. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF(V600)-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol. 2017;18(4):464
  6. ↑ Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, Chapman PB, Roman RA, Teitcher J, Panageas KS, Busam KJ, Chmielowski B, Lutzky J, Pavlick AC, Fusco A, Cane L, Takebe N, Vemula S, Bouvier N, Bastian BC, Schwartz GK. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011;305(22):2327
  7. ↑ Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol. 2006;24(26):4340
  8. ↑ Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, Heinrich MC, Mac Rae S, Kruse A, Jagannathan J, Van den Abbeele AD, Velazquez EF, Demetri GD, Fisher DE . Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol. 2008 Apr;26(12):2046-51
  9. ↑ Lutzky J, Bauer J, Bastian BC. Dose-dependent, complete response to imatinib of a metastatic mucosal melanoma with a K642E KIT mutation. Pigment Cell Melanoma Res. 2008 Aug;21(4):492-3
  10. ↑ 10.0 10.1 Paul B. Chapman et al: Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16.
  11. ↑ 11.0 11.1 Sosman JA et al: Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012 Feb 23;366(8):707-14.
  12. ↑ 12.0 12.1 Flaherty KT et al: Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 26; 363(9):809-19.
  13. ↑ Sosman JA, Moon J, Tuthill RJ, Warneke JA, Vetto JT, Redman BG, Liu PY, Unger JM, Flaherty LE, Sondak VK. A phase 2 trial of complete resection for stage IV melanoma: results of Southwest Oncology Group Clinical Trial S9430. Cancer. 2011;117(20):4740
  • Zelboraf Israeli MoH approved prescribing information
  • Uptodate: Overview of the management of advanced cutaneous melanoma, May 2018


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש. המידע באדיבות חברת רוש.