הצגת המקור של הדף "מניעה של מחלות נגיף הפפילומה האנושי (HPV) במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית - נייר עמדה"

{{ערך בבדיקה}}
{{נייר עמדה גינקולוגיה
|שם נייר העמדה=נייר עמדה 123 - מניעה של מחלות נגיף הפפילומה האנושי (HPV) במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית
|תחום=[[:קטגוריה: גינקולוגיה|גינקולוגיה]]
|האיגוד המפרסם={{רווח קשיח}}
*החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
*האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד
*האיגוד הישראלי לראומטולוגיה
*האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם
*החוג להשתלות לשד עצם, האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים
*החברה הישראלית להשתלות
*החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס
*האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה [[קובץ:מיילדות.png|מרכז|180 פיקסלים|קישור=האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה]]
|תמונה=Papilloma Virus (HPV) EM.jpg
|כיתוב תמונה=
|סימוכין=
|קישור=[https://ima-contentfiles.s3.amazonaws.com/Ne175_PreventionHPV.pdf באתר הארגון]
|תאריך פרסום=מאי 2021
|יוצר הערך=[[#צוות כתיבת נייר העמדה|צוות כתיבת נייר העמדה]]
}}
{{הרחבה|נגיף הפפילומה}}
==מטרה==
מטרת נייר עמדה זה, היא גיבוש המלצות האיגודים והחברות המטפלים במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית למניעת מחלות עקב נגיף הפפילומה האנושי (Human Papilloma Virus - HPV(, על ידי חיסון וביצוע בדיקת סריקה.

לשם כך, התכנסו נציגים של החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, האיגוד הישראלי לנפרולוגיית ילדים, החברה הישראלית להשתלות, החוג להשתלות לשד עצם (של האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים), החברה הישראלית לקולפוסקופיה ומחלות צוואר הרחם והאיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה.

ההמלצות גובשו באמצעות מספר מפגשים, והובאו לאישור כל החברות השותפות לנייר עמדה זה. הן מוגשות במסמך זה ומשמשות נייר עמדה רשמי של ההסתדרות הרפואית בישראל.

==מבוא כללי==
זיהום בנגיף הפפילומה האנושי - HPV {{כ}}(Human Papilloma Virus) הוא מהזיהומים השכיחים ביותר באנושות. כ-80% מהאוכלוסייה תידבק ב-HPV{{הערה|שם=הערה1|Health OW. World Health Organization: Human Papillomarvirus-Laboratory Manual. Geneva: World Health Organization; 2009.}} אך ב-90% מהמקרים הנגיף ייעלם מבלי לגרום למחלה{{הערה|שם=הערה2|Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, et al. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr 8.}}. קיימים כ-40 זני HPV הפוגעים באיברי המין והם מחולקים לזנים בסיכון נמוך לסרטן HPV-LR({{כ}} (Low Risk HPV), וזנים בסיכון גבוה HPV-HR({{כ}} (High Risk HPV) לגרום לסרטן. הזנים השכיחים בסיכון נמוך הם 6,11 HPV הגורמים ל-99% ממקרי יבלת חרוטית (Condyloma Acuminata) ו-12 זנים HPV-HR נחשבים אונקוגניים והם זנים 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 ועוד 8 זנים נחשבים כגורמי סרטן פוטנציאליים{{הערה|ם=הערה3|Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27.}}. זני HPV-HR גורמים לכ-95% ממקרי [[סרטן צוואר הרחם]] (סצ"ר), כ-80% ממקרי [[סרטן הרקטום]], כ-70% ממקרי [[סרטן הפה והלוע]], כ-50% ממקרי [[סרטן הערייה]] (VULVA) כ-50% ממקרי [[סרטן הנרתיק]] וכ-50% ממקרי [[סרטן הפין]]. נגיף ה-HPV גורם לכ-3% ממקרי הסרטן בעולם המפותח ולכ-5% ממקרי הסרטן בעולם המתפתח. זיהום מתמיד ב-HPV הוא תנאי הכרחי להתפתחות סרטן ומערכת החיסון ובעיקר, cell mediated immunity ממלאת תפקיד הכרחי בהיעלמות הנגיף מהגוף{{הערה|שם=הערה4|Farhat S, Nakagawa M, Moscicki AB. Cell- 9. mediated immune responses. to human papillomavirus 16 E6 and E7 antigens as measured by interferon gamma enzyme- linked immunospot in women with cleared or persistent human papillomavirus infection. Int J 10. Gynecol Cancer 2009;19:508-12.}}. ישנה דעה, שהנגיף נשאר בגוף ברמה נמוכה לא מדידה ואם מערכת החיסון נחלשת עקב מחלה או גיל, תיתכן התעוררות הנגיף וגילויו מחדש בבדיקות{{הערה|שם=הערה5|Maglennon GA, Doorbar J. The biology of papillomavirus latency. Open Virol J 2012;6:190- 11.}}.

אוכלוסיית אנשים עם דיכוי מערכת החיסון מצויים בסיכון מוגבר להידבק ולחלות במחלות של נגיף HPV. נשאים של נגיף [[HIV]] מצויים בסיכון של פי שניים לתחלואה עקב נגיף הפפילומה, ויכולת לפנות את הנגיף ירודה בחצי. חולות ב[[מחלות אוטואימוניות]] כגון Systemic Lupus Erythematous, מצוייות בסיכון מוגבר של נשאות HPV, סיכון מוגבר לנגעים טרום סרטניים (נט"ס) בצוואר הרחם, אם כי, הסיכון לסרטן צוואר הרחם (סצ"ר) זהה לסיכון באוכלוסייה הכללית בחלק מהמחקרים. בנשים מושתלות כבד, כליה, לב וריאות הסיכון לנגעים טרום סרטניים הוא פי 3.3 לעומת האוכלוסייה הרגילה, והסיכון לסצ"ר פי 2–25 לעומת האוכלוסייה הכללית{{הערה|שם=הערה6|Anna-Barbara Moscicki ,Lisa Flowers, Megan J Huchko &al :Guidelines for Cervical Cancer Screening in Immunosuppressed Women Without HIV Infection: Low Genit Tract Dis,Apr 2019 87-101)2( 23.}}.

מניעה של סרטן צוואר הרחם מבוססת על חיסון נגד HPV וגילוי מוקדם של נט"ס באמצעות ביצוע [[משטח מצוואר הרחם]] ל[[בדיקה ציטולוגית]] ([[Pap smear]]) או בדיקת זני HPV. גם בסרטן הרקטום יש בדיקות ציטולוגיות ובדיקות אנוסקופיה, אבל אין מחקרים מבוססים המוכיחים את יעילות בדיקות אלו במניעת סרטן הרקטום. למחלות האחרות הנגרמות עקב HPV אין שלב טרום סרטני, הניתן לבדיקה ולכן, המניעה נסמכת על כך שהחיסון ימנע את המחלות האלו בעתיד.

{{הפניה לערך מורחב|תדריך חיסונים - חיסון נגד זיהומים הנגרמים על ידי נגיף הפפילומה באדם - Human papillomavirus vaccines}}

מניעה ראשונית, מבוססת על חיסון נגד HPV אשר ימנע את הזיהום בנגיף והתפתחות המחלות השפירות והממאירות של הנגיף. קיימים 3 חיסונים שפועלים נגד הנגיף: [[Cervarix]] חיסון נגד זנים 16,18 HPV וחיסון [[Gardasil-4]] נגד הזנים 6,11,16,18. מחקרים רבים של שני חיסונים אלו מראים מניעה של 90%-99% של הדבקה בנגיף ומניעה נט"ס, כאשר Gardasil-4 מראה ירידה של כ-90% בהדבקה של יבלות חרוטית בנערות מחוסנות. פורסם מחקר שמראה, שהחיסון גם מגן מסוגי סרטן עקב HPV{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Tapio Luostarinen , Dan Apter, Joakim Dillner ,et al: Vaccination Protects Against Invasive HPV-associated Cancers. Int J Cancer, 142 )10(, 2186-2187 2018 May 15}}. ביוני 2020 ה-FDA הוסיף מניעה של סרטן של הפה והלוע כאחת ההתוויות למתן חיסון נגד HPV. במחקרים, הוכחה גם חשיבות "חיסון העדר", כאשר חיסון נערות גרם ירידה של כ-90% בהדבקה של נערים אף על פי שלא חוסנו{{הערה|שם=הערה8|Tim R H Read,Jane S Hocking, Marcus Y Chen et al: The Near Disappearance of Genital Warts in Young Women 4 Years After Commencing a National Human Papillomavirus )HPV( Vaccination Programme; Sex Transm Infect Dec 2011;87)7(, 544-77.}}. קיים חיסון [[Gardasil-9]] נגד זנים 6,11,16,18,31,35,45,52,58 שהראה מניעה של 96.7% מזיהום מזנים אלו, המהווים כ-90% מזנים הגורמים לסצ"ר{{הערה|שם=הערה9|A 9-valent HPV Vaccine Against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women-Elmar A Joura , Anna R Giuliano, Ole-Erik Iversen,& al Broad Spectrum HPV Vaccine Study: N Engl J Med,372 )8(, 711-23 2015 Feb 19.}}. חיסון זה ניתן במרבית ארצות העולם, לנערים ונערות החל מגיל 9 במטרה למנוע הדבקה בזני HPV שבחיסון. החיסון מאושר לשימוש עד גיל 45 שנה, הן בגברים והן בנשים, ואין הבדל רפואי ביעילות החיסון בין גיל 26 וגיל 45. בגיל מעל 26 שנה תחשיבי עלות-מועילות מראים שמעל גיל זה יחס עלות-מועילות יורד ולכן, מעל גיל 26 מומלץ ייעוץ פרטני למטופלים ומטופלות על התועלת בחיסון בהתאם לגורמי הסיכון, לפעילות המינית שלהם ומחלות הרקע מהם הם סובלים.

במדינת ישראל, חיסון Gardasil-9 ניתן בשתי מנות הן לבנים והן לבנות במסגרת חיסוני השגרה בבית ספר בגיל 12–13 שנה. עד גיל 18 שנה ניתן לקבל את החיסון חינם בלשכות משרד הבריאות. מגיל 15 ההמלצה היא מתן 3 מנות של החיסון (מנה, מנה לאחר 2 חודשים ומנה לאחר 6 חודשים). לפי סל הבריאות רק גברים עד גיל 26 המצויים בסיכון מוגבר לחלות במחלות של HPV (גברים המקיימים יחסים עם גברים, נשאי HIV, חולים במחלות המדכאות את מערכת החיסון) זכאים לקבל את החיסון חינם במסגרת קופת החולים שלהם.

מניעה שניונית, מתבססת על גילוי נט"ס, טיפול בנגעים אלו על מנת למנוע התפתחות סצ"ר. קיימות שתי שיטות למניעה שניונית: משטח ציטולוגי מצוואר הרחם (PAP SMEAR) בו נאספים תאים מצוואר הרחם ונבדקים במיקרוסקופ לגילוי נט"ס. בדיקה זאת, למרות רגישות נמוכה של 50%-70% הוכחה כאחד מתבחיני מניעת הסרטן הטובים ביותר, וארצות בהן מבוצעת סריקה מאורגנת של מעל 70% מאוכלוסיית הנשים הצליחו להוריד את התמותה מסצ"ר ב-70%-80%{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Sandra D Isidean, Eduardo L Franco: Embracing a New Era in Cervical Cancer Screening: Lancet, 383 )9916(, 493-4 2014 Feb 8.}}. בישראל אין שינוי בתמותה מסצ"ר ב-60 השנים האחרונות אולי, כיוון שאין סריקה מאורגנת ורק כ-34.7% מהנשים מבצעות את סריקת משטחי צוואר הרחם לפי ההמלצות. משטח ציטולוגי, יכול להילקח על משטח זכוכית או משטח נוזלי )פאפ דק - Thin Pap( שהוא רגיש יותר ומאפשר ביצוע בדיקה לזני HPV מהנוזל בבקבוק. נכנסה לשימוש בדיקה סריקה של גילוי זני HPV, בדיקה שהיא ברגישות של כ-95% ומחקרים קליניים נרחבים באירופה הראו שהיא יעילה ב-60%-70% יותר במניעת סצ"ר לעומת סריקה ציטולוגית{{הערה|שם=הערה11|Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM,et al: International HPV screening working group. Efficacy of HPV- based Screening for Prevention of Invasive Cervical Cancer: Follow-Up of Four European Randomized Controlled Trials. Lancet,383)9916(, 524-32 2014 Feb 8.}}.

ההמלצות בישראל של האיגוד הישראלי למיילדות וגיניקולוגיה, נייר עמדה 101 משנת 2019 ([[משטח מצוואר הרחם וסריקה לגילוי מוקדם של נגעים טרום סרטניים של צוואר הרחם - נייר עמדה]]), הן, שבישראל יש צורך בסריקה רוטינית של כל הנשים למניעת סרטן צוואר הרחם באמצעות משטח ציטולוגי מצוואר הרחם מגיל 25 עד גיל 65 בתדירות אחת לשלוש שנים, ולחלופין, ניתן לבצע את הסריקה על ידי בדיקת זני HPV מגיל 25 או מגיל 30 שנה פעם ב-3 או 5 שנים. סל הבריאות מאפשר את הבדיקה בחינם מגיל 25 עד גיל 54.

בבואנו לדון בחיסון של אוכלוסיות עם דיכוי של מערכת החיסון, שלהן סיכוי גדול להידבק בנגיף HPV ולסבול ממחלות טרום סרטניות וסרטניות מועלות שאלות רבות: האם קיימת שכיחות מוגברת של מחלות עקב נגיף HPV וסרטן צוואר הרחם באוכלוסיות אלה? מה היעילות והאימונוגניות של החיסון במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית? מהם הנזקים האפשריים, כולל הופעה של מחלות אוטואימוניות כתוצאה ממתן החיסון בעיקר באוכלוסיות אלה? האם יש צורך במעקב או בבדיקות סריקה שונות מהאוכלוסייה הכללית?

כיוון, שהחיסונים נגד HPV הם יחסית חדשים, יש מחקרים מועטים באוכלוסיות מדוכאות חיסון, ומאחר שהתועלת שבחיסון מתגלית שנים רבות לאחר החיסון, אין מחקרים מספקים על יעילות ארוכת טווח של החיסונים ועל בטיחות החיסונים באוכלוסיות אלו. חלק גדול מהמחקרים בדק רק תגובה אימונית במדוכאי חיסון לאחר מתן חיסון נגד HPV.

==המלצות==
'''סיכום המלצות אשר מוסכמות על כל האיגודים והחברות השותפים לכתיבת נייר עמדה זה:'''
#מטופלים הסובלים מדיכוי המערכת החיסונית עצמונית או יאטרוגנית, מצויים בסיכון מוגבר להידבק ולחלות במחלות עקב נגיף HPV
#המניעה היעילה ביותר של מחלות HPV, היא על ידי מתן חיסון נגד HPV (מניעה ראשונית והן על ידי ביצוע בדיקות סריקה (מניעה שניונית))
#החיסון נגד HPV הוכח כבטוח, אינו גורם לשכיחות יתר של מחלות אוטואימוניות או מחלות כלשהן מעל ההיארעות באוכלוסייה הכללית
#החיסון הוכח כמונע נגעים של יבלת חרוטית, נגעים טרום סרטניים בצוואר הרחם ושפתי הנרתיק ומניעה של סרטן צוואר הרחם. החיסון נגד HPV מומלץ למניעה של סרטן פה ולוע
#מומלץ, לתת את החיסון לגברים ונשים מוקדם ככל הניתן (אפשרי החל מגיל 9) ועד גיל 26. מעבר לגיל זה יש להמליץ, על החיסון עד גיל 45 לאחר ייעוץ אישי בהתאם לגורמי סיכון
#למטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית, יש לתת 3 מנות של חיסון בכל גיל
#מניעה שניונית של סרטן צוואר רחם על ידי משטח ציטולוגי או בדיקת זני HPV מצוואר הרחם, מומלצת בישראל לכל הנשים מגיל 25–65 שנה אחת ל-3 שנים
#לנשים עם דיכוי חיסוני משמעותי מומלץ, שתעבורנה בדיקה כל שנה במשך 3 שנים מגילוי המחלה או הדיכוי החיסוני ובמידה, והבדיקות תקינות אז להמשיך בבדיקות אחת לשלוש שנים
#מומלצת, סריקה לגילוי נגעים אנליים בחולים נשאי HIV ובחולים עם מחלות מעי דלקתיות המערבות את האנוס. הסריקה תבוצע בהתאם לאפשרויות המצויות - בדיקה רקטלית, משטח ציטולוגי אנאלי או רקטוסקופיה
#יש להגביר את המודעות של כל הרופאים המטפלים במדוכאי חיסון לסיכון של מחלות עקב HPV ולחשיבות מניעת מחלות אלו על ידי חיסון וביצוע בדיקות סריקה

'''בהמשך נייר העמדה לכל איגוד/חברה יש נתונים והמלצות ייחודיים לאוכלוסייה בה היא מטפלת.'''

==פרק 1 - נייר עמדה בנוגע למניעת מחלות הנגרמות על ידי נגיף ה-HPV באנשים החיים עם HIV - מטעם החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס==
===מבוא===
אנשים החיים עם HIV{{כ}} (PLWH - People living with HIV) נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות תחלואה הקשורה ל-HPV{{הערה|שם=הערה101| Mark Schiffman et al. Human Papiloma Virus and Cervical Cancer, Lancet 2007; 307:890-907.}}. ישנן עדויות לכך, גם בעבודות קליניות וגם עבודות in vitro. כך, למשל, חלבון ה-tat של HIV גורם לביטוי יתר של החלבונים האונקוגניים של E6) HPV וE7), וכמו כן, חלבון gp120 יחד עם tat גורמים לפגיעה בתאי אפיתל ומגבירים את יכולת החדירה של נגיף ה-HPV לתוך התאים הללו{{הערה|שם=הערה102| SM Tugizov et al. HIV-associated disruption of mucosal epithelium facilitates paracellular penetration by human papillomavirus, Virology 2013;446:378-388.}}.

מטה-אנליזה שסקרה 25 מחקרים נפרדים, הראתה היארעות גבוהה פי שתיים של התחלואה הנגרמת על ידי HPV בקרב PLWH, ויכולת לפינוי הנגיף ירודה בחצי לפחות{{הערה|שם=הערה103| KJ Looker et al. Evidence of synergistic relationships between HIV and Human Papillomavirus )HPV(: systematic reviews and meta-analyses of longitudinal studies of HPV acquisition and clearance. Journal of International AIDS Society 2018;21)6(: e25110.}}.

עבודה קלינית גדולה שבדקה כ-13 קוהורטים בצפון אמריקה וקנדה הראתה incidence rate של ממאירות פי הטבעת בקרב PLWH של כ-131 (ל-100,000) בקרב הומוסקסואלים, 46 בקרב גברים הטרוסקסואליים ו-30 בקרב נשים. לעומת 2 בקרב גברים ללא HIV ו-0 בנשים ללא HIV{{כ}}{{הערה|שם=הערה104| Michael J Silverberg et al. Risk of Anal Cancer in HIV-infected and HIV-uninfected individuals in North America, CID 2012;54)7(:1026-1034.}}.

גם היארעות ממאירויות ראש צוואר בקרב PLWH עומדת על כ-11.4 ל-100,000. HPV הוא גורם סיכון מוביל להתפתחות ממאירות ראש צוואר, אף יותר מעישון או אלכוהול{{הערה|שם=הערה105|Ebenezer Tumban A Current Update on Human Papillomavirus Associated Head and Neck Cancers, October 2019.}}.

לאור כך, ישנה חשיבות רבה באסטרטגיות מניעה וטיפול של תחלואה זו בקרב PLWH.

במניעת HPV ישנן שתי אסטרטגיות למניעה ראשונית: חיסון וסיקור.

===עקרונות מניעת מחלות נגיף HPV===
====חיסון====
החיסון ניתן בשלוש מנות לאנשים עם מערכת חיסונית ירודה כולל גם PLWH (גם מתחת לגיל 15 שנה). מחקרים רבים בדקו את היעילות והבטיחות של החיסון נגד HPV באוכלוסייה הכללית ומצאו כי החיסון יעיל ובטוח.

בקרב PLWH יש כ-12 מחקרים (9 מהם בדקו חיסון 4-ולנטי,1-ביולנטי ו-2 השוואה ביניהם) שכללו ילדים, נשים וגברים. נמצא, כי 3 מנות החיסון גורמות לתגובה אימונית טובה שנמשכת לאורך זמן ורמת בטיחות טובה. לא הייתה השפעה על רמת CD4 או עומס נגיפי של HIV. בקרב אנשים עם עומס נגיפי מדוכא בזמן מתן החיסון, רמת הנוגדנים הייתה פי 1.7-3 יותר מאנשים עם עומס נגיפי לא מדוכא. החיסון נמצא כיעיל במניעה ראשונית{{הערה|שם=הערה106| MJ Levin et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV- infected children 7-12 years old. Journal of Acquired immune deficiency syndromes, 2010;55)2(,197.}}{{הערה|שם=הערה107| Jessica A. Kahn et al. Immunogenicity and Safety of the Human Papillomavirus 6,11,16,18 Vaccine in HIV- infected Young Women.CID,2013;57)5(, p.735-744.}}{{הערה|שם=הערה108| Erna Milunka Kojic et al. Immunogenicity and Safety of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in HIV-infected Women. CID,2014;59)1(, p.127-135.}}{{הערה|שם=הערה109| Lynette Denny at al. Safety and immunogenicity of the HPV 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in HIV¬positive women in South Africa: A partially blind randomized placebo-controlled study. Vaccine, 2013;31)48(, p.5745-5753.}}{{הערה|שם=הערה110|Deborah M. Money et al. HIV viral suppression results in higher antibody responses in HIV-positive women vaccinated with the quadrivalent human papillomavirus vaccine. Vaccine, 2016;34)40(, p.4799-4806.}}{{הערה|שם=הערה111|T Wilkin et al. Safety and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV- infected men. The Journal of Infectious Diseases, 2010;202:1246-1253.}}{{הערה|שם=הערה112|Vania Giacomet et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-infected and HIV-negative adolescents and young adults, Vaccine 2014;32:5657-5661.}}{{הערה|שם=הערה113|Elizabeth McClymont et al. The Efficacy of The Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in Girls and Women Living with Human Immunodeficiency Virus, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2017;217)6(,728.}}. במניעה שניונית (אחרי טיפול בנגעים הנגרמים על ידי HPV), ישנו מידע על יעילות באוכלוסייה כללית גם בקרב נשים (2.5% הישנות אחרי חיסון לעומת 7.2% ללא חיסון){{הערה|שם=הערה114|Woo Dae Kang et al. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high grade cervical intraepithelial neoplasia )CIN2-3(? Gynecologic Oncology, 2013; 130)2(, p.264-268.}}, וגם בקרב גברים MSM עם ירידה בכ-50% בהישנות נגעים אנאליים אחרי חיסון עם מעקב של שנתיים{{הערה|שם=הערה115|Kristin A. Swedish et al. Prevention of Recurrent High-Grade Anal Neoplasia With Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccination of Men Who Have Sex With Men: A Nonconcurrent Cohort Study. CID, 2012;54)7(, p.891-898.}}.

נכון למועד כתיבת נייר זה, אין עדיין מחקרים רבים המעידים על יעילות קלינית בקרב PLWH. ישנם מספר מחקרים קליניים, שטרם פורסמו מסקנותיהם. מחקר שהשווה יעילות קלינית (זיהום HPV מתמשך, יבלות ויראליות 1-+CIN2) של חיסון בקרב נשים עם HIV, בהשוואה לקוהורט היסטורי של נשים ללא HIV, הראה היארעות נמוכה יותר של outcome קליני לעומת נשים עם HIV שלא חוסנו, אך גבוהה יותר לעומת נשים ללא HIV שקיבלו חיסון. הגיל הממוצע במחקר זה היה 39{{כ}}{{הערה|שם=הערה116|Timothy J Wilkin et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in Human Immunodeficiency Virus-Infected Adults Aged 27 years and Older: AIDS Clinical Trials Group Protocol A5298, CID 2018.}}. מחקר אחר בקרב גברים MSM לא הצליח להראות יעילות קלינית במניעת נגעים אנאליים. עם זאת, מדובר היה בגיל ממוצע של 47 ובכ-31% מאוכלוסיית המחקר היה נגע אנאלי בסיכון מוגבר
High Grade Anal Intraepithelial Neoplasia (HGAIN) - טרם קבלת החיסון{{הערה|שם=הערה117|Ashish A Deshmukh et al. Adjuvant HPV vaccination for anal cancer prevention in HIV-positive men who have sex with men: the time is now. Vaccine, 2017;35:5102-5109.}}.

====בדיקות סריקה של צוואר הרחם====
גילוי מוקדם של זיהום בזני HPV אונקוגניים, וגם נגעים טרום סרטניים וטיפול בהם, יכול למנוע התפתחות ממאירות ותמותה כתוצאה מכך.

בארצות הברית ישנו פרוטוקול מסודר של סריקת צוואר הרחם בקרב נשים עם HIV. עד גיל 30 מומלץ, סקר עם PAP בלבד ללא PCR ל-HPV. מומלצת, בדיקת PAP אחת לשנה. אם הבדיקות תקינות במשך 3 שנים - ניתן לעבור לבדיקה פעם ב-3 שנים.

מעל גיל 30, ניתן לבצע מעקב עם PAP בלבד או PAP עם PCR ל-HPV. אם PAP תקין עם PCR שלילי יש לחזור על הבדיקה כעבור 3 שנים. אם PAP תקין אך PCR ל-HPV חיובי לא לזני 16,18 יש לחזור על הבדיקה כעבור שנה. במידה, ונמצאו זנים 16 או 18 יש להפנות ל[[קולפוסקופיה]]. אם המעקב נעשה עם PAP בלבד יש לבצעו אחת לשנה.

'''סריקה של נגעים אנאליים מורכבת יותר. ישנן שלוש שיטות ידועות:'''
#בדיקה - DARE{{כ}} (Direct Ano-Rectal Examination) שמשלבת הסתכלות לאזור האנאלי ובדיקה רקטלית. בדיקה זו, אינה מגלה נגעים טרום-סרטניים ויעילה רק במקרה שישנו נגע גדול מ-3 מ"מ. את הבדיקה הזו יש לבצע אחת לשנה בקרב נשים וגברים עם HIV
#ציטולוגיה אנאלית - ידוע, על רגישות של עד 81% בקרב אנשים עם HIV ו-50% באנשים ללא HIV והקורלציה עם רמת הדיספלזיה אינה גבוהה. עם זאת, יכולה להוות אינדיקציה להמשיך ל-HRA{{כ}} (High resolution anoscopy)
#HRA כעת, היא בדיקת gold standard לגילוי נגעים אנאליים טרום סרטניים וסרטניים. מדובר, בבדיקה פולשנית ויקרה ואין מספיק צוותים מיומנים לביצוע הבדיקה.

שאלה נוספת שאינה ברורה לחלוטין היא את מי ומתי יש להפנות לבדיקת סיקור לנגעים אנאליים, כיוון שאין מחקרי RCT שבדקו משמעות סיקור במניעת נגעים טרום סרטניים. עם זאת, היארעות של ממאירות אנאלית גבוהה יותר בקרב PLWH עם תמותה תוך 5 שנים אחרי אבחנה שמגיעה ל-31%{{כ}}{{הערה|שם=הערה118|Signe W Worm et al. Non-AIDS defining cancers in the D:A:D Study - time trends and predictors of survival: a cohort study. BMC Infectious Diseases; 13)1(:471.}}.

ישנם פרוטוקולים מארצות הברית המציעים לבצע DARE אחת לשנה.

יש להתחיל סיקור החל מגיל 25 ולבצע סיקור בקרב כל הגברים והנשים עם HIV. פרט ל-DARE אחת לשנה מומלץ, לבצע ציטולוגיה אנאלית ובהתאם לתוצאות להמשיך לביצוע HRA.

סריקה לממאירות ראש צוואר - כעת, לא קיים אלגוריתם לסריקה של ממאירויות הללו.

===דיון===
אנשים החיים עם HIV נמצאים בסיכון מוגבר לתחלואה הנגרמת על ידי נגיף ה-HPV. חיסון HPV שניתן באמצעות 3 מנות הוא יעיל ובטוח גם בקרב אוכלוסייה זאת.

מדובר בחיסון מניעתי ולא טיפולי, לכן, מתבגרים הם חלק חשוב בתוכנית החיסון הלאומית, אך גם גברים ונשים שכבר פעילים מינית, ויש להם חשיפות חוזרות. עם זאת, במחקרים באוכלוסייה הכללית החיסון הראה יעילות גם במניעה שניונית (אחרי טיפול בנגעים טרום-סרטניים). מחקרים שבדקו מניעה שניונית בקרב אנשים החיים עם HIV מעטים וחסרים, אך בחלקם, מראים יעילות גם במניעה שניונית, אם כי החיסון יעיל פחות כשמדובר ב-HGAIN בבסיס.

בישראל, החיסון בסל הבריאות לנערים ונערות כחלק מתוכנית חיסוני השגרה (בכיתה ח'. עם אפשרות ל-catch up בלשכת הבריאות עד גיל 18. בנוסף, החיסון בסל גם לגברים בסיכון בגילאי 18–26 ולגברים החיים עם HIV). נשים וגברים עד גיל 45 יכולים לקבל את החיסון בקופות, בהשתתפות מופחתת.

ישנם מחקרי cost-effectiveness שבוצעו בארצות הברית ובאירופה שעל בסיסם מסתמכות ההנחיות הקליניות של חיסונים במדינות הללו.

מחקר עלות-מועילות שנערך באירופה הראה ירידה קלה ב-Lifetime Cost ועלייה קלה ב-QUALY כאשר מרחיבים תוכנית חיסונית בקרב PLWH עד גיל 40, על סמך מחקר זה, BHIVA {{כ}}(British HIV Association) ו-EACS{{כ}} (European AIDS Clinical Society) ממליצים להרחיב את מתן החיסון נגד HPV עד גיל 45 ל-PLWH{{הערה|שם=הערה119|Ashish A Deshmukh et al. Long-term outcomes of adding HPV vaccine to the anal intraepithelial neoplasia treatment regimen in HIV-positive men who have sex with men. CID, 2015;61)10(, 1527¬1535.}}.

מחקר שנערך בארצות הברית הראה תועלת בהרחבת החיסון נגד HPV עד גיל 26 לשני המינים ללא קשר לנטייה מינית או סטטוס HIV. המחקר לא הראה תועלת בהרחבת החיסון מעל גיל 26. המחקר נעשה על האוכלוסייה הכללית ולא בקרבPLWH{{כ}}{{הערה|שם=הערה120|Jean-Francois Laprise et al. Effectiveness and Cost-effectiveness of Human Papilomavirus Vaccination Through Age 45 in United States. Annals of Internal Medicine, 2019.}}.

ההמלצה למתן חיסון בגיל מעל 27 צריכה להיות פרטנית. לאור היעדר תוכניות סריקה מסודרות ויעילות לגילוי מוקדם של הנגעים האנאליים ונגעי ראש צוואר, השכיחות ההולכת וגוברת של ממאירות הקשורה ל-HPV באתרים הללו, ושכיחות גבוהה מאוד של עישון בקרב PLWH, יש לשקול לחסן עד גיל 45 בקרב אוכלוסייה זאת. חיסון 9 GARDASIL אושר על ידי ה-FDA באנשים בגילאי 9–45 למניעת ממאירויות ראש צוואר הנגרמות על ידי נגיף ה-HPV.

פרט לכך, יש צורך להטמיע תוכניות סריקה לנגעים אנאליים בדומה לפרוטוקולים הרווחים במרכזים בארצות הברית ובאירופה, כאשר צפוי כי הנתונים לגבי יעילותם ילכו ויגדלו עם הזמן.

===המלצות פרק 1===
#הרחבת החיסון מומלצת עד גיל 26 לשני המינים ללא קשר לנטייה מינית או סטטוס HIV
#גברים ונשים החיים עם HIV זקוקים ל-3 מנות חיסון עד גיל 45 שנה
#בקרב אנשים החיים עם HIV וגם בקרב MSM ללא HIV בגילאי 27–45 יש להמליץ, על מתן חיסון נגד HPV. לאור תחלואה משמעותית הקשורה ב-HPV בקרב האוכלוסיות הללו ועבודות שמראות שישנן רכישות חדשות של נגיפי HPV בגילאים מאוחרים, יש לנקוט בגישה מתירנית לגבי חיסון בגילאים הללו. ניתן להיוועץ במומחה HIV סביב ההחלטה לחיסון באנשים בקבוצת גיל זו
#אין צורך בביצוע בדיקת סיקור לנגעי HPV לפני החלטה על חיסון, אך יש לקחת בחשבון שבמטופלים עם נגעים high grade יעילות החיסון עלולה להיות פחותה
#ישנה חשיבות רבה לבדיקות הסקר. קיים פרוטוקול מסודר לסריקת צוואר הרחם בקרב נשים ויש צורך, להגביר את המודעות בקרב רופאי HIV להפניית נשים לבדיקות מסודרות
#בישראל, אין אלגוריתם מסודר לסריקה של הנגעים האנאליים בגברים ובנשים. על בסיס הנתונים הקיימים יש לבצע בדיקת DARE (הסתכלות ובדיקה רקטלית על ידי הרופא המטפל) אחת לשנה ולבצע ציטולוגיה אנאלית אחת לשנה. מכיוון, שבישראל לא קיים שירות של בדיקת ציטולוגיה אנאלית, ישנה חשיבות בהקמת שירות זה במרכזי האיידס וקופות החולים. החלטה לגבי הפניה ל-HRA בהתאם לממצאי בדיקות הללו וקליניקה (כאבים, הפרשה, דימום וכו')
#יש לעודד הפסקת עישון בקרב נשים וגברים החיים עם HIV

==פרק 2 - מניעה של מחלות נגיף הפפילומה במושתלי איברים סולידיים, מטעם החברה הישראלית להשתלות, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, והאיגוד הישראלי לנפרולוגית ילדים==
מושתלי איברים סולידיים, מטופלים בתרופות המדכאות את המערכת החיסונית התאית וההומורלית. חוסר יכולת של המערכת החיסונית להתמודד עם הדבקה מנגיף הפפילומה מביא לזיהום קבוע ולשכיחות גבוהה של ממאירות שקשורה לנגיף זה במושתלי איברים{{הערה|שם=הערה201|Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/ AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007;370)9581(:59-67.}}. על פי פרסום של רישום הסרטן במושתלים של סינסינטי, שבה נאספו נתונים עד שנת 1985 נמצא, כי ההיארעות של ממאירות אנוגניטלית במושתלי כליה היא פי 100 יחסית לאוכלוסייה הכללית: 6% בנשים ו-1% בגברים{{הערה|שם=הערה202|Penn I. Cancers of the anogenital region in renal transplant recipients. Analysis of 65 cases. Cancer. 1986;58)3(:611-6.}}. בעבודה שסקרה 1024 מושתלות כליה מהולנד במשך 40 שנה נמצאה ממאירות אנו-גניטלית ב-16 (1.6%) מהמושתלות וב-91.7% מהגידולים, נמצא נגיף הפפילומה מאחד מהזנים מקבוצות הסיכון הגבוהות, כש-54% מסוג 16-HPV{{כ}}{{הערה|שם=הערה203|Meeuwis KA, Melchers WJ, Bouten H, van de Kerkhof PC, Hinten F, Quint WG, et al. Anogenital malignancies in women after renal transplantation over 40 years in a single center. Transplantation. 2012;93)9(:914-22.}}. ברישום הסרטן ההולנדי נעשה חישוב, שמצא שלמושתלות יש פי 5 קרצינומה של צוואר הרחם, פי 41 קרצינומה של הוולווה ופי 122 קרצינומה של האנוס בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

נשאות של וירוס הפפילומה היא גבוהה במושתלי איברים: 18% ממושתלות כבד שנסקרו ב-3 השבועות הראשונים לאחר ההשתלה נמצאו נשאיות של פפילומה{{הערה|שם=הערה204|Grat M, Grat K, Holowko W, Malejczyk M, Walter de Walthoffen S, Lewandowski Z, et al. Initial prevalence of anal human papilloma virus infection in liver transplant recipients. Transpl Int. 2014;27)8(:816-23.}}, ובעבודה אחרת, נמצא שכ-15% ממושתלות איברים שנסקרו 6 חודשים לפני ההשתלה ונמצאו כולן עם בדיקת PAP שלילית, פיתחו נשאות לווירוס הפפילומה בבדיקה שנעשתה 6 חודשים לאחר ההשתלה{{הערה|שם=הערה205|Paternoster DM, Cester M, Resente C, Pascoli I, Nanhorngue K, Marchini F, et al. Human papilloma virus infection and cervical intraepithelial neoplasia in transplanted patients. Transplant Proc. 2008;40)6(:1877-80.}} ו-7% פיתחו נגעים טרום סרטניים (CIN), מה שיכול להצביע על ראקטיבציה של הווירוס לאחר ההשתלה או הדבקה חדשה.

היארעות יבלות באיברי המין (קונדילומה אקומינטה) המהווה גורם סיכון לממאירות אנו גניטלית, נמצאה פי 3.41 במושתלים יחסית לאוכלוסייה מותאמת לא מושתלת{{הערה|שם=הערה206|Larsen HK, Thomsen LT, Haedersdal M, Dehlendorff C, Schwartz Sorensen S, Kjaer SK. Risk of genital warts in renal transplant recipients-A registry¬based, prospective cohort study. Am J Transplant. 2019;19)1(:156-65.}}. ההבדל היחסי בהיארעות היה גדול יותר בנשים יחסית לגברים עד גיל 40, כשההיארעות הגבוהה ביותר הייתה בנשים בנות >19 ו-19–39 בעת ההשתלה בהן 15% ו-20% פיתחו יבלות באיברי המין 15 שנה לאחר ההשתלה.

גידולי עור שאינם מלנומה מסוג SCC שכיחים פי -65 250 יותר במושתלי איברים, יחסית לאוכלוסייה הכללית כשהם מתאפיינים בהופעה בגיל צעיר יותר, באגרסיביות יתר ובהתפשטות לבלוטות לימפה{{הערה|שם=הערה207|Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med. 2003;348)17(:1681-91.}}. גורמי הסיכון לגידולים הללו הם מולטיפקטוריאליים והקשר בין וירוס הפפילומה ל-SCC של העור לא הוכח{{הערה|שם=הערה208|Ho WL, Murphy GM. Update on the pathogenesis of post-transplant skin cancer in renal transplant recipients. Br J Dermatol. 2008;158)2(:217-24.}}, אבל HPV DNA מסוגים שונים נמצא ב-84% מ-SCC במושתלים, יחסית ל-27.2% בלא מושתלים{{הערה|שם=הערה209|Harwood CA, Surentheran T, McGregor JM, Spink PJ, Leigh IM, Breuer J, et al. Human papillomavirus infection and non-melanoma skin cancer in immunosuppressed and immunocompetent individuals. J Med Virol. 2000;61)3(:289-97.}}, ו-HPV DNA מקבוצת הסיכון הגבוהה נמצא ב-46% של SCC במושתלי כליה לעומת 23.5% בלא מדוכאי חיסון{{הערה|שם=הערה210|Reuschenbach M, Tran T, Faulstich F, Hartschuh W, Vinokurova S, Kloor M, et al. High-risk human papillomavirus in non-melanoma skin lesions from renal allograft recipients and immunocompetent patients. Br J Cancer. 2011;104)8(:1334-41.}}. גם השכיחות הגבוהה יותר של גידולי ראש צוואר ובעיקר, של הלשון והשקדים במושתלים ייתכן וקשורה לנשאות של וירוס הפפילומה במושתלים{{הערה|שם=הערה210}}.

===יעילות החיסון נגד HPV===
יעילות החיסון נגד HPV נבדקה במועמדים להשתלה ובמושתלים: חיסון 4 ולנטי ל-47 מושתלי איברים שונים היה יעיל ב-52%-68% כלפי זנים שונים. אימונוגניות מופחתת נמצאה במתחסנים פחות משנה לאחר ההשתלה, מושתלי ריאות ואלו עם רמת טקרולימוס גבוהה{{הערה|שם=הערה211|Kumar D, Unger ER, Panicker G, Medvedev P, Wilson L, Humar A. Immunogenicity of quadrivalent human papillomavirus vaccine in organ transplant recipients. Am J Transplant. 2013;13)9(:2411-7.}}. 100% יעילות התחסנות נמצאה ב-14 מתבגרים מושתלי כליה שקיבלו את החיסון{{הערה|שם=הערה212|Gomez-Lobo V, Whyte T, Kaufman S, Torres C, Moudgil A. Immunogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescent transplant recipients. Pediatr Transplant. 2014;18)3(:310-5.}}.

בעבודה נוספת שבדקה את יעילותו של החיסון הארבע ולנטי נמצא שיעור אימונוגניות של 100% במועמדים להשתלה ו-63%-72% במושתלים{{הערה|שם=הערה213|Nelson DR, Neu AM, Abraham A, Amaral S, Batisky D, Fadrowski JJ. Immunogenicity of Human Papillomavirus Recombinant Vaccine in Children with CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11)5(:776- 84.}}.

===הנחיות בנוגע לסריקת צוואר רחם למושתלים ולמועמדים להשתלה בישראל===
ההנחיות מבוססות ברובן, על פי ההנחיות למושתלי איברים של American Society of Transplantation Infectious Diseases{{כ}}{{הערה|שם=הערה214|Chin-Hong PV, Reid GE. Human papillomavirus infection in solid organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33)9(:e13590. }}.

#בדיקת PAP או בדיקת נשאות ל-HPV לכל המועמדות להשתלה, וכל חצי שנה לאחר ההשתלה במשך שנה או לאחר מתן טיפול באמצעות ATG כל חצי שנה למשך פרק זמן של שנה אחת. אם הבדיקה אינה תקינה, יש להמשיך לקולפוסקופיה וביופסיה של כל נגע חשוד. אם נמצאו בבדיקות נשאות של HPV מזנים מסוכנים יש להמשיך בבדיקות PAP כל חצי שנה. אם הבדיקה תקינה יש להמשיך לסקור פעם בשנה
#יש להקפיד על בדיקה של הנרתיק, שפתי הנרתיק ואזור אנלי, וביצוע ביופסיה לכל נגע גניטלי חשוד
#כל הנשים עם יבלות באיברי המין צריכות לעבור בדיקה על ידי ספקולום ומשטח מצוואר הרחם
#לנשים וגברים עם יבלות פרי אנליות או עם היסטוריה של יחסי מין אנליים מומלצת, בדיקה ציטולוגית של האנוס פעם בשנה ואם היא חיובית להתקדם לאנוסקופיה ברזולוציה גבוהה
#מומלץ, למועמדים להשתלה ולמושתלים שימוש בקונדום כדי להקטין את הסיכון בהדבקה של פפילומה וכן, של מחלות נוספות העוברות ביחסי מין (בדגש, על שימוש בקונדום בזמן נגעים פעילים)

===חיסונים נגד נגיף HPV===
#מומלץ, חיסון של כל המועמדים להשתלה בגילאים 9–45 עם 3 מנות של חיסון ה-9 GARDASIL
#מומלץ, חיסון של מושתלים בגילאים 9–45 עם 3 מנות של חיסון ה-9 GARDASIL (החל לפחות 6 חודשים לאחר ההשתלה, כדי להגדיל את סיכויי ההתחסנות)
#במסגרת סל הבריאות החיסון ניתן לגברים עד גיל 26 בלבד בכפוף לאישור המבטח
#לנשים וגברים עד גיל 45 שנה החיסון יסובסד במסגרת ביטוחים משלימים של קופות החולים (או ברכישה פרטית)

==פרק 3 - חיסון נגד (HUMAN PAPILOMA VIRUS (HPV במושתלי לשד עצם, מטעם החוג להשתלות לשד עצם של האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים==
חולים לאחר השתלת לשד עצם אלוגנאית, חשופים בשכיחות גבוהה בהרבה מאוכלוסייה התואמת בגיל להיארעות סרטן סולידי שניוני. הסיכון יכול להגיע עד 11.5%{{כ}}{{הערה|שם=הערה301|Kolb HJ, Socie G, DuellT, et al..Malignant neoplasms in long-term survivors of bone marrow transplantation.Late Effects Working Party of the EuropeanCooperative Group for Blood and Marrow Transplantationnd the European Late Effect Project. Ann Intern Med. 1999 Nov 16;131)10(:738-44.}}. במחקר רב משתתפים הסיכון להתפתחות squamous cell carcinoma) SCC) בחולים עם GvHD{{כ}} (Graft versus host disease) כרוני היה פי 5 מאשר באוכלוסייה הכללית{{הערה|שם=הערה302|RizzoJD, Curtis RE, Socie G, et al. Solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood2009;113:1175-83.}}. כמו כן, 7% מאירועי התמותה המאוחרת משניים להיארעות סרטן שניוני{{הערה|שם=הערה303|Bhatia S, Francisco L, CarterA, et al. Late mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation and functional status of long-term survivors: report from the Bone MarrowTransplant Survivor Study. Blood 2007;110:3784 - 92.}}. רהאקטיבציה של HPV יכולה להביא ל-SCC על פי חלק מהמחקרים עד כ-70% של ביופסיות ראש צוואר ועור עם עדות ל-SCC היו חיוביות ל-DNA HPV - ובמטה-אנליזה גדולה תוארו HPV חיובי ב-SCC אורופרינגיאלי ב-35.6% ביופסיות חיוביות, ברובם HPV1.

שכיחות סרטן צוואר הרחם cervical SCC היא השנייה בגובהה לאחר השתלה אלוגנאית. על פי עבודות שונות עד פי 13 בהשוואה לאוכלוסייה הבריאה. השכיחות גבוהה בעיקר בנשים < גיל 34 ובאלה הסובלות מ-GVHD כרוני ולכן, מקבלות טיפול מדכא חיסון לתקופה ארוכה.

הסיכון המדווח ל-genital HPV באוכלוסייה הכללית נע בין 20%-46%. רהאקטיבציה של HPV לטנטי מוכרת היטב במדוכאי חיסון. הקשר בין HPV להיארעות של סרטן צוואר הרחם ידוע ומוכח היטב. כאשר ב-70% מהמקרים מדובר בזנים 16 ו-18. {{כ}}SCC של ראש-צוואר ושל העור, גם הם בין הגידולים השכיחים ביותר לאחר השתלה אלוגנאית גם, הם קשורים ל-HPV.

ה-CDC ממליץ, להכליל את חיסון ה-HPV למושתלים, החל משנה לאחר השתלה. מומלץ חיסון של 3 מנות עד גיל 45.
ACIP: Recommended child and adolescent immunization schedule by medical condition, United States (2020).
עיקר הסיכון הוא לנשים עם GVHD כרוני המקבלות טיפול אימונוסופרסיבי מעבר ל-6 חודשים. מעבר לגיל 45 החיסון לא מאושר.

בנוסף, היות שהחיסון מגן מפני הדבקות עתידיות, ולא מהדבקה קיימת, מומלץ, על מעקב תכוף יותר מהרגיל (הרגיל זה 3 שנים) וביצוע של HPV-PCR כדי לזהות נשים בסיכון גבוה. החשיבות הגדולה היא לאתר מצב של SHEDING של HPV. החיסון לא מונע את זה בנשים שכבר קיימו יחסי מין בעבר. לפיכך, חשוב לשלוח HPV-PCR ממשטח מצוואר הרחם פעם בשלוש שנים בנשים שמקיימות יחסים מונוגמיים ופעם בשנה בנשים שמקיימות יחסים פוליגמיים.

לגבי גברים לאחר השתלת לשד עצם אלוגנאית: לאור היארעות גבוהה של SCC משני לרהאקטיבציה של HPV לאחר השתלה, גם לגברים עד גיל 45 יש אינדיקציה ברורה לחיסון.

'''המלצות''':
#חיסון נשים וגברים שנה לאחר השתלה מגיל 9 שנים עד גיל 45 שנה באמצעות 3 מנות של חיסון GARDASIL 9
#ביצוע סריקה של צוואר הרחם, משטח ציטולוגי או בדיקת זני HPV לאחר השתלה, כל שנה במשך 3 שנים ובמידה, והבדיקות תקינות לעבור לבדיקה פעם ב-3 שנים

==פרק 4 - המלצות למתן חיסון ל-HPV וסריקת צוואר הרחם באוכלוסיות של חולים הסובלים ממחלות ראומטיות אוטואימוניות, מטעם האיגוד הישראלי הראומטולוגי ==
===שכיחות נגיף הפפילומה האנושי Human Papilloma Virus (HPV) בקרב מטופלים עם מחלות ראומטיות אוטואימוניות===
נתונים לגבי שכיחות נגיף הפפילומה הגניטלי בקרב חולים עם מחלות ראומטיות, מתבססים בעיקר על מחקרים בקרב חולות עם זאבת אדמונית Systemic Lupus Erythematosus{{כ}}{{הערה|שם=הערה401| Furer V, Rondaan C, Heijstek M, et al. Incidence and prevalence of vaccine preventable infections in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases (AIIRD): a systemic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for vaccination in adult patients with AIIRD. RMD Open. 2019;5)2(:e001041.}}, אשר בוצעו בעיקר באמריקה הלטינית ובאסיה. בהשוואה לאוכלוסייה הכללית של הנשים, שכיחות HPV גניטלי גבוהה יותר בקרב חולות SLE כ-12%-30%. לפי מטה-אנליזה המתבססת על 10 מחקרים בקרב חולות, SLE pooled prevalence HPV הוא 26%{{כ}} (95% רווח בר סמך) (CI 16%-38%) ו-pooled prevalence ratio כ-1.6{{כ}} (95% 0.7-3.4 CI) בהשוואה לאוכלוסיית הנשים הכללית{{הערה|שם=הערה401}}. שכיחות של זני HPV בעלי סיכון גבוה לטרום ממאירות הייתה דומה לשכיחות הכללית של HPV: pooled prevalence של 21% {{כ}} (95% pooled prevalence ratio) {{כ}}(CI 15%-28% כ-1.2, 0.5-3.1 95% CI). בנוגע להשלכות של HPV בקרב חולות SLE, דווחה שכיחות מוגברת של Squamous SIL {{כ}}(Intraepithelial Lesions) עם שכיחות של כ-7.7 {{כ}}(95% 1.1-54.3 CI) ושל סרטן צוואר הרחם{{הערה|שם=הערה401}}{{הערה|שם=הערה402|Santana IU, Gomes Ado N, Lyrio LD, Rios Grassi MF, Santiago MB. Systemic lupus erythematosus, human papillomavirus infection, cervical pre- malignant and malignant lesions: a systematic review. Clin Rheumatol. 2011;30)5(:665-672.}}{{הערה|שם=הערה403|Zard E, Arnaud L, Mathian A, et al. Increased risk of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus: A meta-analysis of the literature. Autoimmun Rev. 2014;13)7(:730- 735.}}{{הערה|שם=הערה404| Kim SC, Glynn RJ, Giovannucci E, et al. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic inflammatory diseases: a population-based cohort study. Annals of the rheumatic diseases. 2015;74)7(:1360-1367.}}{{הערה|שם=הערה405| Wadstrom H, Arkema EV, Sjowall C, Askling J, Simard JF. Cervical neoplasia in systemic lupus erythematosus: a nationwide study. Rheumatology )Oxford, England(. 2017;56)4(:613-619.}}, עם זאת, במספר מחקרים שכיחות של סרטן צוואר הרחם בקרב חולות SLE נמצאה דומה לזו באוכלוסיית נשים כללית{{הערה|שם=הערה402}}. גורמי סיכון להתפתחות של נגיף הפפילומה בחולי SLE כוללים את מחלת ה- SLE עצמה{{הערה|שם=הערה401}}{{הערה|שם=הערה402}}בנוסף, לגורמי סיכון קלאסיים ל-HPV: ריבוי פרטנרים, גיל צעיר בתחילת קיום יחסי מין, רקע קודם של מחלות מין{{הערה|שם=הערה401}}. לעומת SLE, לא נמצאה שכיחות מוגברת של HPV בקרב חולות [[דלקת מפרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis - RA) או [[סקלרודרמה]]{{הערה|שם=הערה406| Waisberg MG, Ribeiro AC, Candido WM, et al. Human papillomavirus and chlamydia trachomatis infections in rheumatoid arthritis under anti-TNF therapy: an observational study. Rheumatol Int. 2015;35)3(:459-463.}}.

===יעילות, אימונוגניות ובטיחות החיסון===
נתונים לגבי יעילות החיסון נובעים ממחקרים אשר בוצעו באוכלוסייה הכללית, אשר מראים יכולת הפחתה של 66% בגדולי צוואר הרחם האינטרה-אפיתליאליים דרגה III במעקב שבין 4.5 ל-10 שנים{{הערה|שם=הערה407| Lehtinen M, Lagheden C, Luostarinen T, et al. Ten- year follow-up of human papillomavirus vaccine efficacy against the most stringent cervical neoplasia end-point-registry-based follow-up of three cohorts from randomized trials. BMJ Open. 2017;7)8(:e015867.}}. אין מידע בדוק, לגבי הקורלציה בין נוגדנים ל-HPV והגנה בפני גידולי צוואר הרחם{{הערה|שם=הערה407}}.

לא פורסמו מחקרים אשר בדקו את היעילות (מניעת מחלה) של חיסון HPV-n באוכלוסיית החולים הראומטיים.

עם זאת, פורסמו מחקרים אשר בדקו את האימונוגניות של החיסון הקוודריולנטי (HPV סוג 6,11,16 ו-18) במטופלים עם ארתריטיס של הגיל הצעיר (juvenile idiopathic arthritis - JIA) ו-SLE{{כ}}{{הערה|שם=הערה408| Esposito S, Corona F, Barzon L, et al. Immunogenicity, safety and tolerability of a bivalent human papillomavirus vaccine in adolescents with juvenile idiopathic arthritis. Expert Rev Vaccines. 2014;13)11(:1387-1393.}}{{הערה|שם=הערה409| Mok CC, Ho LY, To CH. Long-term immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in systemic lupus erythematosus. Vaccine. 2018;36)23(:3301-3307.}}{{הערה|שם=הערה410|Dhar JP, Essenmacher L, Dhar R, Magee A, Ager J, Sokol RJ. The safety and immunogenicity of Quadrivalent HPV (qHPV) vaccine in systemic lupus erythematosus. Vaccine. 2017;35)20(:2642-2646.}}{{הערה|שם=הערה411|Dhar JP, Essenmacher L, Dhar R, Magee A, Ager J, Sokol RJ. The effect of history of abnormal pap smear or preceding HPV infection on the humoral immune response to Quadrivalent Human Papilloma virus (qHPV) vaccine in women with systemic lupus erythematosus. Hum Vaccin Immunother. 2018;14)9(:2318-2322.}}{{הערה|שם=הערה412|Mok CC, Ho LY, Fong LS, To CH. Immunogenicity and safety of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in patients with systemic lupus erythematosus: a case-control study. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72)5(:659-664.}}{{הערה|שם=הערה413|Soybilgic A, Onel KB, Utset T, Alexander K, Wagner- Weiner L. Safety and immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine in female Systemic Lupus Erythematosus patients aged 12 to 26 years. Pediatr Rheumatol Online J. 2013;11:29.}}. נמצא, כי שיעור המטופלים אשר פיתחו נוגדנים נגד אנטיגנים של HPV הכלולים בחיסון היה גבוה מאד, ודומה לנצפה באוכלוסייה הכללית. עם זאת, שני מחקרים בחולי SLE ו-JIA אשר בדקו את רמת הנוגדנים אחרי 5 שנים הראו ירידה בכייל הנוגדנים נגד 16 HPV. שיעור תופעות הלוואי נמצא דומה.

===המלצות למתן חיסון נגד HPV באוכלוסיות הסובלות ממחלות ראומטיות אוטואימוניות===
ההמלצות של ACR {{כ}}(American College of Rheumatology) לטיפול ב-RA, כוללות המלצה לחיסון נגד HPV לפני או תוך כדי טיפול בתרופות המשנות את מהלך המחלה (DMARDs {{כ}}- (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs) סינתטיים או ביולוגיים{{הערה|שם=הערה414|Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Jr., et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis & rheumatology )Hoboken, NJ(. 2016;68)1(:1-26.}}. איגוד ה-EULAR{{כ}} (European League Against Rheumatism) האירופאי ממליץ, לחסן נגד HPV בהתאם למקובל באוכלוסייה הכללית עם דגש מיוחד לחולי SLE, לאור השכיחות הגבוהה של HPV באוכלוסייה זו{{הערה|שם=הערה415|Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Annals of the rheumatic diseases. 2020;79)1(:39-52.}}.

המלצות, לגבי סריקת צוואר הרחם באוכלוסיות הסובלות ממחלות ראומטיות אוטאימוניות.

מספר מחקרים הראו שמטופלים עם דלקת מפרקים שגרונתית (RA), או עם SLE אינם עוברים בדיקות סריקה מספקות{{הערה|שם=הערה416|MacLean CH, Louie R, Leake B, et al. Quality of care for patients with rheumatoid arthritis. JAMA. 2000;284)8(:984-992.}}{{הערה|שם=הערה417|Kiefe CI, Funkhouser E, Fouad MN, May DS. Chronic disease as a barrier to breast and cervical cancer screening. J Gen Intern Med. 1998;13)6(:357-365.}}. נתונים מקוהורט היסטורי של 1335 חולי RA הראו כי המטופלים לא עברו בדיקות סקירה כגון: ממוגרפיה או PAP Smear על פי ההמלצות המקובלות{{הערה|שם=הערה416}}.

אין הנחיות ספציפיות לסריקת צוואר הרחם באוכלוסיות הראומטיות. ההמלצות בארצות הברית לאוכלוסייה הכללית כוללות תחילת הסריקה בגיל 21 עם PAP Smear, כל 3 שנים עד גיל 30, החל מגיל 30, ניתן לרווח את הסריקה לפעם ב-5 שנים אם HPV-1 PAP Smear מבוצעות בו זמנית{{הערה|שם=הערה418| Practice Bulletin No. 157: Cervical Cancer Screening and Prevention. Obstet Gynecol. 2016;127)1(:e1-e20.}}.

לגבי חולי HIV, ההמלצה היא להתחיל את תהליך הסריקה החל מגיל 21 או מתחילת קיום יחסי מין, לבצע בדיקת סריקה מדי שנה במשך 3 שנים ואם הבדיקה שלילית לרווח את הסריקה לפעם ב-3 שנים{{הערה|שם=הערה418}}. פורסמו המלצות ה-EULAR לבריאות האישה אשר ממליצות ביצוע של בדיקת פרוקסידזה- אנטי פרוקסידזה מדי שנה עבור חולי SLE מדוכאי חיסון באופן משמעותי, או בהתאם לאוכלוסייה הכללית בחולים עם דרגת סיכון נמוכה{{הערה|שם=הערה419|Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/ or antiphospholipid syndrome. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76)3(:476-485.}}. פאנל מומחים לסקירת סרטן צוואר הרחם בנשים מדוכאות חיסון ממליץ, לאמץ את ההמלצות הנהוגות עבור חולות HIV לכל חולות SLE, בעוד שיש לנהוג על פי ההמלצות באוכלוסייה הכללית עבור חולות RA{{כ}}{{הערה|שם=הערה420|Moscicki AB, Flowers L, Huchko MJ, et al. Guidelines for Cervical Cancer Screening in Immunosuppressed Women Without HIV Infection. J Low Genit Tract Dis. 2019; 23)2(:87-101.}}. לצפוי בביקורות בריאים, ללא עלייה בשיעור ההתלקחות (טבלה 1).

===טבלה מסי 1: יעילות, אימונוגניות ובטיחות של החיסון ל-HPV בחולים עם מחלות ראומטיות אוטואימוניות===

{| class="wikitable" dir="ltr"
! First author [ref.]!! Year !! Study design !! No. cases !! Efficacy !! Immunogenicity !! Safety !! Influence IS on efficacy/ immunogenicity
!colspan="3"| Level of evidence
|-
|colspan="8"|
|Eff.
|Imm
|Saf
|-
| Dhar{{הערה|שם=הערה410}} and Qhpv{{הערה|שם=הערה411}}|| 2018, 2017|| Cohort || - SLE 34|| - || 100% seroconversion for HPV16 and HPV18, both in seropositive and seronegative SLE || No SLE flares || - || - || 2b || 4
|-
|Mok{{הערה|שם=הערה409}} and Qhpv{{הערה|שם=הערה412}}||2013, 2018||Cohort||50 SLE vacc.
- 35 low GC{{ש}}
- 24 MMF{{ש}}
- 2 CsA{{ש}}
- 5 TAC{{ש}}
50 SLE DC{{ש}}
50 HC
| -
|Seroconversion similar in SLE and HC
After 5 yrs lower
GMT for HPV 16 in SLE
|AE in SLE similar as in HC
Flares similar in vaccinated and control SLE
|Lower GMT and seroconversion while on MMF and GC|| - ||2b/4||4
|-
|Esposito{{הערה|שם=הערה408}} Bhpv||2014||Cohort
|21 JIA{{ש}}
21 HC
| -
|100% seroconversion in JIA and HC Lower GMT HPV16 in JIA||AE in JIA similar as in
HC
No increase in JADAS-27
| - || - ||2b||4
|-
|Soybilgic Qhpv{{הערה|שם=הערה413}}||2013||Cohort||27 jSLE|| - ||All but 1 patient seropositive for
4 HPV types
|2 flares
No increase in SLEDAI
| - || - ||4||4
|}

===האם חיסון ה-HPV גורם למחלות אוטואימוניות===
החלקיק הויראלי של חיסון ה-HPV הוא מאוד אימונוגני ועל כן, גורם לגירוי משמעותי של תאי B. עקב כך, הועלתה שאלה לגבי היכולת של החיסון לגרום לתופעות אוטואימוניות. בשנים 2012–2013, פורסמו סדרות קטנות אשר דווחו על התפתחות [[SLE]] ימים או שבועות ספורים אחרי קבלת חיסון ל-HPV. בחלק מן המטופלות, היה רקע אישי או משפחתי של מחלה אוטואימונית{{הערה|שם=הערה421|Gatto M, Agmon-Levin N, Soriano A, et al. Human papillomavirus vaccine and systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2013;32)9(:1301- 1307.}}{{הערה|שם=הערה422|Soldevilla HF, Briones SF, Navarra SV. Systemic lupus erythematosus following HPV immunization or infection? Lupus. 2012;21)2(:158-161.}}. כמו כן, נטען, כי זיהו□ ב-HPV עלול להוות גורם סיכון להתפתחות של SLE. מחקר מסין אשר כלל למעלה מ-43,000 מתוך האוכלוסייה הכללית חיוביים ל-HPV, הראה IRR של 1.52 לפתח SLE לעומת ביקורות בריאים{{הערה|שם=הערה423|Shi LH, Huang JY, Liu YZ, Chiou JY, Wu R, Wei JC. Risk of systemic lupus erythematosus in patients with human papillomavirus infection: a population¬based retrospective cohort study. Lupus. 2018;27)14(:2279-2283. }}. מאידך גיסא, קיימות עדויות רבות השוללות את הקשר האפשרי בין חיסון ל-HPV לבין התפתחות של מחלות אוטואימוניות. ה-VAERS {{כ}}(Vaccine adverse event reporting system) האמריקאי קיבל 12,424 דווחים וולונטריים על תופעות לוואי אחרי חיסון ל-HPV בין השנים 2006 ל-2008. מתוכם, היו 51 מקרים של מחלות אוטואימוניות, המעמידות את הסיכון ל-0.2\100,000 מנות 424 vHPV{{כ}}{{הערה|שם=הערה424|Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA. 2009;302)7(:750-757.}}. בסקירה סיסטמטית של 13 מחקרים מבוקרים, 2 מחקרים דווחו על תופעות אוטואימוניות לאחר החיסון{{הערה|שם=הערה425|Macki M, Dabaja AA. Literature review of vaccine- related adverse events reported from HPV vaccination in randomized controlled trials. Basic Clin Androl. 2016;26:16.}}{{הערה|שם=הערה426|Sow PS, Watson-Jones D, Kiviat N, et al. Safety and immunogenicity of human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: a randomized trial in 10-25-year-old HIV-Seronegative African girls and young women. J Infect Dis. 2013;207)11(:1753- 1763.}}{{הערה|שם=הערה427|Ngan HY, Cheung AN, Tam KF, et al. Human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: immunogenicity and safety in healthy Chinese women from Hong Kong. Hong Kong Med J. 2010;16)3(:171-179.}}, עם זאת, שיעור ההתפתחות של התופעות האוטואימוניות היה דומה בין החיסון לביקורות{{הערה|שם=הערה425}}. מחקרים אחרים דווחו על שיעור נמוך בהרבה של תופעות אוטואימוניות אחרי החיסון עם מספר של 8 מקרים ל-600,000 מחוסנים בארצות הברית, 5 מקרים בין 5.8 מיליון נערות בצרפת ו-23 מקרים בקרב 700,000 מחוסנות בדנמרק ושוודיה{{הערה|שם=הערה428|Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JM. Safety of human papillomavirus vaccines: a review. Drug Saf. 2013;36)6(:393-412.}}. לאור זאת, הדעה הרווחת היום היא שברמת האוכלוסייה, אין החיסון ל-HPV מהווה גורם סיכון משמעותי להתפתחות של תופעות לוואי אוטואימוניות, ו-SLE בפרט.

===השפעת טיפול אימונוסופרסיבי על שכיחות HPV===
קיימת מחלוקת לגבי השפעה של טיפולים אימונוסופרסיביים על התפתחות של HPV ונגעים טרום סרטניים בקרב חולות עם מחלות ראומטיות{{הערה|שם=הערה429|Feldman CH, Liu J, Feldman S, Solomon DH, Kim SC. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive drugs. Lupus. 2017;26)7(:682-689.}}.

מחקרים אשר דיווחו על שכיחות מוגברת של SIL בקרב חולות SLE (ללא התייחסות ישירה לשכיחות של HPV), מצאו כי טיפול אימונוסופרסיבי (למעט hydroxychloroquine) היה גורם סיכון ל-SLE{{כ}}{{הערה|שם=הערה404}}{{הערה|שם=הערה405}}. מחקר רישום לאומי שוודי עם מעקב של 13 שנים, דיווח על סיכון מוגבר לפתח דיספלזיה צווארית (CIN hazard ratio (HR 1.36, 1.01 to 1.82 וסרטן צוואר הרחם (HR 2.10, 1.04 to 4.23) בקרב מטופלות בטיפול ביולוגי בבולמי TNF, לעומת מטופלות ללא חשיפה לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה430|Wadstrom H, Frisell T, Sparen P, Askling J, group As. Do RA or TNF inhibitors increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A nationwide study from Sweden. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1272-1278.}}{{הערה|שם=הערה431|Singh JA. Cervical cancer risk with the use of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: to worry or not to worry? Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1265-1267.}}. שני מחקרים בקרב חולי RA עם רקע של נגעים טרום סרטניים או -carcinoma in-situ בצוואר הרחם אשר קיבלו טיפול בבולמי TNF לא פיתחו סרטן צוואר הרחם לאורך המעקב{{הערה|שם=הערה432|Mercer LK, Low AS, Galloway JB, et al. Anti-TNF therapy in women with rheumatoid arthritis with a history of carcinoma in situ of the cervix. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72)1(:143-144.}}{{הערה|שם=הערה433|Cordtz R, Mellemkjaer L, Glintborg B, et al. Risk of virus-associated cancer in female arthritis patients treated with biological DMARDs-a cohort study. Rheumatology )Oxford, England(. 2016;55)6(:1017- 1022. }}. נתונים מעודדים ממאגר דני (DANBIO) הכולל חולים עם RA, דלקת מפרקים פסוריאטית ודלקת חוליות מקשחת דיווח כי חשיפה לטיפולים ביולוגיים לא גרמה לעלייה בשכיחות של דיספלזיה צווארית או סרטן צוואר הרחם בקרב נשים שנחשפו לטיפולים אלו.

'''לסיכום''', המידע האפידמיולוגי בנוגע לתחלואה ב-HPV בקרב חולים עם מחלות ראומטיות, מתבסס בעיקר על מחקרים שנערכו בקרב חולות SLE, המדגימים שכיחות מוגברת של HPV גניטלי, כולל זנים בעלי סיכון גבוה ודיספלזיה של צוואר הרחם בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. לפיכך, ישנה חשיבות רבה למניעת זיהום HPV על ידי חיסון ובדיקות סריקה לגילוי מוקדם של HPV ודיספלזיה צווארית בקרב נשים עם מחלות אוטואימוניות, עם דגש על חולות SLE. החיסון ל-HPV מייצר אימונוגניות גבוהה בקרב חולות SLE בדומה לאוכלוסייה הכללית ונחשב כבטוח על סמך מסד נתונים מאוכלוסיות גדולות.

===המלצות האיגוד הישראלי לראומטולוגיה===
#מומלץ לחסן נגד HPV בקרב חולות עם מחלות ראומטיות אוטואימוניות בהתאם להמלצות עבור האוכלוסייה הכללית
#יש לעודד, חיסון נגד HPV בחולות צעירות עם SLE
#יש לעודד, ביצוע בדיקות סריקה מצוואר הרחם לאוכלוסיית הנשים עם מחלות ראומטיות

==פרק 5 - מניעת תחלואה משנית לווירוס הפפילומה בקרב חולים עם מחלות מעי דלקתיות, מטעם האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד==
===מבוא לפרק 5===
[[מחלת קרוהן]] ו[[מחלת קוליטיס כיבית]], הן דלקות מעי אוטואימוניות אשר לעיתים קרובות, מחייבות טיפול ממושך בתכשירים מדכאי חיסון{{הערה|שם=הערה501|Torres J, Bonovas S, Doherty G, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2020. doi:10.1093/ecco-jcc/jjz180.}}. ככלל, הדיכוי החיסוני כרוך בסיכון לזיהומים{{הערה|שם=הערה502|Ali T, Yun L, Shapiro D, Madhoun MF, Bronze M. Viral infections in patients with inflammatory bowel disease on immunosuppressants. Am J Med Sci. 2012. doi:10.1097/ MAJ.0b013e31821ff728.}} ולגידולים{{הערה|שם=הערה503|Annese V, Beaugerie L, Egan L, et al. European evidence-based consensus: Inflammatory bowel disease and malignancies. J Crohn’s Colitis. 2015. doi:10.1093/ecco-jcc/jjv141.}}. בסקירה זו, נתייחס לתחלואה משנית לזיהום בווירוס הפפילומה האנושית, תוך התמקדות במספר נושאים מרכזיים:
#שיעור ההדבקות בווירוס הפפילומה האנושית בקרב חולים וחולות במחלות מעי דלקתיות
#סיכון לתחלואת צוואר הרחם:
#*סיכון להתפתחות נגעים טרום סרטניים
#*סיכון להתפתחות סרטן צוואר הרחם
#סיכון לתחלואה אנלית
#יעילות החיסון בקרב מטופלים מדוכאי חיסון
#ניהול תחלואה משנית לווירוס במטופלות בתרופות ציטוטוקסיות

לנייר עמדה זה מצורף נספח המפרט מידע על מחלות מעי דלקתיות ומחלות נגיף הפפילומה האנושי.

===סקירת ספרות===
====שיעור הידבקות בווירוס הפפילומה בקרב חולים וחולות במחלות מעי דלקתיות====
שיעור ההידבקות בווירוס הפפילומה בקרב חולים וחולות עם מחלות מעי דלקתיות לא נבדק ביסודיות. מחקר רצנטי, הדגים שיעור נשאות מוגבר של וירוס פפילומה מסוג 16,18 בקרב חולות עם מחלת מעי דלקתית (75% מחלת קרוהן) בהשוואה לביקורות מותאמות (7.3% מול 0.3%){{כ}}{{הערה|שם=הערה504|Li M, Yang QF, Cao Q, et al. High-risk human papilloma virus infection and cervical neoplasm in female inflammatory bowel disease patients: A cross-sectional study. Gastroenterol Rep. 2019. doi:10.1093/gastro/goy053.}}.

====הסיכון להתפתחות נגעים טרום סרטניים בצוואר הרחם בקרב חולות עם מחלות מעי דלקתיות====
בעוד שחלק מהמחקרים שבדקו את הסיכון להתפתחות נגעים טרום סרטניים בצוואר הרחם בקרב חולות עם מחלות מעי דלקתיות הדגימו סיכון מוגבר, במחקרים אחרים השיעור לא נמצא שונה באופן משמעותי מזה שבאוכלוסייה הכללית{{הערה|שם=הערה505|Marehbian J, Arrighi HM, Hass S, Tian H, Sandborn WJ. Adverse events associated with common therapy regimens for moderate-to- severe crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2009. doi:10.1038/ajg.2009.322.}}{{הערה|שם=הערה506|Rungoe C, Simonsen J, Riis L, Frisch M, Langholz E, Jess T. Inflammatory Bowel Disease and Cervical Neoplasia: A Population-Based Nationwide Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015. doi:10.1016/j.cgh.2014.07.036.}}{{הערה|שם=הערה507|Bhatia J, Bratcher JM, Korelitz B, et al. Abnormalities of uterine cervix in women with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2006.	doi:10.3748/wjg.v12. i38.6167.}}{{הערה|שם=הערה508|Kane S, Khatibi B, Reddy D. Higher incidence of abnormal Pap smears in women with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2008. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01582.x.}}{{הערה|שם=הערה509|Hutfless S, Fireman B, Kane S, Herrinton LJ. Screening differences and risk of cervical cancer in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008. doi:10.1111/j.1365- 2036.2008.03766.x.}}{{הערה|שם=הערה510|	Lees CW, Critchley J, Chee N, et al. Lack of association between cervical dysplasia and IBD: A large case-control study. Inflamm Bowel Dis. 2009. doi:10.1002/ibd.20959.}}{{הערה|שם=הערה511|Singh H, Demers AA, Nugent Z, Mahmud SM, Kliewer E V., Bernstein CN. Risk of Cervical Abnormalities in Women With Inflammatory Bowel Disease: A Population-Based Nested Case-Control Study. Gastroenterology. 2009. doi:10.1053/j.gastro.2008.10.021.}}{{הערה|שם=הערה512|12.	Kim SC, Glynn RJ, Giovannucci E, et al. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic inflammatory diseases: A population-based cohort study. Ann Rheum Dis. 2015. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204993.}}.

====הסיכון להתפתחות סרטן צוואר הרחם בקרב חולות עם מחלות מעי דלקתיות====
שמונה מחקרים אשר בדקו את שיעור סרטן צוואר הרחם בקרב חולות עם מחלות מעי דלקתיות הקיפו במשותף אוכלוסייה של 77,116 חולות מחלות מעי, מתוכן נמצאו 995 מקרי סרטן (ובכלל זה, גם דיספלסיה מתקדמת). מטה-אנליזה של הממצאים מצאה שיעור מוגבר קלות של סרטן, יחסית לשיעורו באוכלוסייה הכללית 1.23-1.46 OR=1.34, 95% CI{{כ}}{{הערה|שם=הערה513|Allegretti JR, Barnes EL, Cameron A. Are patients with inflammatory bowel disease on chronic immunosuppressive therapy at increased risk of cervical high-grade dysplasia/cancer? A meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015. doi:10.1097/ MIB.0000000000000338.}}. מחקר עוקבה המסתמך על מרשם האוכלוסין בדנמרק וכולל 341,758 חולות במחלות אוטואימוניות שונות, מצא קשר בין טיפול באזתיופרין לסרטן צוואר הרחם, בעיקר, בחשיפה ממושכת (מעל 5 שנים) ולמינונים גבוהים (HR -2.2 95% CI=1.2-3.5){{כ}}{{הערה|שם=הערה514|Dugue PA, Rebolj M, Hallas J, Garred P, Lynge E. Risk of cervical cancer in women with autoimmune diseases, in relation with their use of immunosuppressants and screening: Population-based cohort study. Int J Cancer. 2015. doi:10.1002/ijc.29209.}}.

מרבית המידע נאסף לפני עידן התרופות הביולוגיות, ומידת השפעת הטיפולים החדישים על שיעור סרטן צוואר הרחם טרם נסקרה בהרחבה.

'''לסיכום''': ספרות בנושא הקשר האפשרי בין מחלות מעי דלקתיות וטיפולים ציטוטוקסיים, לבין הסיכון להתפתחות נגעים בצוואר הרחם משנית לווירוס הפפילומה, חלוקה ואינה חד משמעית. עם זאת, הנתונים מצביעים על קשר בין נטילה ממושכת של תיופורינים במינונים גבוהים לבין סיכון לסרטן צוואר הרחם בקרב חולות במחלות מעי דלקתיות ומחלות אוטואימוניות נוספות; זאת, בדומה לסיכון הידוע ללימפומות ולשאתות עור ממאירות בקרב חולים המטופלים בתרופות אלה{{הערה|שם=הערה503}}.

====הסיכון לתחלואה אנלית המשנית לווירוס הפפילומה האנושית====
מחלת קרוהן פריאנלית, אינה נחשבת כהתוויה לבדיקות סקר תקופתיות לדיספלסיה אנלית. מחלת קרוהן פריאנלית פוגעת בשלמות האפיתל האנלי, חושפת את שכבת האפיתל הבזאלי, ובכך, עלולה באופן תאורטי להגביר סיכון להדבקה{{הערה|שם=הערה515|Frisch M, Glimelius B, Van Den Brule AJC, et al. Benign anal lesions, inflammatory bowel disease and risk for high-risk human papillomavirus¬positive and -negative anal carcinoma. Br J Cancer. 1998. doi:10.1038/bjc.1998.719.}}. בנוסף, פעילות דלקתית באזור עשויה לעודד התפתחות דיספלזיה{{הערה|שם=הערה516|Shah SB, Pickham D, Araya H, et al. Prevalence of Anal Dysplasia in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015. doi:10.1016/j.cgh.2015.05.031.}} ואף קרצינומה קשקשית{{הערה|שם=הערה517|Slesser AAP, Bhangu A, Bower M, Goldin R, Tekkis PP. A systematic review of anal squamous cell carcinoma in inflammatory bowel disease. Surg Oncol. 2013. doi:10.1016/j.suronc.2013.08.002.}}.

הספרות בנושא מצומצמת ואינה חד משמעית. מחקר אחד בדק בשנת 2018 שיעור נשאות אנלית של וירוס הפפילומה האנושית בקרב 469 מטופלים, שהגיעו לבדיקת קולונוסקופיה, מתוכם 70 חולי קרוהן{{הערה|שם=הערה518|Vuitton L, Jacquin E, Parmentier AL, et al. High Prevalence of Anal Canal High-Risk Human Papillomavirus Infection in Patients With Crohn’s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018. doi:10.1016/j.cgh.2018.03.008.}}. שיעור הנשאות בכלל הקבוצה עמד על 34% (43% מהנשים, 24% מהגברים), 18% מתוכם - זנים וירולנטיים. בקרב חולי קרוהן, שיעור הנשאות של זנים וירולנטיים היה כמעט כפול בהשוואה לכלל הקבוצה (30% לעומת 18%) ושיעור הנשאות בקרב חולי קרוהן המטופלים בתכשירים מדכאי חיסון היה מוגבר פי 5.

במחקר נוסף, שיעור הנשאות בקרב 46 חולים במחלות מעי דלקתיות (67% מחלת קרוהן) אשר הגיעו לקולונוסקופיה שגרתית עמד על 90%, (ב-60% נמצאו זנים וירולנטיים) וב-60% מהנבדקים, נמצאה גם דיספלסיה אנלית{{הערה|שם=הערה519|Cranston RD, Althouse AD, Van Griensven F, et al. Prevalence of anal human papillomavirus vaccine types in the Bangkok men who have sex with men cohort study. In: Sexually Transmitted Diseases. ; 2015. doi:10.1097/ OLQ.0000000000000372.}}. במחקר זה, לא נמצא קשר בין שיעור נשאות או תחלואה מוגברת, לבין חשיפה לתכשירים מדכאי חיסון.

'''לסיכום''': מחלת קרוהן פריאנלית, מהווה גורם סיכון לנשאות ווירוס הפפילומה, לנגעים טרום-סרטניים ואף לקרצינומה. תיתכן גם תרומה של טיפולים ציטוטוקסיים לסיכון זה. נושא בדיקות סקר תקופתיות לדיספלסיה אנלית למטופלים עם מחלת קרוהן פריאנלית יחייב מחקר מקומי.

====מידת יעילות והבטיחות של החיסון באוכלוסיית חולים עם מחלות מעי דלקתיות והמלצות לחיסון====
חיסון לווירוס הפפילומה האנושי, נבדק באוכלוסיית חולים עם מחלות מעי דלקתיות ונמצא בטוח ויעיל, לרבות, במטופלים מדוכאי חיסון{{הערה|שם=הערה520|Jacobson DL, Bousvaros A, Ashworth L, et al. Immunogenicity and tolerability to human papillomavirus-like particle vaccine in girls and young women with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2013. doi:10.1097/ MIB.0b013e318281341b.}}. מתן החיסון נתמך על ידי האיגודים המקצועיים לגסטרואנטרולוגיה ולמחלות מעי דלקתיות בארצות הברית ובקרב האיחוד האירופאי{{הערה|שם=הערה521|Annese V, Beaugerie L, Egan L, et al. European evidence-based consensus: Inflammatory bowel disease and malignancies. J Crohn’s Colitis. 2015. doi:10.1093/ecco-jcc/jjv141.}}{{הערה|שם=הערה522|Farraye FA, Melmed GY, Lichtenstein GR, Kane S V. ACG Clinical Guideline: Preventive Care in Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol. 2017. doi:10.1038/ajg.2016.537. }}{{הערה|שם=הערה523|Magro F, Peyrin-Biroulet L, Sokol H, et al. Extra- intestinal malignancies in inflammatory bowel disease: Results of the 3rd ECCO Pathogenesis Scientific Workshop (III). J Crohn’s Colitis. 2014. doi:10.1016/j.crohns.2013.04.006.}}{{הערה|שם=הערה524|Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human Papillomavirus Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Reports. 2014.}}{{הערה|שם=הערה525|Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis. 2014. doi:10.1016/j. crohns.2013.12.013.}}. במטופלים מדוכאי חיסון, בדומה לאוכלוסיות מדוכאי חיסון אחרות, יש לבצע חיסון שמורכב מ-3 מנות חיסון עוקבות. בקרב נערים ונערות המאובחנים עם מחלות מעי דלקתיות, יש להתחיל במתן החיסון בגילאים 9–12, בדומה, לאוכלוסייה הכללית. בחולים (גברים ונשים) אשר לא חוסנו בנערותם, יש להשלים את מתן החיסון עד גיל 26. לאור האפשרות לסיכון מוגבר לתחלואה בשל הטיפול מדכא החיסון מומלץ, שנשים עם מחלות מעי דלקתיות וגברים עם מחלת קרוהן פריאנלית אשר טרם חוסנו, ישלימו קבלת החיסון עד גיל 45, בדומה לקבוצות סיכון אחרות.

===בדיקות סריקה לצוואר הרחם===
באוכלוסיית הנשים הכללית, קיימת המלצה לביצוע בדיקת משטח ציטולוגי מצוואר הרחם (משטח PAP) או בדיקת נשאות, (HPV DNA test) החל מגיל 25 ועד גיל 65, אחת לשלוש שנים. ניתן להפסיק את הסקר בגיל 65 אם שתי הבדיקות האחרונות היו תקינות.

איגודים מקצועיים לגסטרואנטרולוגיה ולמחלות מעי דלקתיות, בארצות הברית ובאיחוד האירופאי, ממליצים על בדיקות סקר תכופות יותר - אחת לשנה, במיוחד, במטופלות בתרופות ציטוטוקסיות{{הערה|שם=הערה522}}{{הערה|שם=הערה523}}{{הערה|שם=הערה525}}. עם זאת, לאור השיעור הנמוך יחסית של התחלואה בישראל, ניתן להסתפק בהדגשת חשיבות ביצוע בדיקות סקר צוואר הרחם אחת ל-3 שנים. בנשים עם חשיפה ממושכת לתכשירים ציטוטוקסיים ניתן לשקול ביצוע בדיקה אחת לשנה בדומה להמלצות האמריקניות והאירופאיות.

====התאמת הטיפול התרופתי בנוכחות הדבקה בווירוס הפפילומה====
הזיהום אינו מהווה הוראת נגד לטיפול בתרופות ציטוטוקסיות{{הערה|שם=הערה525}}. בחולים עם נגעים נרחבים, הפסקת הטיפול ציטוטוקסי יכולה לסייע בהקטנתם; יש לשקול, חומרת הנגעים כנגד הסיכון להתלקחות מחלת המעי{{הערה|שם=הערה525}}.

====היענות אוכלוסיית המטופלות עם מחלות מעי דלקתיות לבדיקות סקר וחיסון====
רק כ-10% מן החולות במחלות מעי דלקתיות מדווחות על השלמת החיסון{{הערה|שם=הערה526|Malhi G, Rumman A, Thanabalan R, et al. Vaccination in inflammatory bowel disease patients: Attitudes, Knowledge, and Uptake. J Crohn’s Colitis. 2015. doi:10.1093/ecco-jcc/jjv064.}}{{הערה|שם=הערה527|Waszczuk E, Waszczuk K, Bohdanowicz-Pawlak A, Florjanski J. Women with inflammatory bowel diseases have a suboptimal cervical cancer screening rate and are not aware of the recommended human papilloma virus vaccine. Gynecol Endocrinol. 2018. doi:10.1080/0951359 0.2017.1416466.}}. רק 30% מן הנשאלות מבצעות בדיקות סקר{{הערה|שם=הערה527}}{{הערה|שם=הערה528|Long MD, Porter CQ, Sandler RS, Kappelman MD. Suboptimal Rates of Cervical Testing Among Women With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009. doi:10.1016/j. cgh.2008.10.007.}}.

===בדיקות סקר לגברים===
בדיקות סקר אנליות, אינן נכללות בהתוויה לאוכלוסייה הכללית, אך מתבצעות באוכלוסיית בסיכון, דוגמת חולי HIV. אוכלוסיית חולים וחולות עם מחלת קרוהן פריאנלית אינה נכללת בשלב זה בקבוצות הסיכון, זאת, על אף שהסיכון לשאת אנלית מוערך בחלק מהמחקרים בכ-0.2 ל-1000 שנות מחלה{{הערה|שם=הערה529|WisniewskiA, FlejouJF,SiproudhisL, Abramowitz L, Svrcek M, Beaugerie L. Anal Neoplasia in Inflammatory Bowel Disease: Classification Proposal, Epidemiology, Carcinogenesis, and Risk Management Perspectives. J Crohns Colitis. 2017. doi:10.1093/ecco-jcc/jjx035. }}.

===סיכום ההמלצות עבור חולים עם מחלות מעי דלקתיות===
#יש מקום להעלאת מודעות בקרב המטופלים, הגסטרואנטרולוגים ורופאי המשפחה המטפלים לגבי חשיבות ההפנייה לחיסון ולבדיקות סקר תקופתיות כנדרש
#יש מקום, להעלאת המודעות לחשיבות צמצום גורמי סיכון אחרים (הפסקת עישון, קיום יחסי מין מוגנים)
#יש להמליץ, על שלוש מנות חיסון - לבנים ולבנות בגיל 13–14 (כיתה ח')
#יש לתת את החיסון לכל המטופלים, גברים ונשים, עד גיל 26
#יש להמליץ, לנשים בכלל, ולגברים עם מחלת קרוהן פריאנלית לקבל את החיסון עד גיל 45
#יש להקפיד, על בדיקת סקירה לצוואר הרחם מגיל 25 (או קודם לכן, אם פעילה מינית ומטופלת בתכשירים מדכאי חיסון) - Pap smear and HPV PCR אחת לשלוש שנים. בנשים, עם חשיפה ממושכת לתכשירים ציטוטוקסיים ניתן לשקול בדיקה אחת לשנה
#במחלת קרוהן פריאנלית פיסטולרית - יש לגלות ערנות בנוגע לתסמינים חדשים באזור האנלי, וניתן לשקול, בדיקות סקר תקופתיות אנליות
#זיהום בווירוס הפפילומה, אינו מהווה הוראת נגד לטיפול מדכא חיסון. עם זאת, לאור הנתונים הקיימים, ניתן לשקול הפסקת הטיפול בתיופורינים ובחירה בטיפול חלופי במטופלים עם תחלואה משנית לווירוס הפפילומה

===נספח א' - מידע נוסף על מחלות מעי דלקתיות ===
====מחלות מעי דלקתיות====
מחלות מעי דלקתיות (ממ"ד) - מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, הן מחלות הגורמות לפעילות דלקתית מוגברת במערכת העיכול. הרקע למחלות אלה מרובה משתנים ומערב נטייה גנטית וחשיפה לגורמים סביבתיים שונים. משתנים אלה, גורמים להתפתחות תנאים מעודדי דלקת ברירית המעי - עלייה בחדירות המעי, כניסת חיידקים בעלי מאפיינים מעודדי דלקת אל רירית המעי, והפרעה בתפקוד מערכת החיסון של המעי (פגמים במערכת החיסון המולדת ותגובה מוגזמת של מערכת החיסון הנרכשת). התהליך הדלקתי הכרוני, גורם לתסמינים גופניים מרובים, בתוך צינור העיכול ומחוצה לו ומצריך טיפול מדכא חיסון הניתן במרבית החולים, באופן מתמשך. נהוג לחלק את מגוון הטיפולים התרופתיים בממ"ד לטיפולים קונבנציונליים וטיפולים חדשים. הטיפול הקונבנציונלי כולל סטרואידים ואימונומודולטורים - תיופורינים - [[אזתיופרין]] ו-[[6MP]], ו[[מטוטרקסט]]. הטיפולים החדשים יותר, כוללים תכשירים ביולוגיים כגון [[נוגדי TNF]], נוגדי אינטגרינים ונוגדי ציטוקינים ומולקולות קטנות כגון טופסיטיניב{{הערה|שם=הערה601|Torres J, Bonovas S, Doherty G, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2020. doi:10.1093/ecco-jcc/jjz180.}}. טיפולים תרופתיים אלה משפיעים על החסינות התאית (cell mediated immunity) ובין תופעות הלוואי שלהם, עלייה בשיעור זיהומים וירליים, חיידקיים ופטרייתיים{{הערה|שם=הערה602|Ali T, Yun L, Shapiro D, Madhoun MF, Bronze M. Viral infections in patients with inflammatory bowel disease on immunosuppressants. Am J Med Sci. 2012. doi:10.1097/MAJ.0b013e31821ff728.}}.

====מחלות מעי דלקתיות והטיפול בהן כגורם סיכון להדבקה ותחלואה משנית לווירוס הפפילומה====
לאחר ההדבקה האנו-גניטלית הראשונית בווירוס הפפילומה, הווירוס נשלט על ידי החסינות התאית. בבואנו לדון בשאלה, האם תחלואה בממ"ד מעלה את הסיכון לתחלואה משנית לווירוס הפפילומה, עלינו להפריד בין השפעת מחלת המעי הדלקתית עצמה - אשר ייתכן, שגורמת לשינויים במערכת החיסון, אשר מעכבים התגברות הגוף על המזהם והתפתחות של זיהום כרוני - לבין השפעת הטיפול מדכא החיסון. כמו כן, עלינו לזכור, כי שיעור התחלואה המשנית לווירוס הפפילומה תלויה בשיעור השתתפות האוכלוסייה הנבחנת בתוכניות למניעה ולגילוי מוקדם.

נכון למועד כתיבת נייר זה, אין מידע משמעותי התומך בכך, שמחלת המעי הדלקתית כשלעצמה, מהווה גורם סיכון לתחלואה משנית לווירוס הפפילומה. עבודה בודדת אשר עסקה בשאלה זו, הייתה מחקר עוקבה לאומי מדנמרק אשר כלל כ-26,000 חולות עם ממ"ד וכ-1,500,000 ביקורות. בעבודה זו - הסיכון לפתח סרטן בצוואר הרחם היה מוגבר 1–9 שנים, לפני האבחנה של קוליטיס כיבית בהשוואה לנשים ללא קוליטיס כיבית (2.1-3.6 OR 2.78 CI), או למחלת קרוהן (3 .1.08-3.15 OR 1.85 CI).

המידע הקיים ברשותנו, לא מאפשר להסיק מסקנה חד משמעית באשר לשאלה האם ממ"ד וחשיפה לטיפול תרופתי מדכא חיסון מגבירות את הסיכון לתחלואה משנית לווירוס הפפילומה. מספר המחקרים העוסק בנושא מצומצם. מרבית המחקרים, בודקים את הסיכון להתפתחות נגעים טרום סרטניים בצוואר הרחם ורק אחד עוסק בסיכון לסרטן. מסקנות המחקרים אינן אחידות. בעוד שמרבית המחקרים מדגימים סיכון מוגבר לנגעים טרום סרטניים בצוואר הרחם בקרב חולות עם ממ"ד, אחרים אינם מדגימים סיכון שכזה{{הערה|שם=הערה505}}{{הערה|שם=הערה506}}{{הערה|שם=הערה507}}{{הערה|שם=הערה508}}{{הערה|שם=הערה509}}{{הערה|שם=הערה5101}}{{הערה|שם=הערה511}}{{הערה|שם=הערה512}}.

====מחלת קרוהן והסיכון לתחלואה משנית לווירוס הפפילומה באנוס====
המידע בספרות הרפואית באשר לנושא זה, הוא מצומצם ביותר ומורכב מסדרות קטנות ממרכזים יחידניים, ללא אפשרות להשוואה עם האוכלוסייה הכללית. שיעור נשאות הווירוס על זניו השונים באזור האנוס, בקרב חולים עם מחלות מעי דלקתיות אינו מוגדר בבירור. מאחר שלמערכת החיסון תפקיד משמעותי בשמירה מפני הדבקה בווירוס והתפתחות נגעים טרום סרטניים, ייתכן כי חולים עם מחלות מעי דלקתיות מצויים בסיכון מוגבר לתחלואה משנית לווירוס הפפילומה עקב מחלת המעי עצמה או הטיפול התרופתי והפחתה ב-immunosurveillance. חולים במחלת קרוהן סובלים בשיעור גבוה מדלקת כרונית של האזור הפריאנלי. מעורבות האזור הפרי-אנלי פירושה פעילות דלקתית כרונית באזור התעלה האנלית, אשר עשויה לגרום להיווצרות היצרויות אנליות ופיסטולות פרי-אנליות המחופות בתאי אפיתל. פעילות דלקתית כרונית זו, עשויה לעודד התפתחות סרטן פריאנלי מסוג קרצינומה קשקשית ולהתפתחות סרטן במסלולי הפיסטולה (קרצינומה קשקשית ובשכיחות נמוכה יותר אדנוקרצינומה). בנוסף, נמצא כי המחלה הפריאנלית, הגורמת להפרעה בשלמות הרירית, מאפשרת לווירוס הפפילומה גישה אל שכבות האפיתל הבזאלי, גורם שיכול להגביר הסיכון להדבקה ותחלואה תלויית פפילומה בקרב חולים עם מחלת קרוהן{{הערה|שם=הערה604|Frisch M, Glimelius B, Van Den Brule AJC, et al. Benign anal lesions, inflammatory bowel disease and risk for high-risk human papillomavirus-positive and -negative anal carcinoma. Br J Cancer. 1998. doi:10.1038/bjc.1998.719.}}.

נתונים אלה, מעלים את השאלה האם שילוב גורמי הסיכון - מחלת קרוהן פריאנלית, טיפול מדכא חיסון והדבקה בווירוס הפפילומה מזנים וירולנטיים - מעלה באופן משולב את הסיכון לסרטן של האנוס. מחקר אמריקני משנת 2015, אשר השווה את שיעור הדיספלסיה האנלית ב-194 חולים במחלות מעי דלקתיות מטופלים ושאינם מטופלים בתכשירים נוגדי חיסון ל-76 ביקורות בריאות, הראה כי נשים עם מחלת קרוהן ארוכת שנים (יותר מ-10) היו מצויות בסיכון מוגבר פי 4.8 להמצאות דיספלסיה אנלית בבדיקת ציטולוגיה בהשוואה לקבוצות האחרות (0.0038=p){{כ}}{{הערה|שם=הערה605|Shah SB, Pickham D, Araya H, et al. Prevalence of Anal Dysplasia in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015. doi:10.1016/j.cgh.2015.05.031.}}. בסקירה שיטתית, אשר כללה 11 מחקרים שפורסמו בין השנים 1940 ל-2005, שכיחות הופעת קרצינומה קשקשית של האנוס הייתה מוגברת בחולים במחלת קרוהן (0.02 ל-1000 שנות חולה) וזהה לאוכלוסייה הכללית בקרב חולים בקוליטיס כיבית (0.0009 ל-1000 שנות חולה). מעבר לשכיחות המוגברת, בקרב חולים במחלת קרוהן, השאת הופיעה בגיל מוקדם בהרבה מהגיל הממוצע לתחלואה זו באוכלוסייה הכללית (גיל 42 מול 65) ושיעור ההישרדות ללא מחלה לאחר 5 שנים היה נמוך יותר (37% מול מעל 60%){{כ}}{{הערה|שם=הערה606|Slesser AAP, Bhangu A, Bower M, Goldin R, Tekkis PP. A systematic review of anal squamous cell carcinoma in inflammatory bowel disease. Surg Oncol. 2013. doi:10.1016/j.suronc.2013.08.002.}}. הפרוגנוזה הגרועה של סרטן קשקשי של האנוס בקרב חולים במחלת קרוהן - יכולה לנבוע מאיחור באבחנה (התסמינים מיוחסים למחלה הדלקתית){{הערה|שם=הערה607|Baars JE, Kuipers EJ, Dijkstra G, et al. Malignant transformation of perianal and enterocutaneous fistulas is rare: Results of 17 years of follow-up from the Netherlands. Scand J Gastroenterol. 2011. doi:10.3109/00365521.2010.536251.}} ומקושי באבחנה (נדרשות ביופסיות חוזרות ובדיקות הדמיה חוזרות עד להגעה לאבחנה מוצקה){{הערה|שם=הערה608|Devon KM, Brown CJ, Burnstein M, McLeod RS. Cancer of the anus complicating perianal crohn’s disease. Dis Colon Rectum. 2009. doi:10.1007/ DCR.0b013e318197d0ad.}}.

====ההמלצות האמריקניות והאירופאיות לבדיקות סקר לצוואר הרחם====
המלצות אמריקניות: בדיקת סקר אחת לשנה{{הערה|שם=הערה609|Farraye FA, Melmed GY, Lichtenstein GR, Kane S V. ACG Clinical Guideline: Preventive Care in Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol. 2017. doi:10.1038/ajg.2016.537.}}.

בהנחיות האירופאיות משנת 2014 סוכם, כי אף על פי שהנתונים אינם חד משמעיים, נשים צעירות עם מחלות מעי דלקתיות ובעיקר, אם מטופלות בתכשירים מדכאי חיסון, תעבורנה בדיקת Pap smear פעמיים בשנה הראשונה לאבחנה ובהמשך אחת לשנה{{הערה|שם=הערה610|Magro F, Peyrin-Biroulet L, Sokol H, et al. Extra- intestinal malignancies in inflammatory bowel disease: Results of the 3rd ECCO Pathogenesis Scientific Workshop )III(. J Crohn’s Colitis. 2014. doi:10.1016/j.crohns.2013.04.006.}}{{הערה|שם=הערה611|Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis. 2014. doi:10.1016/j.crohns.2013.12.013.}}.

====היענות אוכלוסיית המטופלות עם ממ"ד לבדיקות סקר וחיסון====
למרות שאלת הסיכון המוגבר והמעקב הרפואי אליו נתונות נשים עם מחלות מעי דלקתיות, קיימות עבודות המראות כי שיעור ההיענות לתוכניות סקר הוא תת-מיטבי. לונג ושותפיה הראו כי רק 70% מהנשים עברו בדיקה ציטולוגית לפחות פעם אחת כל 3 שנים{{הערה|שם= הערה612|Long MD, Porter CQ, Sandler RS, Kappelman MD. Suboptimal Rates of Cervical Testing Among Women With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009.	doi:10.1016/j.cgh.2008.10.007.}}. מחקר קנדי מבוסס שאלונים, הראה כי רק 11% מהנשים, דיווחו כי התחסנו כנגד וירוס הפפילומה{{הערה|שם= הערה613|Malhi G, Rumman A, Thanabalan R, et al. Vaccination in inflammatory bowel disease patients: Attitudes, Knowledge, and Uptake. J Crohn’s Colitis. 2015. doi:10.1093/ecco-jcc/jjv064.}}. מחקר עדכני מפולין, אשר סקר כ-150 נשים עם ממ"ד בגיל ממוצע של 36 הראה כי רק 10% מהנשים ידעו שהחיסון מומלץ עבורן וכי 30% מהנשים לא עברו בדיקות סקר כלל{{הערה|שם= הערה614|Waszczuk E, Waszczuk K, Bohdanowicz- Pawlak A, Florjaski J. Women with inflammatory bowel diseases have a suboptimal cervical cancer screening rate and are not aware of the recommended human papilloma virus vaccine. Gynecol Endocrinol. 2018. doi:10.1080/09513590. 2017.1416466.}}.

====בדיקות סקר לגברים====
באוכלוסייה הכללית אין הנחיה לביצוע בדיקות סקר לווירוס הפפילומה בגברים, מכיוון שאין עדויות לכך שבדיקות סקר לסרטן האנוס משפרות הישרדות{{הערה|שם= הערה615|Wisniewski A, Flejou JF, Siproudhis L, Abramowitz L, Svrcek M, Beaugerie L. Anal Neoplasia in Inflammatory Bowel Disease: Classification Proposal, Epidemiology, Carcinogenesis, and Risk Management Perspectives. J Crohns Colitis. 2017. doi:10.1093/ecco-jcc/jjx035. }}. עם זאת, קיימות הנחיות לבדיקות סקר אנליות (בדיקה דיגיטלית/PAP/אנוסקופיה) בקרב חולים עם HIV המוגדרים כקבוצת סיכון.

חולים עם כוליטיס כיבית אינם מצויים בסיכון מוגבר ל-SCC אנלית ולכן, מוסכם, כי אין צורך לבצע בהם בדיקות סקר. הסיכון ל-SCC אנלי (non-fistula related) נמצא מוגבר במידה קלה בחולים במחלת קרוהן - אך הסיכון האבסולוטי נשאר נמוך (0.02 ל-1000 שנות חולה) ולכן, אין המלצה לבדיקות סקר אנליות רוטיניות בחולים במחלת קרוהן ללא מחלה פריאנלית כרונית.

לגבי חולים במחלת קרוהן עם מחלה פריאנלית כרונית - שיעור ההתמרה הממארת הוא 0.2 ל-1000 שנות חולה{{הערה|שם= הערה615}}. גם הסיכון להתמרה סרטנית באזורי כיבים אנו-רקטליים והיצרויות אנליות אינו זניח. חולים אלה אינם מוגדרים כקבוצת סיכון המצריכה בדיקת סקר אנלית תקופתית. גם שיטת הסקר האופטימלית, ומרווחי הזמן הרצויים בין בדיקה לבדיקה אינם מוגדרים. נדרש מידע נוסף בנושא.

==צוות כתיבת נייר העמדה==
*ד"ר אפרים סיגלר - יו"ר הוועדה - יו"ר החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
*ד"ר אבני - בירון עירית - האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד
*פרופ' אלקיים אורי - האיגוד הישראלי לראומטולוגיה
*פרופ' בורנשטיין יעקב - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
*פרופ' דותן איריס - האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד
*ד"ר הדס אלפנדרי - האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם
*פרופ' ואקנין צבי - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
*ד"ר טאו לובה - החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס
*ד"ר מושונוב רמי - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
*ד"ר כהן-סחר בינה - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
*ד"ר פורר ויקה - האיגוד הישראלי לראומטולוגיה
*פרופ' צוקרמן צילה - החוג להשתלות לשד עצם, האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויי
*ד"ר רחמימוב רותי - יו"ר החברה הישראלית להשתלות, חברת האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
{{שש}}
{{ייחוס|[[#צוות כתיבת נייר העמדה|צוות כתיבת נייר העמדה]]}}

[[קטגוריה:ניירות עמדה - האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה - גינקולוגיה]]