הצגת המקור של הדף "נוירופתיה סוכרתית - Diabetic neuropathy"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Blue circle for diabetes.png|250px]]
|כיתוב תמונה=עיגול כחול - הסמל העולמי לסוכרת
|שם עברי= נוירופתיה סוכרתית
|שם לועזי=Diabetic neuropathy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד״ר רונית גלעד {{ש}}[[קובץ: Sukeret2.JPG |80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[נוירופתיה]], [[סוכרת]]}}
מעורבות היקפית (Peripheral) ואוטונומית של מערכת העצבים היא הסיבוך השכיח ביותר של [[סוכרת]]. '''הנוירופתיה הסוכרתית''' (Diabetic neuropathy) נחשבת לנוירופתיה השכיחה ביותר בעולם המערבי, וגורמת לתחלואה רבה בעקבות התפתחות זיהומים וכיבים ברגליים, היכולים להסתיים בכריתתן. 

היארעות הנוירופתיה הסוכרתית תלויה ברמת [[היפרגליקמיה|יתר הסוכר בדם]] (Hyperglycemia) ובמשכו בשני סוגי הסוכרת. על כל החולים בסוכרת לעבור בדיקות סקר לנוירופתיה עם אבחון [[סוכרת מסוג 2]] וחמש שנים לאחר אבחון [[סוכרת מסוג 1]].

הטיפול הראשוני בחולים בעלי נוירופתיה תסמינית (סימפטומטית) הוא איזון מירבי של הסוכרת: במחקר ה - DCCT {{כ}}(Diabetes control and complications trial) נמצא, שהאיזון בסוכרת מסוג 1 מוריד את שכיחות ומאט את התקדמות הנוירופתיה הסוכרתית<ref name="Complications">The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term care. N Engl J Med, 1993;329:977.</ref>, <ref name=" Control">The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. N Engl J Med, 1995;122:561.</ref>.

==אפידמיולוגיה==

נוירופתיה סוכרתית היא הנוירופתיה השכיחה ביותר בעולם המערבי<ref> Crofford OB. Diabetes control and complications. Annu Rev Med, 1995;46:267.</ref>. במחקרים שונים נמצא, שנוירופתיה קלינית ותת-קלינית מופיעה ב-10-100% (50% בממוצע) מהחולים הסוכרתיים, כתלות בקריטריוני האבחנה ובסוג אוכלוסיית החולים שנבדקה<ref> Greene DA, Feldman EL, Stevens MJ, et al. Diabetic neuropathy. In: Diabetes Mellitus, Porte D, Sherwin R, Rifkin H (Eds), Appleton Lange, East Norwalk, CT, 1995.</ref>, <ref name="Dyck"> Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology, 1993;43:2345.</ref>.

השכיחות הגבוהה של הנוירופתיה הסוכרתית גורמת לתחלואה רבה אצל החולים בגלל התפתחות של זיהומים וכיבים בגפיים התחתונות, שיכולים להסתיים בכריתתן. חולים בעלי [[כף רגל סוכרתית]] זקוקים לאשפוזים בבתי החולים, שהם יחסית ארוכים מכל האשפוזים, בגלל הסיבוכים האחרים של הסוכרת. הסיכון היחסי של כריתת גפה מגיע ל-11% בחולי סוכרת שסובלים מהמחלה מעל 25 שנים<ref> Dyck PJ, Litchy WJ, Lehman KA, et al. Variables influencing neuropathic endpoints: the Rochester Diabetic Neuropathy Study of Healthy Subjects. Neurology, 1995;45:1115.</ref>.

==אטיולוגיה==

במחקר ה - DCCT{{כ}}<ref name="Complications" />,  <ref name=" Control" /> הודגם, שיתר סוכר בדם או חסר [[אינסולין - Insulin|אינסולין]] הם הגורמים העיקריים שקשורים בפתוגנזה של נוירופתיה סוכרתית. איזון הסוכרת יכול למנוע או להאט את התקדמות הנוירופתיה. 

גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות נוירופתיה בחולי סוכרת משני הסוגים הם משך המחלה ורמת יתר הסוכר בדם<ref name=" Valeri">Valeri C, Pozzilli P, Leslie D. Glucose control in diabetes. Diabetes Metab Res Rev, 2004;20 Suppl 2:S1</ref>. 

במחקר מפינלנד נמצא, ששכיחות הנוירופתיה הסוכרתית עולה עם משך המחלה, מ-8.3% ל-41.9% תוך מעקב של 10 שנים, לעומת מ-2.1% ל-5.8% בביקורת<ref name="Partanen" />.

הפגיעה בנוירופתיה הסימטרית היא אקסונלית (Axonal) בצורה של "מוות לאחור" (Dying back neuropathy), כלומר, נסיגתית (Retrograde) שפוגעת קודם בחלקים הרחיקניים (Distal) של האקסונים התחושתיים, עם וללא מיאלין (Myelin). הפגיעה המוטורית מאוחרת יותר<ref> Malik RA, Veves A, Walker D, et al. Sural nerve fibre pathology in diabetic patients with mild neuropathy: relationship to pain, quantitative sensory testing and peripheral nerve electrophysiology. Acta Neuropathol (Berl), 2001;101:367</ref>. 

הגורם לפגיעה האקסונלית הוא כנראה מטבולי ו/או וסקולרי{{כ}}<ref> Cameron NE, Eaton SE, Cotter MA, et al. Vascular factors and metabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia, 2001;44:1973</ref>, והפגיעה במעטפת כלי הדם של העצב (Vasa Nervorum) נמצאת ביחס ישיר לפגיעה באקסונים{{כ}}<ref> Pfutzner A, Forst T, Englebach M, et al. The influence of isolated small nerve fibre dysfunction on microvascular control in patients with diabetes mellitus. Diabet Med, 2001;18:489</ref>. 

במחקר EURODIAB {{כ}}(European diabetes) נמצא, ש[[גורמי סיכון למחלות לב - Cardiovascular Risk Factors|גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם]], כמו [[עלייה במשקל]], [[היפרליפידמיה|רמות גבוהות של שומנים]], [[עישון]], [[יתר לחץ דם|יתר לחץ דם]] ומחלה לבבית, קשורים בהתפתחות הנוירופתיה<ref> Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med, 2005;352:341</ref>.

ההפרעות המטבוליות שמעורבות כנראה בפגיעה העצבית הן<ref> Kilo S, Berghoff M, Hilz M, et al. Neural and endothelial control of the microcirculation in diabetic peripheral neuropathy. Neurology, 2000;54:1246</ref>:

# '''הצטברות תוצרים סופיים של סכרור''' ({{כ}}AGE - Advanced glycation end products) - רמה עודפת של [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] נקשרת לחומצות אמינו בחלבוני הדם וברקמות (סכרור חומצות אמינו) ומביאה ליצירת תוצרים שמעלים את החדירות של כלי הדם. תוצרים אלו גורמים לפגיעה בכלי הדם הקטנים, וכתוצאה מכך לפגיעה בעצבים. בנוסף, התוצרים הסופיים של הסיכרור, המכונים גם רעלני-סוכר (Glucotoxins), הם בעלי תכונות גורמי דלקת שיכולים לגרום לאנגיופתיה (Angiopathy) ולנזק וסקולרי.

# '''הצטברות של סורביטול''' (Sorbitol) - סורביטול הוא מטבוליט של [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] שנוצר בגלל פעילות יתר של אלדוז רדוקטאז (Aldose reductase) בתאים. סורביטול מעלה את האוסמולריות (Osmolarity) של התאים ומוריד את רמת המיו-אינוזיטול התוך-תאי (Intracellular myo-inositol), ועל ידי כך מפריע למטבוליזם התאי<ref> King RH. The role of glycation in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Mol Pathol, 2001;54:400A</ref>, <ref> Greene DA, Lattimer SA, Sima AA. Sorbitol, phosphoinositides, and sodium-potassium ATPase in the pathogenesis of diabetic neuropathy. N Engl J Med, 1987;316:599</ref>.

# '''רמת יתר של סוכר בדם''' - רמת יתר של סוכר בדם גורמת לעלייה בעקה החמצונית (Oxidative stress) ולהצטברות תוצרים רעילים. 

הפגיעה הוסקולרית בנוירופתיה הסוכרתית כוללת התעבות הדופן של כלי דם אנדוניורליים (Endoneurial blood vessel) וחסימות של כלי דם. הפגיעה בסיבי העצב נובעת מתהליך של [[דלקת כלי הדם]] ([[Vasculitis]]) או מתסחיפים לכלי הדם הקטנים, ושכיחה יותר בחולי סוכרת מסוג 2. 

את הפגיעה האוטונומית והתחושתית קשה יותר להסביר כפגיעה וסקולרית על רקע איסכמיה אנדוניורלית (Endoneurial ischemia). סביר להניח, שבפגיעה בעצב מעורבים שני המנגנונים, הן הוסקולרי והן המטבולי. המנגנון האיסכמי גורם לשינויים מטבוליים, שמתגברים בגלל חסר האינסולין ויתר הסוכר בדם ביחד, ושניהם מפריעים לצמיחה ולריפוי העצב. 

הפרעה זאת נובעת, כנראה, גם מאיבוד חלבונים נוירוטרופיים (Neurotrophic) שעוזרים בתיקון ובנייה מחדש של העצב, כמו: גורם גדילה דמוי אינסולין (ILGF - Insulin-like growth factor), גורם גדילה של אנדותל כלי הדם (VEGF - Vascular endothelial growth factor) וגורם גדילה של העצב (NGF - Nerve growth factor). גם חסר של אינסולין, שהוא גורם גדילה עצבי, תורם לנזק העצבי.

מניעת התפתחות הנוירופתיה הסוכרתית צריכה לכלול שיפור באיזון הסוכרת וטיפול בגורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם.

==קליניקה==

מספר תסמונות של נוירופתיה סוכרתית חופפות מבחינה קלינית:

* '''נוירופתיה רב-עצבית סימטרית רחיקנית''' (Distal symmetric polyneuropathy) מוטורית ותחושתית היא הצורה השכיחה ביותר של הנוירופתיה הסוכרתית. הפגיעה היא בעיקר פגיעה מתקדמת בסיבים התחושתיים, כשבהמשך יכולה להופיע גם פגיעה מוטורית.
* '''נוירופתיה חד-עצבית מוקדית''' (Focal mononeuropathy) פוגעת בעצב היקפי בודד באזורים המועדים ללחץ מקומי. דוגמאות נפוצות הן פגיעה בעצב האמצעי (Median nerve) ביד, שגורמת ל[[תסמונת מנהרת שורש כף היד]] ([[Carpal tunnel syndrome]]), או פגיעה בעצבי- גולגולת (Cranial nerves) בודדים - כמו [[שיתוק של העצב העיני-מוטורי]] {{כ}} ([[Oculomotor nerve palsy]]) שגורם ל[[ראייה כפולה]] ולהפרעה בתנועות העיניים.
* '''נוירופתיה אוטונומית'''
* '''רדיקולופתיה רב-שורשית''' (Polyradiculopathy) - פגיעה במוצא העצב מחוט השדרה, בעיקר באזורים החזיים והמותניים.
* '''נוירפתיה חד-עצבית מרובה''' (Mononeuritis multiplex, multiple mononeuropathy) - מעורבות לא-סימטרית של מספר עצבים היקפיים שאינם קרובים אחד לשני. התמונה דומה לפגיעה היקפית על רקע של דלקת כלי הדם.

הנוירופתיות השונות מתפתחות בהדרגה ויכולות בהמשך לגרום לפגיעה בגפיים התחתונות, בעיקר להתפתחות של כיבים ברגליים.
כיבים אלו מופיעים בשתי צורות עיקריות: כיבים חריפים - שהם משניים לנזק שטחי בעור (נגרמים בעיקר מלחץ של נעליים), וכיבים כרוניים, שמופיעים באזורי לחץ. 

הכיבים הכרוניים נגרמים ממספר הפרעות, כמו פגיעה תחושתית על רקע הנוירופתיה ההיקפית, פגיעה אוטונומית ואי-ספיקה של כלי הדם הקטנים. בנוסף, פגיעה מוטורית אקסונלית רחיקנית גורמת לדלדול של השרירים הקטנים של הרגליים, וכתוצאה, להעברת המשקל לאזורים בולטים יותר ברגל - כמו לעצמות המסרק של כף הרגל (Metatarsal bones) - שגורמת לנזק ולכיבים מקומיים. השינויים במבנה העצמות גורמים, בסופו של דבר, ל[[מפרק שרקו]] ([[Charcot's joint]], [[neuropathic arthropathy]]).

בחולי סוכרת קיימת שכיחות גבוהה של צורות אחרות של נוירופתיה היקפית עם ביטויים קליניים דומים, כמו [[נוירופתיה רב-עצבית דמיאלינטיבית דלקתית כרונית]] (CIDP - [[Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy]]), שהיא שכיחה יחסית. 

קיימות גם צורות אחרות של נוירופתיה בעלות קשר אפשרי לנוירופתיה הסוכרתית, כמו ב[[שיינן בדם]] ([[אורמיה]], Uremia), בחסר ב[[ויטמין B12]] וב[[פעילות יתר של בלוטת התריס - Hyperthyroidism|יתר-תריסיות]] (Hyperthyroidism){{כ}}<ref name=" Boulton"> Boulton AJ, Vlink AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2005;28:956</ref> (ראה טבלה מס׳ 1).

טבלה מס' 1: אבחנה מבדלת של נוירופתיה סוכרתית

[[קובץ: Neuropathy1.jpg|700px|center|]]

בכל חולה נוירופתיה סוכרתית שסובל מכאב יש לבדוק אם הכאב נובע מהנוירופתיה ולא מסיבה אחרת, כמו מ[[פריצת דיסק]] או מ[[מחלת כלי דם היקפית]] ([[Peripheral vascular disease]]){{כ}}<ref name=" Valeri" />. מאפייני הכאב הנוירופתי, לעומת כאב מסיבה אחרת, הם:
* ממוקם בעיקר בכפות הרגליים ומופיע יותר במנוחה ולא בזמן הליכה.
* כאב שורף, חד, גורם לנימול ומחמיר בזמן שכיבה במיטה. יש להסביר לחולים, שבמקרים רבים של נוירופתיה סוכרתית יכול הכאב להיעלם באופן עצמוני<ref> Young RJ, Ewing DJ, Clarke BF. Chronic and remitting painful diabetic polyneuropathy: correlations with clinical features and subsequent changes in neurophysiology. Diabetes Care, 1988;11:34</ref>. 

ההפוגה של הכאב שכיחה יותר אם הכאב נגרם על ידי שינוי מטבולי, או אם משך המחלה קצר. המנגנונים שקשורים בהפסקת הכאב אינם ברורים, וייתכן שמדובר בשינוי הסף לכאב או בשיפור אפשרי בתפקוד העצב. קיימת גם אפשרות שהעצב בזמן השיפור באיזון הסוכרת מתחיל ׳לירות׳ באופן ספונטני, כלומר, הופך להיות בעל גריות-יתר (Hyperexcitability), או להיפך, ייתכן שגריות-היתר שלו נגרמת מהפרעה מטבולית.

===נוירופתיה סוכרתית רב-עצבית סימטרית רחיקנית===

נוירופתיה סוכרתית רב-עצבית רחיקנית סימטרית, תחושתית ומוטורית, היא הצורה השכיחה ביותר של נוירופתיה סוכרתית. היא מתאפיינת בירידה מתקדמת בתחושה ההיקפית, בתחילה בגפיים התחתונות ובהמשך גם בגפיים העליונות, בגלל פגיעה באקסונים תחושתיים. ככל שהמחלה מתקדמת והמצב מחמיר יכולה להופיע גם פגיעה מוטורית, שמתבטאת ב[[חולשה]] היקפית מוטורית, כמו הופעת [[צניחה של כף הרגל]] ([[Drop foot]]). 

בבדיקה הנוירולוגית מוצאים בשלבים הראשונים ירידה בתחושה בצורת "כפפות וגרביים".

10-18% מהחולים סובלים מנזק עצבי בזמן אבחונם כחולי סוכרת. הסימנים הקליניים של הנוירופתיה הסוכרתית משקפים איבוד סיבי מיאלין עבים יחד עם סיבי מיאלין דקים, וכן פגיעה בסיבי עצב ללא מיאלין.

פגיעה בסיבי עצב עבים גורמת לירידה בתחושה העמוקה - תחושת מנח (Proprioception) ותחושת תנודה (Vibration). לעומת זאת, הפרעה בתחושות כאב, מגע וטמפרטורה משנית לפגיעה בסיבי עצב דקים. 

היעלמות החזרי אכילס מופיעה בתחילת המחלה: כבר בשלב של [[טרום סוכרת]] (ערכי [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] בצום של 100-125 מ"ג לדציליטר) יכולים החולים לסבול מכאבים עזים ברגליים וכן מתלונות נוספות, כמו נימול (Paresthesia) ורגישות מכאיבה (Dysesthesia), שמתגברות בעיקר בזמן מנוחה. ניתן למצוא פגיעה תחושתית בינונית עד קשה בחולים הסובלים מתלונות קליניות קלות <ref name="Partanen">Partanen J, Niskanen L, Lehtinen J, et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1995;333:89.</ref>, <ref name="Feldman"> Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, et al. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care, 1994;17:1281.</ref>.

===נוירופתיה חד-עצבית מוקדית===

ברבע עד שליש מחולי הסוכרת מופיעה פגיעה בעצבים בודדים, כמו בעצב האמצעי במפרק שורש כף היד, שגורם לתסמונת מנהרת שורש כף היד. פגיעות נוספות יכולות להופיע בעצב הגומד (Ulnar nerve), עם לחץ באזור המרפק או באזור שורש כף היד - בעיקר במקומות שבהם העצב נתון ללחץ מקומי<ref name="Dyck" />. 

הפגיעה השכיחה בגפיים התחתונות יכולה להופיע באזור העצב הפרונאלי (Peroneal nerve), שנלחץ באזור הברך בגובה החלק העליון של העצם השוקית (Fibula) וגורם לצניחה של כף הרגל. תיתכן גם פגיעה בעצב הירך (Femoral nerve) - שגורמת לחולשה בכיפוף הירך, להפרעה בתחושה באזור הירך ולהיעדר החזר פיקת הברך (Patellar reflex){{כ}}<ref>. Asbury AK. Proximal diabetic neuropathy. Ann Neurol, 1977;2:179.</ref>.

===נוירופתיה חד-עצבית של עצבי הגולגולת===

הפגיעה בעצב העיני-מוטורי היא השכיחה ביותר מבין הפגיעות בעצבי הגולגולת. הפגיעה גורמת ל[[צניחת עפעף]] ([[Ptosis]]) ולהפרעה בתנועות העיניים פנימה, למטה ולמעלה, ללא מעורבות האישון. במקרים אלה יתלונן החולה על כאבים עזים באזור העין ועל ראייה כפולה.

פגיעות אחרות אפשריות בעצבי הגולגולת הן, למשל, [[שיתוק עצב הגולגולת השישי|פגיעה בעצב הגולגולת השישי]] {{כ}}([[Abducens nerve palsy]]), ב[[שיתוק עצב הגולגולת הרביעי|עצב הסלילי]]{{כ}} ([[Trochlear nerve palsy]]) ובעצב הפנים {{כ}}(Facial nerve palsy), כשהאחרונה גורמת ל[[פציאליס|שיתוק בשרירי הפנים]] {{כ}}([[Bell's palsy]]){{כ}}<ref> Pecket P, Schatter A. Concurrent Bell's palsy and diabetes mellitus: a diabetic mononeuropathy? J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1982;45:652.</ref>.

===נוירופתיה אוטונומית===

נוירופתיה אוטונומית שכיחה בסוכרת ופוגעת בדרך כלל באיברים רבים, כגון: מערכת הלב וכלי הדם, מערכת העיכול ומערכת השתן. לעתים הפגיעה היא תת-קלינית ולעתים קלינית. הממצאים הקליניים השכיחים כוללים [[תת לחץ דם בעמידה]] ([[Postural hypotension]]), [[שיתוק קיבה]] ([[Gastroparesis]]) והפרעות בסוגרים.

במחקר הפרוספקטיבי EURODIAB, שנערך ב-31 מרכזים באירופה, נמצאה שכיחות של 28% של נוירופתיה אוטונומית בחולי סוכרת מסוג 1{{כ}}<ref> Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al. EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med, 2005;352:341</ref>. במחקר זה נמצא, שניתן להוריד את הסיכון לנוירופתיה אוטונומית לא רק על ידי איזון טוב יותר של הסוכרת, אלא גם על ידי הורדת רמת הטריגליצרידים, המשקל, [[הפסקת עישון|הפסקת העישון]] וטיפול יעיל ביתר לחץ הדם.

הנוירופתיה האוטונומית ההיקפית גורמת לשינויים בעור, ל[[בצקת]] מקומית, לגודש ורידי, לאובדן ציפורניים ולהפרעות בזיעה - בעיקר בגפיים התחתונות. איבוד של העצבוב הוסקולרי הסימפתטי בחולי סוכרת גורם לזרימת דם מוגברת להיקף בגלל דלף עורקי-ורידי (Arteriovenous shunt) ולהפרעה בזרימת הדם המקומית<ref> Edmonds ME, Roberts VC, Watkins PJ. Blood flow in the diabetic neuropathic foot. Diabetologia, 1982;22:9.</ref>,{{כ}} <ref> Stevens AJ, Edmonds ME, Douglas SL, et al. Influence of neuropathy on the microvascular response to local healing in the human diabetic foot. Clin Sci, 1991;80:249</ref>.

כיבים ברגליים שכיחים בפגיעה אוטונומית היקפית. התלונות הקליניות של נוירופתיה זו כוללות כאבים פועמים ותחושת לחץ בחלקים הרחיקניים של הגפיים, [[התכווצויות שרירים]] ([[Cramping]]), עקצוץ ועור יבש. הבצקת המקומית תורמת להופעת כיבים, להפרעה בריפוי פצעים ולמפרק שרקו, שמהווה סיכון לשברים בעצמות.

'''טבלה מס' 2: הביטויים הקליניים של נוירופתיה סוכרתית אוטונומית'''

[[קובץ: Neuropathy2.jpg|700px|center|]]

===רדיקולופתיה רב-שורשית===

רדיקולופתיה רב-שורשית פוגעת בבת אחת במספר שורשי עצבים, בעיקר באזור החזי או המותני. 

פגיעה זו מופיעה בעיקר באנשים מבוגרים וגורמת בעיקר להפרעה תחושתית באזורי הפגיעה. 

הפגיעה יכולה לעתים לגרום גם לפגיעה מוטורית יחד עם דלדול בשרירים שמעוצבבים על ידי שורש עצבי אחד או יותר, כמו בפגיעה בשורש מותני. 

[[אמיוטרופיה סוכרתית]] ([[Diabetic amyotrophy]]) היא הפגיעה השכיחה יותר מסוג זה ונובעת מפגיעה במקלעת המותנית (Lumbar plexus) בשורשים L2-4. פגיעה זו מלווה בכאבים חזקים ובחולשה ברגל אחת, או מאוחר יותר גם בשנייה, שנמשכים מספר שבועות עד חודשים וחולפים מעצמם. האבחנה היא קלינית וגם על ידי [[אלקטרומיוגרפיה]] (EMG -[[Electromyography]]), שמראה פעילות נוירוגנית (Neurogenic): הופעה של יחידות מוטוריות גדולות, המצביעה על עצבוב מחדש במנגנון של הנצה (sprouting) בשרירים המעורבים, לפי הפגיעה השורשית. 

אחת ההערכות היא, שהפגיעה השורשית נגרמת מתהליך של דלקת בכלי הדם עם שקיעה של תצמידים חיסוניים (Immune complexes). הטיפולים האפשריים במקרים אלה כוללים מתן [[אימונוגלובולינים תוך-ורידי]] ([[IVIG]] - Intravenous immunoglobulin) ומתן [[סטרואידים]] או [[סינון פלזמה]] ([[Plasmapheresis]]).

רדיקולופתיה רב-שורשית באזור חזי נדירה יותר בחולים הסוכרתיים. פגיעה זו פוגעת בדרך כלל בשורשים T4-12 ומתבטאת בכאב קשה באזור הבטן בצורת חגורה, הדומה ל[[שלבקת חוגרת]] (Herpes zoster){{כ}}<ref> Brown MR, Dyck PJ, McClearn GE, et al. Central and peripheral nervous system complications. Diabetes, 1982;32(Suppl):65</ref>.

===נוירופתיה חד-עצבית מרובה===

בנוירופתיה זאת קיימת פגיעה ביותר משני עצבים שאינם סמוכים אחד לשני, כמו פגיעה בעצב האמצעי ובעצב הפרונאלי, בדומה למה שקורה בדלקת כלי הדם.

==אבחנה==

ההערכה של חולי סוכרת לקיום נוירופתיה סוכרתית מבוצעת על ידי מספר בדיקות סקר: 

* ה - UKST{{כ}} (United kingdom screening test): בדיקת סקר הכוללת מספר שאלות אנמנסטיות ובדיקה גופנית. אבחנה של נוירופתיה מתקבלת אם סך הנקודות גבוה משש<ref name=" Feldman" />{{כ}}.

* ה - Michigan neuropathy screening score: בדיקה זו מתבססת גם היא על מספר שאלות אנמנסטיות, והיא בעלת רגישות של 95% וסגוליות של 80%<ref> Young MJ, Boulton AJ, Macleod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia, 1993;36:150.</ref>. מבחן זה משלב בדיקה נוירולוגית עם בדיקות אלקטרופיזיולוגיות של הולכה עצבית (אלקטרומיוגרפיה) בחמישה עצבים.

* מבחן הקולן (Tuning fork test): במבחן זה נבדקת קיומה של נוירופתיה רק על ידי בדיקת תחושת תנודה עם קולן<ref> Meyer JW, Smit AJ, Lefrandt JD, et al. Back to basics in diagnosing diabetic polyneuropathy with the tuning fork. Diabetes Care, 2005;28:2201.</ref>.

הבדיקות לאבחון נוירופתיה אוטונומית הן אלקטרופיזיולוגיות וכוללות את בדיקת התגובה הסימפטטית של העור במבחן SSR{{כ}} (Sympathetic skin response){{כ}}<ref> Shahani BT, Halperin JJ, Boulu P, et al. Sympathetic skin response: a method of assessing unmyelinated axon dysfunction in peripheral neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1984;47:536</ref> ובדיקת התגובה של בלוטות הזיעה במבחן QSART {{כ}} (Quantitative sudomotor axon reflex testing){{כ}}<ref> Low VA, Sandroni P, Fealy RD, Low PA. Detection of small fiber neuropathy by sudomotor testing. Nerve, 2006;34:57-61</ref>.

==טיפול==

הטיפול קשור במספר עקרונות עיקריים:
* מעקב
* איזון הסוכרת
* איזון גורמי סיכון אחרים
* צמצום הנזק העצבי
* טיפול ברגל הסוכרתית
* טיפול בכאב

===מעקב===

המלצות החברה האמריקנית לסוכרת (ADA - American diabetes association) למעקב בחולים הסובלים מנוירופתיה סוכרתית, שפורסמו בשנת 2005 הן<ref name=" Boulton" />:
* על כל החולים בסוכרת לעבור סיקור לנוירופתיה עם אבחון הסוכרת מסוג 2 וחמש שנים לאחר אבחון של סוכרת מסוג 1.
* אחרי הסיקור הראשוני, על כל החולים לעבור בדיקות חוזרות פעם בשנה, שכוללות בדיקת התפקוד התחושתי ברגליים ובדיקת החזרי אכילס.
* הבדיקה התחושתית תכלול תחושת מגע, כאב, טמפרטורה, תנודה ולחץ.
* יש לבדוק במסגרת אמבולטורית הופעת עיוותים, כיבים וזיהומים בכפות הרגליים.
* על כל חולי הנוירופתיה, גם אם היא תת-קלינית, לקבל הדרכה קבועה והפניה למומחה בטיפול בכף הרגל (Podiatrist).

===איזון הסוכרת===

איזון הסוכרת הוא המרכיב החשוב ביותר במניעת נוירופתיה סוכרתית. במחקר ה - DCCT{{כ}}<ref> The Diabetes Control and Complications Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med, 1995;122:561</ref>, <ref> The effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trail. Ann Neurology, 1995;38:869</ref> נמצאה ירידה של 60% בהיארעות של נוירופתיה סוכרתית בחולי סוכרת מסוג 1, שבהם נשמר האיזון בצורה קפדנית לאורך תקופה של 10 שנים. בנוסף, טיפול נוגד-סוכרת אינטנסיבי שיפר את מצב הנוירופתיה גם בחולים שכבר סבלו מהפרעה זאת. 

רמת הסוכר בדם משפיעה על התקדמות הפגיעה בעצב, ובמעקב בן שמונה שנים נמצא, שכל עלייה של 1% בערכי [[המוגלובין מסוכרר]] (Hemoglobin A1c) גרמה לפגיעה נוספת בהולכה החשמלית בבדיקות אלקטרופיזיולוגיות של העצבים ההיקפיים<ref> Amthor KF, Dahl-Jorgensen K, Berg TJ, et al. The effect of 8 years of strict glycaemic control on peripheral nerve function in IDDM patients: the Oslo Study. Diabetologia, 1994;37:579</ref>. אחת ההמלצות של החברה האמריקנית לסוכרת משנת 2005 היא שהטיפול הראשוני בחולי נוירופתיה סוכרתית תסמינית יהיה איזון מירבי של הסוכרת <ref> Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo K, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2005;28:956</ref>.

===איזון גורמי סיכון אחרים===

במחקר 2-STENO נמצא, שטיפול משולב בחולי סוכרת מסוג 2, שכלל הנחיות לאורח חיים בריא - כמו [[דיאטה]], [[אימון גופני - יתרונות בריאותיים - Physical training- health benefits|פעילות גופנית]] והפסקת עישון - עם טיפול תרופתי נגד יתר לחץ דם כמו על ידי [[מעכבי ACE]]{{כ}} (Angiotensin converting enzyme inhibitors) או מתן [[Acetylsalicylic acid]], לעומת טיפול סטנדרטי לסוכרת, הוריד את הסיכון היחסי לנוירופתיה סוכרתית אוטונומית ל-0.37, לעומת קבוצת הביקורת<ref> Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003;348:383</ref>.

===צמצום הנזק העצבי===

====[[מעכבי אלדוז רדוקטאז]]{{כ}} ([[Aldose reductase inhibitors]])====

תרופות מקבוצה זו מיועדות להוריד את הרעילות שגורם יתר הסוכר בדם. כאמור לעיל, אחת התיאוריות להפרעה מטבולית בנוירופתיה הסוכרתית קשורה בהצטברות סורביטול. עיכוב יצירתו על ידי מעכבי אלדוז רדוקטאז יכול לעזור בצורה חלקית בשיפור ההולכה העצבית, אבל לא במניעת התסמינים.

בניסוי מקנדה טופלו חולי סוכרת עם נוירופתיה סוכרתית רב-עצבית תחושתית ומוטורית במעכב אלדוז רדוקטאז בשם [[Ranirestat]] {{כ}}(AS-3201) למשך 12 שבועות, ונמדדה רמת הסורביטול בעצב הסוראלי (Sural nerve){{כ}}<ref> Bril V, Buchanan RA. Aldose reductase inhibition by AS-3201 in sural nerve from patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Care, 2004;27:2369</ref>. נמצאו ירידה משמעותית ברמת הסורביטול לאחר הטיפול, שיפור בהולכה העצבית, אבל ללא שינוי בתחושת התנודה או בניקוד הקליני. 

במחקרים שפורסמו לאחרונה נמצא, שטיפול על ידי מעכב אלדוז רדוקטאז בשם [[Fidarestat]]{{כ}} (SNK-860) הוריד בצורה משמעותית את ריכוז הסורביטול בתאי הדם האדומים של בני אדם<ref> Asano T, Saito Y, Kawakami M, et al; Fidarestat Clinical Pharmacology Study Group. Erythrocytic sorbitol contents in diabetic patients correlate with blood aldose reductase protein contents and plasma glucose levels, and are normalized by the potent aldose reductase inhibitor fidarestat (SNK-860). J Diabetes Complications, 2004;18:336</ref>, ביטל את העקה מתוצרי תחמוצת החנקן (סטרס ניטרוסטיבי, Nitrosative stress) בחיות מעבדה<ref> Obrosova IG, Pacher P, Szabo C, et al. Aldose reductase inhibition counteracts oxidative-nitrosative stress and poly (ADP-Ribose) polymerase activation in tissue sites for diabetes complications. Diabetes, 2005;54:234</ref> ושיפר את תחושת התנודה בבני אדם<ref> Hotta N. Clinical Drug Investigation, November 2004</ref>. בשלב הנוכחי נערך מחקר נוסף בתרופה זאת, הכולל ביופסיה. 

בניסוי בתרופה נוספת מקבוצה זו, ה - [[Epalrestat]]{{כ}} (ONO-2235), נמצא בהשוואה לביקורת עיכוב בהתקדמות הנוירופתיה, שהתבטא בהטבה בתסמינים ובממצאי האלקטרומיוגרפיה, בעיקר בחולים בעלי איזון טוב של רמות הסוכר<ref> Hotta N, Akanuma V, Kawanori R, et al. Epalrestat may delay progression and reduce symptoms of diabetic neuropathy. Diabetes Care, 2006:29:1538</ref>. הסבילות לתרופה טובה וכוללת מעט תופעות לוואי.

====[[אמינוגואנידין]] ([[Aminoguanidine]])====

אמינוגואנידין גורם לירידה בשקיעה של תוצרים סופיים של סיכרור, לעיכוב יצירת תחמוצת החנקן ולעיכוב מוות תאי בגלל תהליכי חמצון. בשלב הנוכחי נערכים מחקרים קליניים בתרופה זאת, ויעילותה עדיין אינה ברורה.

====[[חומצה אלפא ליפואית]] (Alpha lipoic acid)====

במחקר אקראי, מבוקר ורב-מרכזי, כולל ישראל, נמצא שטיפול בתרופה נוגדת חמצון זאת (במינון של 600 מ"ג ליום), הביא להטבה קלינית משמעותית בתסמיני הנוירופתיה לעומת הביקורת<ref name=" Ziegler"> Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with Alpha Lipoic Acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: The SYDNEY 2 trial. Diabetes Care, 2006;29:2365</ref>.

====מעכבי ACE==== 
  
תרופות אלו, שיעילות בהורדת הסיכון למחלות לב וכלי דם והסיכון למחלות כליה בחולי יתר לחץ דם וסוכרת, עוזרות במנגנונים בלתי ברורים גם בנוירופתיה סוכרתית<ref> Malik RA, Williamson J, Abbott C, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomized double-blind controlled trial. Lancet, 1998;352:1978</ref>.

===טיפול ברגל הסוכרתית===

קיימת חשיבות גדולה לאיזון מירבי של הסוכרת והשגחה על הרגליים, למניעת או לטיפול בפציעות, בחריצים, בשריטות או בזיהומים בין האצבעות והציפורניים.

===טיפול בכאב===
{{הפניה לערך מורחב|כאב עצבי סוכרתי - טיפול תרופתי - Pharmacological treatment of diabetic neuropathic pain}}
ההמלצות של החברה האמריקנית לסוכרת לטיפול בכאב הנוירופתי הסוכרתי:

# לשלול אטיולוגיה אחרת - לא סוכרתית.
# איזון הסוכרת.
# [[תרופות נוגדות דיכאון]] ([[Antidepressants]]){{כ}}, כמו [[Amitriptyline]], או [[Duloxetine]].
# [[תרופות נוגדות כפיון]] ([[Anticonvalsants]]){{כ}}, כמו [[Lyrica]]{{כ}} (Pregabalin), או [[Gabapentin]].
# [[אופיאטים]] (Opiates) כמו [[Oxycodone]]{{כ}}, או [[Tramadol]].
# לשקול הפניה למרפאת כאב ולנסות הוספת טיפולים משלימים, כמו דיקור ורפלקסולוגיה.

====תרופות נוגדות כפיון====

=====Lyrica=====

תרופה זו היא ליגנד (Ligand) לתת-היחידה אלפא 2 דלתא במערכת העצבים המרכזית. היא דומה במבנה ל - Gabapentin, אבל בעלת פעילות במנגנון בלתי ידוע על הקולטנים של GABA{{כ}} (Gamma-aminobutyric acid), או של [[בנזודיאזפינים]] (Benzodiazepines){{כ}}<ref> Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology, 2004;63:2104</ref>, <ref> Bryans JS, Wustrow DJ. 3-substituted GABA analogs with central nervous system activity: a review. Med Res Rev, 1999;19:149</ref>. היא מעכבת קדם-סינפטית (Presynaptic inhibitor) של שחרור נוירו-טרנסמיטורים מעוררים, כולל גלוטאמט (Glutamate){{כ}}, CGRP {{כ}}(Calcitonin gene-related peptide){{כ}} ו - Substance P{{כ}}.

ההשפעה החיובית על הכאב נמצאה כבר בשבוע הראשון של הטיפול במינונים של 300-600 מ"ג ליום. תופעות הלוואי כוללות טשטוש, [[ישנוניות]], [[בצקת היקפית]], עלייה במשקל ו[[טשטוש בראייה]].

=====Gabapentin=====

תרופה נוגדת כפיון שמעלה את רמת ה - GABA ויעילה בשיפור הכאב הנוירופתי, מצב הרוח ואיכות החיים<ref>Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial. JAMA, 1998;280:1831</ref>. 

תופעות הלוואי העיקריות הן ישנוניות, טשטוש ו[[בלבול]]. לא נמצא הבדל בהשפעת [[t:Gabapentin|Gabapentin]] על הכאב לעומת השפעת התרופה נוגדת הדיכאון Amitriptyline{{כ}}<ref> Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med, 1999;159:1931</ref>. 

תרופה נוגדת כפיון אחרת, שיכולה להקל את הכאב הנוירופתי, היא [[Carbamazepine]], שמייצבת ממברנות ומעכבת העברה מעוררת לשחרור גלוטאמט.

====תרופות נוגדות דיכאון====

=====Duloxetine=====

תרופה זו היא מעכב בררני של ספיגה מחדש של סרוטונין (Serotonin) ונוראפינפרין (Norepinephrine), ממשפחת ה - [[SSRIs]] {{כ}} (Selective serotonin reuptake inhibitors), היעיל להקלת הכאב בנוירופתיה סוכרתית (מינון 60-120 מ"ג ליום). ההשפעה מורגשת כבר בשבוע הראשון של הטיפול ונמשכת שלושה חודשים<ref> Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine vs. Placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain, 2005;116:109</ref>. 

תופעות הלוואי כוללות [[בחילות]], ישנוניות, [[ירידה בתיאבון]], טשטוש ו[[עצירות]]. יש לקחת אותה על קיבה מלאה, ואין לשלבה עם תרופות אחרות ממשפחה זאת.

=====[[נוגדי דיכאון טריציקליים]] ([[Tricyclic antidepressants]])=====

תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות יעילות בטיפול בכאב הנוירופתי על ידי השפעה מרכזית במוח<ref> Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology, 1987;37:589</ref>. המינון נמוך יותר מאשר המינון נוגד הדיכאון והשפעתו מורגשת בערך לאחר שישה שבועות של טיפול. 

טיפול ב-Amitriptyline או [[Deprexan]] {{כ}}(Desipramine) נמצא כיעיל יותר, לעומת טיפול ב-[[Fluoxetine]]{{כ}}<ref> Max Mb, Lynch SA, Muir j, et al. Effects of Desipramine, Amitriptyline and Fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Eng J Med, 1992:326,1250</ref>. 

ניתן להוסיף לתרופות אלו Lyrica, או תרופות נוגדות כפיון אחרות, אבל לא [[Duloxetine]]. 

תופעות הלוואי הן יובש בפה, [[עייפות]], [[כאבי ראש]] ו[[דפיקות לב]]. אין לתת Amitriptyline ו-[[Nortylin]]{{כ}} (Nortriptyline) לחולי לב, ועדיף לתת [[Gilex]] {{כ}}(Doxepin) - שהוא פחות רעיל ללב - או תרופות ממשפחות אחרות, כמו [[Trazodil]]{{כ}} (Trazodone){{כ}}<ref> Davis JL, Lewis SB, Gerich JE, et al. Peripheral diabetic neuropathy treated with amitriptyline and fluphenazine. JAMA, 1977;238:2291</ref>, או [[Paroxetine]]{{כ}} <ref> Sindrup GH, Gram LF, Brosen K, et al. The selective Serotonin reuptake inhibitor Paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain, 1990;42:135</ref>.

====[[חומרי אלחוש]] ([[Anesthetics]])====

* [[Mexilen]] {{כ}}(Mexiletine) - ניתן לנסות טיפול בתרופה נגד הפרעות הקצב Mexilen לאחר ייעוץ עם קרדיולוג, במינון של 400 מ"ג ליום. 

* [[Lidocaine]] - אפשרות נוספת היא שימוש במדבקות של 5% {{כ}}Lidocaine{{כ}}, שמשך פעילותן כ-18 שעות<ref> Barbano RL, Herrmann DN, Hart-Gouleau S, et al. Effectiveness, tolerability, and impact on quality of life of the 5% lidocaine patch in diabetic polyneuropathy. Arch Neurol, 2004;61:914</ref>.

* [[Zostrix]]{{כ}} (Capsaicin) - משחה זו מופקת מפלפלים חריפים ומורידה את תחושת הכאב על ידי הורדת רמת Substance P. המשחה יעילה במריחה מקומית<ref> Capsaicin Study Group. Effect of treatment with capsaicin on daily activities of patients with painful diabetic neuropathy. Diabetes Care, 1992;15:159</ref> וניתן לשלבה עם טיפול בתרופות טריציקליות.

* אופיאטים - במקרים של כאבים בלתי נסבלים ניתן לטפל בטבליות Tramadol במינון ממוצע של 200 מ"ג ליום<ref name=" Ziegler" />. תופעות הלוואי הן ישנוניות, כאבי ראש, עצירות ובחילות. טיפול יעיל נוסף הוא טיפול ב-Oxycodone בשחרור מושהה, במינון של 10-60 מ"ג ליום<ref> Gimbel JS, Richards P, Portnoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology, 2003;60:927</ref>.

====[[גירוי חשמלי עצבי דרך העור]] ([[Transcutaneous electrical nerve stimulation]]{{כ}} - TENS)====

ניתן לתת טיפול בגירוי חשמלי עצבי דרך העור כחצי שעה כל יום לחולים שממשיכים לסבול מכאב נוירופתי למרות כל הטיפולים האחרים<ref> Cheing GL, Luk ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation for neuropathic pain. J Hand Surg [Br], 2005;30:50-55</ref>.

===הטיפול בנוירופתיה אוטונומית===

הפגיעה האוטונומית קשורה בחוסר איזון של הסוכרת ובגורמי סיכון וסקולריים אחרים, כמו יתר לחץ דם ו[[דיסליפידמיה]]. 

הטיפול בנוירופתיה זו קשה. הטיפול בפגיעה אוטונומית מושתת על מניעת נזקים ברגליים וכולל: הפסקת תרופות שגורמות לבצקת היקפית, הרמת הרגל בישיבה, לבישת גרביים מיוחדות, [[תרופות משתנות]] ([[Diuretics]]) להורדת הבצקת, בדיקה לשלילת גורמי סיכון או מחלות לב וכלי דם, וטיפול ב[[תרופות סימפטומימטיות]] ([[Sympathomimetics]]), שמורידות היווצרות דלף עורקי-ורידי, כמו [[Gutron]] {{כ}}(Midodrine){{כ}} ו-[[Ephedrine]]{{כ}}<ref> Edmonds ME, Archer AG, Watkins PJ. Ephedrine: a new treatment for diabetic neuropathic oedema. Lancet, 1983;1:548</ref>. כמו כן, ניתן לעשות שימוש ב[[ביספוספונאטים]] (Bisphosphonates) בטיפול חריף במפרק שרקו.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
# Stevens MJ, Feldman EL, Greene DA. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects. Diabet Med, 1995;12:566.
# Kennedy JM, Zochodne DW. The regenerative deficit of peripheral nerves in experimental diabetes: its extent, timing and possible mechanisms. Brain, 2000;123(Pt 10):2118.
# Perkins BA, Bril V. Early vascular risk factor modification in type 1 diabetes. N Engl J Med, 2005;352:408.
# Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2005;28:956.

</div>
</blockquote>

==הערות שוליים==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==


{{ייחוס|ד"ר רונית גלעד, מחלקה נוירולוגית, בי"ח וולפסון}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:אגודה ישראלית לסוכרת|*, נוירופתיהס]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]