האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients

מתוך ויקירפואה


מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים
Stroke prevention in atrial fibrillation patients
Atrial fib stroke.jpg
How a stroke can occur during atrial fibrillation
יוצר הערך ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
 


הערך מעודכן נכון לשנת 2012

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אירוע מוח איסכמי, פרפור פרוזדורים, תרופות נוגדות קרישה חדשות

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי.

פרפור פרוזדורים הוא הפרעת קצב שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85 אחוזים מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקקת עורקית (Thrombotic) או תסחיף של פקקת עורקית (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20 אחוזים מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים[1][2].

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסייה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים[3].

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון השמנת יתר, יתר לחץ דם וסוכרת. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסייה ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים[2]. ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

הערכת חומרת הסיכון

הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, נעשית על ידי מדד ה- CHADS-VASC2 המבוסס על מדד ישן יותר שכבר אינו בשימוש (CHADS2)[4][5].

  1. דירוג‏ CHADS2 - אי ספיקת לב (Congestive heart failure), יתר לחץ דם (Hypertension), גיל מעל 75 ‏(Age over 75y), סוכרת (Diabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף (Stroke or TIA (Transient Ischemic Attack)
    (טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
  2. דירוג CHA2DS2-VASc‏ - אי ספיקת לב (Congestive heart failure), יתר לחץ דם (Hypertension), גיל מעל 75 ‏(Age over 75y), סוכרת (Diabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף (Stroke or TIA), מחלת כלי דם (Vascular disease), גיל - 65–74 (Age 65-74y), מין - אישה (Sex category - female)
    (טבלה מספר 2)
טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
The CHADS2 score - ניקוד CHADS2
Congestive heart failure (1 point)
Hypertension (1 point)
Age > 75 years (1 point)
Diabetes mellitus (1 point)
Stroke or TIA (2 points)

גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS2

Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF
טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
The CHA2DS2-VASc Score
Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction 1
Hypertension 1
Age > 75 years 2
Diabetes mellitus 1
Stroke/TIA/Thromboembolism 2
Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque) 1
Age - 65-74 years 1
Sex - female 1

על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי בנוגדי קרישה (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול בנוגדי צימות טסיות (Antiaggregants).

אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול בנוגדי קרישה.

הערכת הסיכון לדמם

הטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים[6]. החישוב נעשה על ידי דירוג HAS-BLED.

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding, Labile INRs, Elderly, Drugs or Alcohol (INR = International Normalized Ratio)
(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים.

גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED

Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים[4][5][6],[7].

קו הטיפול המניעתי

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות הטיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה Coumadin‏ (Warfarin), נוגד של ויטמין K, הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחר הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה יחס בינלאומי מתוקנן (INR‏) שהטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0, וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ-שני שלישים מהחולים בהשוואה לתרופת דמה (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40 אחוזים בהשוואה לטיפול ב-Aspirin‏[8]. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות - Aspirin עם Clopidogrel, שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin[9].

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת-פעילות (INR נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל דימומים תוך־מוחיים בטווח של יתר פעילות (INR מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע יחסי גומלין בין תרופתיים (Drug Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4).

טבלה 4. יחסי גומלין בין תרופתיים של Coumadin
Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60 אחוזים[10][11], (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.

גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל

The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF

בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50 אחוזים מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55 אחוזים מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40 אחוזים[12][13].

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בשל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

תרופות נוגדות קרישה חדשות

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation


קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל יחסי גומלין בין תרופתיים, יחסי גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי INR בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי.

עבור החולה המסוים, יש לעשות את המרב על מנת שיקבל את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה

Pradaxa‏ (Dabigatran) - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA‏, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של Thrombin (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר יחסי גומלין בין תרופתיים עם תרופות אחרות אך ללא יחסי גומלין ידועים עם מזון. זמן התחלת פעילות מהיר (2-1 שעות), זמן מחצית חיים קצר (17-12 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE‏, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa‏ 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin[14]. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS2 הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר.

שיעור ה-Dyspepsia היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית בשני המינונים, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי התקפי הלב ודימומים משמעותיים ממערכת העיכול[14][15],

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת-קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים[14][16], נמצא כי הפרעה בתפקודי כליה מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa (במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם קצב פינוי קראטינין (Ccr‏, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מיליליטר לדקה).

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם אי ספיקה כלייתית) אושר במדינות רבות וכן על ידי ה-FDA באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים[17].

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

Xarelto‏ (Rivaroxaban) - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות ממתן התרופה, עם זמן מחצית חיים של 6–10 שעות. שליש מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, ושני השלישים הנותרים עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 ‏(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר יחסי גומלין בין תרופתיים. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מיליליטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים וללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF‏ (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם קצב פינוי קראטינין של 30–49 מיליליטר לדקה) לבין Coumadin[18]. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS2 ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90 אחוזים מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף על רקע פקקת עורקית בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה ואזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת המוגלובין ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ל-INR טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה[17][18].

Eliquis‏ (Apixaban) - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8–15 שעות ורק רבע ממנו מופרש דרך הכליות.

התכשיר נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES‏ (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment), שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis ‏5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin ‏(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנים. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים[19].

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis[17][19].

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE‏ (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis ‏5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin[20].

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS2 ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנים. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21 אחוזים, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31 אחוזים, וירידה בשיעור התמותה ב-11 אחוזים, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת-אוכלוסיות המחקר.

גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות.

השוואה בין התכשירים

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin[17][21].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:

  1. שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
  2. לשלושתן פחות יחסי גומלין בין תרופתיים
  3. שלושתן נטולות יחסי גומלין עם מרכיבי מזון
  4. בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
  5. שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

הנחיות קליניות

ה-FDA אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY).

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC‏, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור ה-FDA, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. בשנת 2012 קיבל Eliquis את אישור ה-FDA למניעת שבץ מוחי בחולי פרפור פרוזדורים.

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF).

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:

  • לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
  • לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
  • Pradaxa ‏150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26 אחוזים. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56 אחוזים ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40 אחוזים

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:

  • Eliquis מפחית את הסיכון ב-26 אחוזים בהשוואה ל-Pradaxa ‏150 מ"ג, וב-34 אחוזים בהשוואה ל-Xarelto
  • Pradaxa ‏110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23 אחוזים בהשוואה ל-Xarelto
  • לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa ‏110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa ‏150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21 אחוזים, לשבץ מוח ב-23 אחוזים, לשבץ דימומי ב-53 אחוזים ולדימומים משמעותיים ב-13 אחוזים. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12 אחוזים, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי הקרישה החדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת ההשוואה הבלתי ישירה[22].

סגירת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial Left Appendage Closure (LAAC)

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90 אחוזים מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA‏, Left Atrial Appendage).

צנתור

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer‏ ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO‏ (Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlusion) ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS2 score‏[23]. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF‏ (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) שכלל 707 חולים, מתוכם שליש טופלו ב-Coumadin ו-שני שלישים עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin[24].

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים.

Left Atrial Appendage exclusion

בחולים עם פרפור שעתידים לעבור ניתוח לב בהתוויות שונות, ויש להם פרפור עם צורך בנוגדי קרישה אך ישנה התווית נגד לטיפול בנוגדי קרישה, ניתן לבצע Left Atrial Appendage (LAA) exclusion.

LAA exclusion יכול להתבצע במספר שיטות: כריתה (Excision), קשירה (Ligation), תפירה (Suturing) או על ידי סיכות (Stapling). הסרת העלייה השמאלית מתבצעת בדרך כלל בעת ניתוח לבבי מתוכנן אחר.

לאחר הניתוח בו בוצעה ההסרה, יש צורך בבדיקת TEE‏ (Trans-Esophageal Echocardiogram) על מנת לוודא שאזנית עליה שמאל אכן נסגרה או הוסרה במלואה - הצורך בטיפול ממושך בנוגדי קרישה פומיים מושפע מטיב תוצאת ה-LAA excision.

ביבליוגרפיה

  • Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
  1. ↑ Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.
  2. ↑ 2.0 2.1 Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.
  3. ↑ Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.
  4. ↑ 4.0 4.1 Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.
  5. ↑ 5.0 5.1 Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.
  6. ↑ 6.0 6.1 Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.
  7. ↑ Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.
  8. ↑ Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.
  9. ↑ Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.
  10. ↑ van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.
  11. ↑ Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.
  12. ↑ Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.
  13. ↑ Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.
  15. ↑ Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.
  16. ↑ Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.
  17. ↑ 17.0 17.1 17.2 17.3 Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.
  18. ↑ 18.0 18.1 Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). Rivaroxaban Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.
  19. ↑ 19.0 19.1 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.
  20. ↑ Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . Apixaban versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992
  21. ↑ Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.
  22. ↑ Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
  23. ↑ Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.
  24. ↑ Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב