מסטוציטוזיס מערכתית - Systemic mastocytosis

הדפס

מסטוציטוזיס מערכתית
Systemic mastocytosis
יוצר הערך	פרופ' יוסי מקורי וטל מקורי

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלות מיאלופרוליפרטיביות, סרקומה

מסטוציטוזיס מערכתית הוא ביטוי לשגשוג תאי פיטום (Mast cells) והצטברותם ברקמות שונות. הביטוי הקליני של תופעה זו הינו תוצאה של השפעות מתווכי תאי הפיטום, עקב הפרשה מוגברת שלהם או תוצאה של נזק רקמתי בעקבות שגשוג תאים אלו כפי שנמצא במחלות שגשוגיות של רקמת לשד העצם (Myeloproliferative diseases). הביטוי העורי של מסטוציטוזיס מערכתית תואר לראשונה ב-1869 כאשר Nettleship ו-Tay תארו את הנגעים העוריים המאפיינים, אורטיקריה פיגמנטוזה (UP,‏ Urticaria Pigmentosa). ב-1949 תאר Ellis חולה עם אורטיקריה פיגמנטוזה, בו נמצאה הסננת תאי פיטום באיברים שונים כמו מח העצם, טחול, כבד ובלוטות הלימפה, מימצא שהגדיר לראשונה את המעורבות הרב-מערכתית במחלה זו.

אטיולוגיה

מקור תאי הפיטום הוא תאי–אב במח העצם הנושאים את סמן על פני השטח, CD34. במצב תקין, תאים אלו מגיעים לרקמות השונות ורק שם, עקב השפעת גורמים מקומיים, מגיעים להבשלתם המבנית והתפקודית. גורם הגידול העיקרי הינו גורם תאי הגזע (Stem Cell Factor ,SCF) המיוצר בעיקר ע"י תאי סיב (Fibroblast). גורם גידול זה מתקשר לקולטן ייחודי המצוי על פני תאי הפיטום (c-Kit), שהינו בעל פעילות של טירוזין קינאז (Tyrosine kinase), ומעורר נתיבי העברת אותות הגורמים לשגשוג, הבשלה וחיות של תאים אלו. שפעול פתולוגי של קולטן זה עקב מוטציה בקודון 816, שבעטיה הוחלפה חומצת האמינו האספרטית (Aspratic acid) בוואלין (Valine), נמצא ב-93% מחולי מסטוציטוזיס מערכתית. מוטציה זו מקבעת את הקולטן במצב של שפעול מתמיד הנובע מזרחון מתמשך (Autophosphorylation), עובדה הגורמת לשגשוג בלתי מבוקר של תאי הפיטום. נוכחות המוטציה המסויימת אינה קיימת בכל מקרי המסטוזיצטוזיס המערכתית וכמו כן, ראוי לזכור כי בשנים האחרונות אנו עדים לזיהויין של מוטציות נוספות באזורים שונים של c-Kit. נוכחות המוטציה אינה קובעת בהכרח את מידת פעילות המחלה או התקדמותה אולם הינה חיונית לצורך הגדרת התופעה השגשוגית כחד-שבטית (Monoclonal).

קליניקה

בכ-90% מהילדים והמבוגרים עם מסטוציטוזיס מערכתית קיימת מעורבות עורית.

• המימצא השכיח ביותר הינו אורטיקריה פיגמנטוזה, נגעים מקולופפולריים (Maculopapular) קבועים בעלי גוון חום-אדמדם הנוטים להגיב לחיכוך מכני בהופעת סרפדת מקומית (סימן ע"ש Darier)

אולם, קיימות תופעות נוספות נדירות יותר כמו:

• מסטוציטומה בודדת (Solitary mastocytoma) - מימצא נודולרי או מקולרי בודד בעל גוון אדום-חום המופיע בד"כ בחודשים הראשונים לחיי התינוק ונעלם עצמונית במהלך שנות הילדות.
• תמונה עורית מפושטת המתבטאת באדמנת (Erythroderma) כלל גופית ומוגדרת כמסטוציטוזיס עורית מפושטת (Diffuse cutaneous mastocytosis) מופיעה גם היא בתקופת הילדות ומתבטאת בהסננה נרחבת של תאי פיטום בדרמיס (Dermis) עם תוצאות מאוחרות של התעבות העור ולעיתים התפתחות תמונה שלפוחיתית. בניגוד לצורות העוריות האחרות, צורה זו מתלווה בד"כ למחלה מערכתית ולכן תתבטא גם בתופעות אחרות
• תופעה עורית נוספת הינה TMEP‏ (Telangiectasia Macularis Eruptive Persants) המתייצגת בכתמים של הרחבת נימיות על רקע של נגעי עור שחומים. תופעה זו קיימת בעיקר במבוגרים ויכולה להופיע במקביל לאורטיקריה פיגמנטוזה

הסימנים והתסמינים המאפיינים מסטוציטוזיס מערכתית הינם ביטוי לשגשוג תאי הפיטום באיברים שונים או להפרשת המתווכים הכימיים האגורים ו/או המיוצרים ע"י תאים אלו. לפיכך, המחלה יכולה להתייצג ע"י תופעות רבות ובלתי סגוליות כמו התקפי הסמקה, אנגיואדמה (Angioedema), כאבי בטן ודיספפסיה (Dyspepsia), שלשול, התעלפויות, כאבי עצמות וחולשה ממושכת. התופעות במערכת העיכול יכולות להחמיר עקב אלכוהול, מאכלים מתובלים, ומצבי עקה שונים.

תסמינים מפושטים כמו חום, ירידה במשקל, שכיחים יותר בצורות התוקפניות של המחלה או כאשר היא נלווית למחלת תאי דם ממארת שאינה של תאי פיטום.

תופעות קליניות נוספות שהינן ביטוי להפרשת מתווכי תאי פיטום כוללות ארועים אנפילקטיים תכופים, מחלה פפטית, סרפדת ממושכת, נזלת ותמונה נשימתית-אסטמתית. מהאמור, ניכר כי האופי הלא-ייחודי של התופעות הקליניות יכול לגרום לעיכוב באבחון המחלה אם זו אינה מתבטאת בתופעות העוריות האופייניות.

עדות להסננת איברים ע"י תאי פיטום תתבטא בהסננה ניכרת במח העצם (מעל 30%), בהגדלת איברים כמו כבד, טחול, ובלוטות לימפה (כל אלו מוגדרים כמימצאים מקבוצה B).

בשלבים מתקדמים של המחלה תופענה תופעות של פגיעה באברי מטרה עקב הסננה עצומה של תאי הפיטום שתתבטאנה ביתר-לחץ-דם פורטלי ומיימת, יתר טחוליות (Hypersplenism), תת-ספיגה (ירידת משקל והיפואלבומינמיה), אוסטאופורוזיס (Osteoporosis) ובעטיה שברים פתולוגיים ופנציטופניה (Pancytopenia): מימצאים מקבוצה C.

ארועי אנפילקסיס ללא אטיולוגיה ברורה או תגובות שכאלה בעקבות עקיצת דבורניים, ללא איתור נוגדני IgE בתבחיני עור או בבדיקות דם ייחודיות, מחייבים ברור לשלילת אפשרות של מסטוציטוזיס מערכתית שכן עליה קבועה בערכי טריפטאז (Tryptase) או עדות להסננת מח עצם ע"י תאי פיטום תוארו בחלק ממקרים אלו.

אבחנה

יש לחשוד במסטוציטוזיס מערכתית בעקבות תופעות קליניות המעידות על שפעול תאי פיטום, בעיקר בנוכחות מימצאים המתאימים לאורטיקריה פיגמנטוזה (תרשים מס' 1) . ארגון הבריאות העולמי קבע מדדים לאבחון המחלה: נוכחות מדד עיקרי (Major) אחד בצרוף מדד משני (Minor) אחד או קיום שלושה משניים מאשרים את האבחנה (טבלה 1).

טבלה 1: מדדי ארגון הבריאות העולמי לאבחון מסטוציטוזס מערכתית עיקרי: הסננה רב מוקדית של תאי פיטום (מעל 15 תאים במוקד) בדגימות מח עצם או באיברים אחרים מחוץ לעור. משני: נוכחות צורות צעירות/אטיפיות (Atypical) או מבנה כישורי של לפחות 25% מתאי הפיטום בצברים איתור המוטציה בקודון 816 של קולטן ה KIT בתאי מח העצם או בדם הקפי. התבטאות הסמנים CD25‏ או CD2 על פני תאי פיטום במח העצם או באיברים אחרים ריכוז קבוע של טריפטאז בדם מעל 20 נ"ג/מ"ל בהיעדר מחלת תאי דם אחרת.

דרוג המחלה (Staging)

לאחר האבחון הראשוני של המחלה לפי המתואר, מתבקש ברור נוסף לאפיון מידת פיזור המחלה וחומרתה. חולים עם מסטוציטוזיס מערכתית מסווגים לשתי קבוצות עקריות:

1. מסטוציטוזיס עורית (Cutaneous mastocytosis) - המוגבלת בד"כ לעור עם מעורבות מערכתית מזערית. תופעה זו נפוצה בעיקר בילדות ובד"כ נסוגה בתקופת ההתבגרות. רמת הטריפטאז בדם נמוכה מ-20 נ"ג/מ"ל וכן אין צורך בביצוע בדיקת מח העצם בהיעדר תסמינים בגילאים צעירים אלו
2. מסטוציטוזיס מערכתית – המחולקת לתת-קבוצות נוספות עפ"י מידת חומרת המחלה ופיזורה כמתואר בטבלה מס' 2

טבלה 2: דרוג מסטוציטוזיס מערכתית עפ"י ארגון הבריאות העולמי מסטוציטוזיס בעוצמה נמוכה (ISM, ‏ Indolent Systemic Mastocytosis) - ההתבטאות השכיחה ביותר במבוגרים. בד"כ פרוגנוזה טובה עם תוחלת חיים נורמלית. במרבית החולים נמצא אורטיקריה פיגמנטוזה ותופעות המבטאות השפעת מתווכי תאי פיטום (כולל תופעות אנפילקטואידיות ותסמינים במערכת העיכול). רמת טריפטאז בד"כ > 20 נ"ג/מ"ל. בדיקת מח עצם נחוצה לשלילת מחלת תאי דם אחרת. התמרה לויקימית היא נדירה. חולים בקבוצה זו, המבטאים סימנים מקב' B, מוגדרים כמסטוציטוזיס פעיל בסתר (Smoldering mastocytosis) והינם בעלי פרוגנוזה גרועה יותר. מסטוציטוזיס הקשור למחלת תאי דם שאינם משורת תאי הפיטום (SM-AHNMD, ‏Systemic Mstocytosis with Associated Hematologic Non-Mast cell lineage Disease) – מסטוציטוזיס מערכתית המלווה מחלות תאי דם כמו תסמונת מיאלודיספלסטית (Myelodysplastic syndrome), מחלה שגשוגית של רקמת לשד העצם, לוקמיה מיאלואידית וכד' (כ 40% מהחולים). הטיפול והפרוגנוזה תלויים במחלת תאי הדם עם חציון אורך חיים של שנתיים. הארעות שכיחה של תופעות מערכתיות, הגדלת איברים והפרעות תאי דם כמו תרומבוציטופניה, אנמיה ואאוזינופיליה. מסטוציטוזיס תוקפני (ASM,‏ Aggressive Systemic Mastocytosis) – מסטוציטוזיס מערכתית המתבטאת בסימנים מקבוצה C. חולים אלו מהווים כ-12% מכלל החולים. פרוגנוזה גרועה עם חציון אורך חיים של 41 חודשים. התופעה תיתכן גם בהיעדר מעורבות העור. רמות טריפטאז גבוהות ביותר. התבטאות נפוצה של תופעות מערכתיות כמו תת-ספיגה וירידה במשקל, הגדלת איברים, אנמיה, טרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס ואאוזינופיליה. לויקמיה של תאי פיטום (MCL, ‏ Mast Cell Leukemia) – תופעה נדירה ביותר (פחות מ-1% מהחולים) תאי פיטום צעירים/פתולוגיים ימצאו בדם ההיקפי. רמות טריפטאז גבוהות ביותר. פרוגנוזה גרועה מאוד עם חציון אורך-חיים של חודשים ספורים. סרקומה של תאי פיטום (Mast cell sarcoma) – גידול מוצק וממאיר/גרורתי של תאי פיטום .

הערכת חומרת המחלה ומידת פיזורה תכלול בדיקות כמו מיפוי עצמות, צפיפות עצם וטומוגרפיה ממוחשבת של חזה בטן ואגן (תרשים מס' 1).

תרשים מס' 1: הגישה לאבחון מסטוציטוזיס (עפ"י מאמר מס' 1)

טיפול

הטיפול בכל חולי מסטוציטוזיס מערכתית מכוון בעיקרו לשתי מטרות:

1. מניעת חשיפה לגורמים המעוררים שפעול תאי פיטום ושחרור מתווכים כימיים.
2. טיפול תסמיני בהשפעות המתווכים המופרשים מתאי הפיטום.

אפשרות טיפולית בתרופות להקטנת/האטת התהליך הגידולי שמורה רק למקרים החמורים כמו מסטוציטוזיס מערכתית תוקפנית, מסטוציטוזיס מערכתית המלווה ממאירות תאי דם אחרת או לויקמיה של תאי פיטום. לדוגמה, חולה הסובל מהשפעות מתווכי תאי הפיטום כמו תופעות ממושכות במערכת העיכול ואף התקפי אנפילקסיס, אולם ללא תסמינים מקב' C , לא יוגדר כסובל ממסטוציטוזיס תוקפנית (טבלה 2) ולכן לא יהיה מועמד לקבלת טיפול רעיל לתאים (Cytotoxic) להקטנת העומס הגידולי (Cytoreductive).

טיפול מונע יכלול הצטיידות בערכת חרום הכוללת מזרק Epipen ‏(Epinephrine) ותרופות אנטי-היסטמיניות לחולים שחוו ארועים אנפילקטואידיים. יש להנחות את החולים להמנע מתרופות או מאכלים שיכולים להחמיר תופעות מתווכי תאי הפיטום כמו אלכוהול, נוגדי דלקת לא סטרואידליים, נרקוטיקה: Codeine ו-Morphine ונגזרותיו, חומרי הרדמה שונים וכד'. יש להמליץ גם על הפחתת מאמץ גופני או חשיפה לחום ולהתוות הכנה ייחודית טרם חשיפה לחומרי ניגוד להדמיה רנטגנית. חשובה הימנעות מעקיצת חרקים/דבורניים והפניה לאבחון אלרגי בנידון ומתן טיפול חיסוני/אימונותרפי בהתאם למתקבל באנמנזה ייחודית.

הטיפול התסמיני בהשפעות מתווכי תאי הפיטום הינו חיוני בכל חולי מסטוציטוזיס מערכתי וכולל אנטי-היסטמינים מקב' חוסמי קולטני H1 ו-H2. מתן Cromoglicic Acid (מייצב תאי פיטום) בבליעה הינו אפשרות טיפולית להקלת תסמינים במערכת העיכול. תופעות דיספפטיות תטופלנה ע"י חוסמי קולטן H2 וחוסמי משאבת פרוטונים (PPI, ‏ Proton Pump Inhibitors). אוסטאופורוזיס תטופל כמקובל ע"י ויטמין D בתוספת תכשירי סידן וביספוספונטים (Bisphosphonates).

הטיפול הכמותרפי והמווסת מערכת חיסון (Immunomodulatory) במקרים הקשים של מסטוציטוזיס מערכתי הינו מאכזב עד עתה. מישלבים טיפוליים הכוללים Roferon ‏(Interferon alpha) בתוספת סטרואידים או Litak ‏(Cladribine) ‏ (2CdA) נמצאו יעילים רק ב-20-40% מהמטופלים.

כיוון טיפולי אפשרי הינם מעכבי טירוזין קינאז (Tyrosine kinase inhibitors), שישפיעו על שפעול קולטן ה-KIT. למרבה האכזבה, Glivec‏ (Imatinib), המוכרת כתרופה יעילה בלוקמיה מיאלואידית כרונית, נמצאה כבלתי יעילה כלפי תאי פיטום הנושאים את המוטציה בקודון 816. ניתן לשקול טיפול בתרופה זו בחולים נעדרי המוטציה הזו. מאידך, מעכבי טירוזין קינאז חדשים כמו Sprycel‏ (Dasatinib) ו-Midostaurin , נמצאים כעת בשלבים מתקדמים של ניסויים קליניים עם תוצאות ראשוניות מעודדות.

פרוגנוזה

תלויה בדרגת חומרת המחלה כמצויין בטבלה מס' 2:

• מסטוציטוזיס בעוצמה נמוכה- בד"כ פרוגנוזה טובה עם תוחלת חיים נורמלית.חולים המוגדרים כמסטוציטוזיס פעיל בסתר הינם בעלי פרוגנוזה גרועה יותר.
• מסטוציטוזיס הקשור למחלת תאי דם שאינם משורת תאי הפיטום-הפרוגנוזה תלויים במחלת תאי הדם עם חציון אורך חיים של שנתיים.
• מסטוציטוזיס תוקפני- פרוגנוזה גרועה עם חציון אורך חיים של 41 חודשים.
• לויקמיה של תאי פיטום- פרוגנוזה גרועה מאוד עם חציון אורך-חיים של חודשים ספורים.

ביבליוגרפיה והערות שוליים

• Bains SN and Hsieh FH. Current approaches to the diagnosis andtreatment of systemic mastocytosis. Ann Allergy Asthma Immunol 104:1, 2010.
• Pardanani A and Tefferi A. Systemic mastocytosis in adults: a review on prognosis and treatment based on 342 Mayo Clinic Patients and current literature. Current Opin Hematol 2010.
• Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2012 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 87:402, 2012.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יוסי מקורי - מרכז רפואי מאיר, כפר סבא וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א וטל מקורי - ביה"ס לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים