כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes"
(←אבחנה) |
|||
| שורה 19: | שורה 19: | ||
על פי המלצות ארגון הבריאות העולמי משנת 1999, לאבחנה של סוכרת דרושים ערכי גלוקוז בצום הגבוהים מ-126 מ״ג/ד״ל בשתי מדידות לפחות, או ערכי גלוקוז הגבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל שעתיים לאחר העמסה של 75 גרם גלוקוז.{{הערה|שם=הערה1|}} מומלץ לבצע העמסת סוכר רק בקבוצות המצויות בסיכון גבוה לפתח סוכרת. ניתן לאבחן את המחלה גם על סמך ערכי גלוקוז גבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל בנוכחות תסמינים אופייניים לסוכרת, כגון צימאון, השתנה מרובה וירידה במשקל.{{הערה|שם=הערה2|}}{{הערה|שם=הערה3|}} | על פי המלצות ארגון הבריאות העולמי משנת 1999, לאבחנה של סוכרת דרושים ערכי גלוקוז בצום הגבוהים מ-126 מ״ג/ד״ל בשתי מדידות לפחות, או ערכי גלוקוז הגבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל שעתיים לאחר העמסה של 75 גרם גלוקוז.{{הערה|שם=הערה1|}} מומלץ לבצע העמסת סוכר רק בקבוצות המצויות בסיכון גבוה לפתח סוכרת. ניתן לאבחן את המחלה גם על סמך ערכי גלוקוז גבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל בנוכחות תסמינים אופייניים לסוכרת, כגון צימאון, השתנה מרובה וירידה במשקל.{{הערה|שם=הערה2|}}{{הערה|שם=הערה3|}} | ||
| − | סוכרת מסוג 2, או כפי שנקראה בעבר: ״סוכרת של המבוגר״ או סוכרת שאיננה תלויה באינסולין (NIDDM- Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus), היא הצורה השכיחה ביותר של המחלה ומהווה כ-90% ממקרי הסוכרת. שיעור ההיארעות של סוכרת מסוג 2 הולך ועולה באופן קבוע בשני העשורים האחרונים. לפי דיווחי ארגון הבריאות העולמי, אומדן חולי הסוכרת בשנת 2000 היה 170 מיליון, והוא צפוי להגיע ל-300 מיליון בשנת 2025.{{הערה|שם= | + | סוכרת מסוג 2, או כפי שנקראה בעבר: ״סוכרת של המבוגר״ או סוכרת שאיננה תלויה באינסולין (NIDDM- Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus), היא הצורה השכיחה ביותר של המחלה ומהווה כ-90% ממקרי הסוכרת. שיעור ההיארעות של סוכרת מסוג 2 הולך ועולה באופן קבוע בשני העשורים האחרונים. לפי דיווחי ארגון הבריאות העולמי, אומדן חולי הסוכרת בשנת 2000 היה 170 מיליון, והוא צפוי להגיע ל-300 מיליון בשנת 2025.{{הערה|שם=הערה4|}} שיעור ההיארעות הגבוה ביותר צפוי בארצות המתפתחות באפריקה, באסיה ובדרום אמריקה.{{הערה|שם=הערה5|}} |
== שילוב של נטייה גנטית והשפעה סביבתית == | == שילוב של נטייה גנטית והשפעה סביבתית == | ||
גרסה מ־16:38, 15 במרץ 2011
| סוכרת מסוג 2 | ||
|---|---|---|
| Type 2 Diabetes | ||
| ||
עיגול כחול - הסמל העולמי לסוכרת
| ||
| ICD-10 | Chapter E 10.–Chapter E 14. | |
| ICD-9 | 250 | |
| MeSH | C18.452.394.750 | |
| יוצר הערך | ||
סוכרת מסוג 2 היא מגפה עולמית שהולכת ומתעצמת בעשורים האחרונים. התפתחות המחלה קשורה בשילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים. הפתופיזיולוגיה קשורה בירידה בתפקוד תאי בטא בלבלב ותנגודת לאינסולין בפריפריה. תהליכים ביוכימיים ומולקולאריים רבים מעורבים בהתפתחות הסוכרת וסיבוכיה. הטיפול במחלה מורכב משילוב של שינוי באורחות החיים ותרופות, שפיתוחן מבוסס על הבנת הפתופיזיולוגיה של המחלה.
אבחנה
על פי המלצות ארגון הבריאות העולמי משנת 1999, לאבחנה של סוכרת דרושים ערכי גלוקוז בצום הגבוהים מ-126 מ״ג/ד״ל בשתי מדידות לפחות, או ערכי גלוקוז הגבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל שעתיים לאחר העמסה של 75 גרם גלוקוז.[1] מומלץ לבצע העמסת סוכר רק בקבוצות המצויות בסיכון גבוה לפתח סוכרת. ניתן לאבחן את המחלה גם על סמך ערכי גלוקוז גבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל בנוכחות תסמינים אופייניים לסוכרת, כגון צימאון, השתנה מרובה וירידה במשקל.[2][3]
סוכרת מסוג 2, או כפי שנקראה בעבר: ״סוכרת של המבוגר״ או סוכרת שאיננה תלויה באינסולין (NIDDM- Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus), היא הצורה השכיחה ביותר של המחלה ומהווה כ-90% ממקרי הסוכרת. שיעור ההיארעות של סוכרת מסוג 2 הולך ועולה באופן קבוע בשני העשורים האחרונים. לפי דיווחי ארגון הבריאות העולמי, אומדן חולי הסוכרת בשנת 2000 היה 170 מיליון, והוא צפוי להגיע ל-300 מיליון בשנת 2025.[4] שיעור ההיארעות הגבוה ביותר צפוי בארצות המתפתחות באפריקה, באסיה ובדרום אמריקה.[5]
שילוב של נטייה גנטית והשפעה סביבתית
הסיבות להתפשטות הסוכרת כמגפה קשורות בשילוב של נטייה גנטית עם גורמים סביבתיים. אוכלוסיות המצויות בסיכון גבוה הן אוכלוסיות מבודדות שעברו מאורח חיים מסורתי לדפוסי התנהגות מערביים, כגון אוכלוסיות מהגרים או ילידי המקום ששינו את אורח חייהם בעשורים האחרונים. בישראל, יהודים יוצאי תימן ויוצאי אתיופיה מהווים דוגמה לאוכלוסיות הגירה שעברו מאורח חיים כפרי לאורח חיים מערבי. שיעור הסוכרת בקרב יוצאי תימן ואתיופיה היה נמוך ביותר, כ-0.4%, עם עלייתם ארצה.[6] תוך מספר שנים עלה שיעור זה מעבר לקיים בכלל האוכלוסייה בישראל והגיע עד 8.9% בקרב צעירים אתיופיים,[7] ו- 12.6% בקרב עולי תימן 18-25 שנים לאחר עלייתם ארצה.[8]
לפי תיאורית ה-Thrifty genotypes, במשך 10,000 השנים האחרונות נוצרה ברירה טבעית של גנים המסוגלים לשמר אנרגיה שנאגרה בתקופות של שובע, ולנצלה בתקופות של רעב וחיפוש אחר מזון.[9] גנים אלו לא השתנו בעשורים האחרונים, למרות שאספקת המזון הפכה זמינה ועודפת והפעילות הגופנית הלכה ופחתה. בעקבות שינוי זה באורח החיים, החלה השמנה מסיבית והופעה של סוכרת בקרב אותן קבוצות אוכלוסייה. לדוגמא, שכיחות גבוהה של סוכרת קיימת בקבוצות אוכלוסייה מסוימות בארה״ב - אינדיאנים ילידי ארה״ב, אפרו-אמריקנים, פולינזים, מיקרונזים, היספנים ומהגרים מהודו ומאסיה.[10] הסוכרת בישראל שכיחה יותר בקרב יהודים יוצאי צפון אפריקה,[11] יהודים יוצאי תימן ואתיופיה,[6][7][8] וערביי ישראל ששינו את אורח חייהם הכפרי לאורח חיים מערבי.[12][13] כמו כן, גיל ההופעה של סוכרת בקבוצות אוכלוסייה אלו מוקדם יותר.[10][13] הסיכון לפתח סוכרת עולה עם הגיל, וביחס ישר עם השמנת היתר ועם חסר בפעילות גופנית. היום קיימים מקרים של סוכרת מסוג 2 גם בקרב ילדים ונוער בכלל האוכלוסייה, בגלל התפשטות מגפת ההשמנה גם בקבוצות גיל אלו.[14]
מגפת ההשמנה והשפעתה על שכיחות הסוכרת
שיעור ההשמנה הולך ועולה בעשורים האחרונים במדינות מפותחות ומתפתחות,[15] מוחמר על ידי תהליך העיור urbanization.[16] ומגיע לממדי מגפה. שיעור ההשמנה בגילאי 20-74 בארה״ב עלה מ-23% בסוף שנות השמונים של המאה הקודמת ועד-31% בתחילת האלף הנוכחי.[17] בסקר מב״ת (מצב בריאות ותזונה בישראל) שפורסם בשנת 2005 נמצא כי שיעור ההשמנה בישראל דומה לזה שבארה״ב ומגיע עד 70%, במיוחד בקרב נשים ערביות בגילאי 55-64.[18]
קיים יחס ישיר בין השמנה לבין התפתחות של סוכרת מסוג 2. בסקר האחיות בארה״ב נמצא כי שכיחות הסוכרת גבוהה פי שישה בנשים הסובלות מהשמנת יתר בדרגה שנייה ויותר (BMI מעל 35), לעומת נשים הסובלות מעודף משקל (BMI בין 27-28.9).[19]
במקביל למגפת ההשמנה, בשני העשורים האחרונים חלה עלייה בהיארעות של סוכרת מסוג 2. על פי סקר NHANESIII (National Health and Nutritional Survey) שנערך בארה״ב, שכיחות הסוכרת המאובחנת והלא מאובחנת באוכלוסייה בגילאי 40-74 עלתה מ-8.8% בסוף שנות השבעים ועד 12.3% בתחילת שנות התשעים של המאה הקודמת.[20] בסקר של המכון הלאומי לחקר שירותי בריאות בישראל משנת 2004 (פרויקט מדדי בריאות לאומי, שפורסם על ידי פרופ׳ פורת וחבריו) עלה כי בישראל היו 237,265 חולי סוכרת ידועים (שנגטלו תרופות לסוכרת לפחות שלוש פעמים בשנה) באותה תקופה, המהווים כ-5.4% מהאוכלוסייה בגיל 18 ומעלה.[21] נתון זה נמוך מהמציאות, הואיל ולא נכללו בו חולי סוכרת שאינם מקבלים טיפול תרופתי או חולי סוכרת שאינם ידועים. באותו סקר נמצא כי שיעור הסוכרת עולה עם הגיל, ומגיע עד 18.6% בגילאי 65-74. כמו כן נמצא כי שיעור הסוכרת גבוה פי ארבעה באוכלוסייה הפטורה מתשלום ביטוח לאומי.[21] בסקר שבוצע בנגב בשנת 1984 נבדקו 10,500 תיקים רפואיים, ונמצא כי שיעור הסוכרת באוכלוסייה היה 7.6%.[22]
פעילות גופנית והשפעתה על שכיחות הסוכרת
פעילות גופנית מגנה מפני הופעה של סוכרת באוכלוסייה הכללית, וגם בקרב הסובלים מהשמנת יתר. ביצוע פעילות גופנית בעצימות בינונית וגבוהה למשך 30 דקות ליום, במרבית ימות השבוע, משפר את איזון הסוכרת ומפחית את גורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם בקרב חולי סוכרת מסוג 2 שאינם עוסקים בפעילות גופנית.[23]
פתופיזיולוגיה של סוכרת מסוג 2
סוכרת מסוג 2 נגרמת על ידי הפרעה בשני מנגנונים עיקריים - פגיעה בייצור ובהפרשת האינסולין מתאי בטא בלבלב מחד, והפרעה בפעילות האינסולין על איברי המטרה - כבד, שריר ושומן (תנגודת לאינסולין) מאידך. השמנה וחסר פעילות גופנית גורמים לעלייה בתנגודת לאינסולין, שהיא ההפרעה העיקרית הגורמת להתפתחות של מצב טרום-סכרתי ולבסוף לסוכרת מסוג 2. סוכרת תופיע רק כאשר בנוסף לתנגודת לאינסולין תהיה גם הפרעה בהפרשת האינסולין.
מאפייני המצב הטרום-סכרתי
השמנה ותנגודת לאינסולין מאפיינות את המצב הטרום-סוכרתי. במצב זה, ערכי הגלוקוז עולים בהדרגה - בשלב ראשון רק לאחר הארוחות, ואחר כך גם בצום - עד להופעת סוכרת. מצבי טרום-סוכרת מוגדרים כ-IFG (Impaired Fasting Glucose) כאשר ערכי הגלוקוז בצום נעים בין 100-125 מ״ג/ד״ל,[24] או כ-IGT (Impaired Glucose Tolerance) כאשר ערכי הגלוקוז נעים בין 140-199 מ"ג/ד"ל שעתיים לאחר העמסת 75 גרם גלוקוז.[1]
מדי שנה, כ-7% מהחולים במצב טרום-סוכרת יהפכו לחולי סוכרת.[25] כבר בשלב המוקדם של IGT, החולים מצויים בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים מאקרו-וסקולריים ומחלות לב וכלי דם.[26] הסיבוכים המיקרו-וסקולריים (רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה) לרוב מופיעים בשלבים מתקדמים של המחלה ביחס ישר למשך ולאיזון הסוכרת ולאיזון לחץ הדם.[27][28]
לאחרונה דיווחו עבד-אל-גאני וחבריו על קשר בין התסמונת המטבולית ומרכיביה לסיבוכים המיקרו-וסקולריים.[29] מרבית חולי הסוכרת מסוג 2 סובלים מעודף משקל או מהשמנה בעת האבחנה, הקשורים לעלייה בתנגודת לאינסולין. תנגודת לאינסולין מקדימה את מחלת הסוכרת ב-10-20 שנה ומהווה את הגורם המנבא המדויק ביותר להופעתה.[30] העלייה בתנגודת לאינסולין גורמת להפרשת יתר של אינסולין מתאי בטא בלבלב (היפראינסולינמיה). היפראינסולינמיה בתמורה מהווה גורם סיכון עצמאי ובלתי תלוי להופעת מחלות לב וכלי דם.[31] הקשר בין התנגודת לאינסולין, היפראינסולינמיה וגורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם פורסם כבר בשנת 1986 על ידי מיכאלה מודן וחבריה,[32] והוגדר בשנת 1988 על ידי Reaven כ"תסמונת העמידות לאינסולין".[33]
התסמונת המטבולית והקשר שלה לסוכרת מסוג 2
משנת 2001, התסמונת המטבולית מוגדרת על פי ה-NCEP-ATPIII כהשמנת יתר מרכזית, יתר לחץ דם, ערכי טריגליצרידים גבוהים, ערכי HDL נמוכים, וערכי סוכר גבוהים בצום.[34] התסמונת המטבולית שכיחה במצבי סוכרת וטרום-סוכרת, ומנבאה הופעה של סוכרת והתפתחות מחלות לב וכלי דם. על פי הגדרתה החדשה, התסמונת המטבולית היא "תסמונת פנוטיפית" שבסיסה הפתופיזיולוגי הוא העמידות לאינסולין.
התנגודת לאינסולין כוללת בתוכה גם עלייה ברמות ליפו פרוטאינים מסוג APO-B, ועלייה מקבילה ברמות small dense LDL. אותם חלקיקי LDL עוברים חמצון בקלות, נקשרים לדפנות כלי הדם ומאיצים תהליכים של טרשת עורקים. מיקרואלבומינוריה, מרכיב חשוב בתנגודת לאינסולין, קשורה למחלות לב וכלי דם ומבטאה הפרעה בתפקוד האנדותל בעקבות דלקת כרונית ודליפה של מאקרו-מולקולות דרך דפנות כלי הדם.[35] מרכיב חשוב נוסף של התנגודת לאינסולין הוא העלייה ברמת חומצת השתן, הקשורה בהפרעה בפעילות האינסולין ובתפקוד האנדותל.
השמנה מרכזית מהווה את אחד המרכיבים החשובים של התסמונת המטבולית. השומן הויסצרלי התוך-בטני (המתרכז במזנטריום ובמומנטום) הוא הגורם העיקרי לתנגודת לאינסולין ולסיבוכים המטבוליים הקשורים בהשמנה מרכזית.[36][37] קיים קשר בין השמנה, תנגודת לאינסולין וגורמי דלקת המשתתפים בתהליך של טרשת עורקים בקרב חולי סוכרת מסוג 2, וגם בקרב חולים שאינם סכרתיים.[38] רקמת השומן היא איבר אנדוקריני פעיל, המפריש ציטוקינים, הורמונים ומטבוליטים עתירי אנרגיה. אותם מרכיבים משפיעים על התנגודת לאינסולין ועל התפתחות של סוכרת וטרשת עורקים. תאי השומן ־ האדיפוציטים - מייצרים מולקולות פרו-דלקתיות הנקראות ״אדיפוקינים״, כגון TNFα, IL-6, CRP, הפוגעות בתפקוד האנדותל בכלי הדם. אותם אדיפוציטים מייצרים גם חומרים מעודדי קרישה כגון PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor 1), המשתתפים בתהליך הטרשתי.[39]
במצבים של תנגודת לאינסולין קיים תהליך מואץ של ליפוליזיס, המביא לעלייה ברמות חומצות השומן החופשיות (FFA) וגליצרול. מולקולות של FFA וגליצרול מגיעות לכבד דרך הוריד הפורטלי, נאגרות בו כטריגליצרידים, ומובילות למצב של כבד שומני (NASH - Non Alcoholic Hepatic Steatosis) ולעלייה בתנגודת לאינסולין בכבד. רמות גבוהות של FFA בנסיוב פוגעות ביכולת האינסולין לדכא את ייצור הגלוקוז בכבד, מה שמאיץ את תהליך הגלוקונאוגנזה ויוצר היפרגליקמיה בצום. משקעי טריגליצרידים בתאי השומן גורמים לעלייה בנפח האדיפוציטים ולהחמרה נוספת של העמידות לאינסולין. משקעי טריגליצרידים ברקמת השריר גורמים אף הם לעמידות לאינסולין בשריר. רמות גבוהות של FFA פוגעות בתפקוד הקולטן לאינסולין ומפעילות קינאזות תאיות כגון Protein Kinase C, הגורמות לזרחון של חלבון ה-IRS (Insulin receptor substrate) ולפגיעה בפעילות האינסולין לקליטת הגלוקוז בתא.
פעילות אדיפונקטין והשפעותיו
אחד החלבונים החשובים המופרשים מהאדיפוציטים הוא אדיפונקטין. אדיפונקטין בעל פעילות מטבולית ונוגדת דלקת המגנה מפני התפתחות של סוכרת.[40] אדיפונקטין מגביר את הרגישות לאינסולין ומשפר את חילוף החומרים של הליפידים. רמותיו של אדיפונקטין בנסיוב נמוכות מהתקין במצבים של תנגודת לאינסולין, השמנה בטנית, סוכרת ומחלת לב כלילית.[41]
ביטויו הגנטי של אדיפונקטין מופחת במצבים של עלייה במשקל ועלייה ברמות TNF-α, ומוגבר במצבים של ירידה במשקל.[42] לאדיפונקטין יש תכונות המגנות מפני התפתחות הסוכרת. במחקר קהילתי מברזיל נמצא שהסיכון לסוכרת עולה ככל שרמת האדיפונקטין נמוכה יותר, וזאת לאחר תיקון לגיל, מין, קבוצה אתנית, סיפור משפחתי של סוכרת, יתר לחץ דם, BMI, יחס מותן-ירך, רמות גלוקוז בצום, רמת אינסולין ושישה סמנים דלקתיים.[43]
רמות הסמן הדלקתי CRP מצויות ביחס הפוך לרמת אדיפונקטין, עם קורלציה חיובית להשמנה ולרמות HbA1c, וקורלציה שלילית לרגישות לאינסולין. רמות אדיפונקטין מצויות בקורלציה חיובית לרגישות לאינסולין. אדיפונקטין מחזק את פעילות האינסולין על ידי הפעלת מסלול IRS וחלבונים נוספים המעורבים בקישור האינסולין לקולטן על קרום התא, ובצורה זו מגביר את כניסת הגלוקוז לתאי השריר. כמו כן, אדיפונקטין מגביר את חמצון חומצות השומן בתאי השריר על ידי הפעלה של AMP-Kinase, ומדכא את ייצור הגלוקוז בכבד. מטפורמין, וייתכן שגם תרופות אגוניסטיות ל-PPAR-gamma כמו רוזיגליטזון, פועלות על ידי הפעלה של AMP-Kinase ותורמות לדיכוי תהליך הגלוקונאוגנזה בכבד.[44][45]
אדיפונקטין משפר את הפרשת האינסולין מתאי בטא בלבלב על ידי נטרול של דיכוי ההפרשה שמשרים ציטוקינים וחומצות שומניות.[46] לאדיפונקטין יש תכונות נוגדות טרשת עורקים, המתבטאות ביכולתו לדכא היצמדות של מונוציטים לתאי האנדותל. דיכוי זה מבוצע על ידי הפחתת הביטוי של מולקולות הדבקה באנדותל, הפחתה של ייצור תאי קצף במקרופגים, הפחתת ביטוי הקולטן בתאים אלה, דיכוי שגשוג ונדידה של תאי שריר חלק והפחתת השפעתם של גורמי גדילה שונים.
רמות אדיפונקטין מושפעות ממידת ההפעלה של קולטנים מסוג PPAR-gamma (Peroxizone Proliferators-Activated Receptor) בגרעין התא. קולטנים אלה, שבאים לידי ביטוי בעיקר ברקמת השומן, הם גורמי שעתוק ממשפחת הקולטנים של הגרעין המופעלים על ידי קישור ליגנד. תרופות ממשפחת הגליטזונים, כגון רוזיגליטזון, משפרות את הרגישות לאינסולין על ידי פעילות הדדית עם הקולטן של גרעין התא. פעילות הגליטזונים מגבירה את ניצול הגלוקוז בתאי השומן והשריר, מגבירה את הקליטה של FFA, מפחיתה את הליפוליזה בתאי השומן, ומפחיתה במידת מה גם את הגלוקונאוגנזיס. הפעלת קולטני PPAR-gamma מפחיתה את ביטויים של גורמים שונים התורמים להיווצרות התנגודת לאינסולין, כגון רזיסטין. PPAR-gamma קשורים במטבוליזם השומנים ובהתמיינות האדיפוציטים. הפעלתם על ידי הגליטזונים מכוונת ליצירת אדיפוציטים קטנים ורגישים יותר לאינסולין.
הגורם המפעיל את קולטני ה-PPAR נקרא peroxisome-proliferator 1-activated receptor gamma-coactivator, או -PGC 1. ביטויו מדוכא באנשים הסובלים מהשמנה. 1-PGC חיוני ליצירת אנזימים במיטוכונדריה המחמצנים FFA. ירידה בפעילות האנזים, כפי שקיימת בסוכרת, גורמת לירידה בחמצון השומנים ומביאה להצטברות של טריגליצרידים בשריר ולעלייה בתנגודת לאינסולין. מחקרים שנערכו בקרב חולי סוכרת מסוג 2 הדגימו ירידה מולדת בתפקוד ובגודל המיטוכונדריה, הקשורה בפגמים בשריר ובתאי בטא בלבלב.[47] עלייה במשקל קשורה בתפקוד לקוי של 1-PGC ושל המיטוכונדריה. פעילות גופנית מגבירה את הביטוי הגנטי של המיטוכונדריה ואת כושר החמצון שלה, ככל הנראה באמצעות הגברה של רמת 1-PGC, ואילו הזדקנות מפחיתה פעילות זו. תהליך דומה מתרחש ככל הנראה בתאי ביטא. למיטוכונדריה יש תפקיד חשוב בשפעול הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוז. תאי לנגרהנס, החשופים לעלייה ברמת השומנים, מדגימים עיכוב בביטוי הגנטי של אינסולין. טיפול בגליטזונים מוריד את רמות השומנים בתאים אלו ומונע התפתחות של סוכרת.
הפגיעה בתפקוד תאי בטא בלבלב
כאמור לעיל, סוכרת מופיעה רק כאשר בנוסף לתנגודת לאינסולין ישנה גם פגיעה בתפקוד תאי בטא בלבלב. מודל בן חמישה שלבים שהוצג לאחרונה על ידי קבוצת IGIS (International Group on Insulin Secretion) החוקרת את תפקוד תאי בטא בלבלב מסביר את התפתחות הסוכרת מהשלב של תסמונת מטבולית ועד לירידה בתפקוד של תאי הבטא.[48]
- שלב ראשון: הפרשת אינסולין מוגברת בתגובה לתנגודת לאינסולין (היפראינסולינמיה), תוך שמירה על רמות גלוקוז תקינות.
- שלב שני: עלייה ברמות הסוכר בגלל ירידה במסת תאי בטא ובתפקודם.
- שלב שלישי: אי-ספיקה של הפרשת האינסולין אל מול התנגודת לאינסולין.
- שלב רביעי: ירידה ניכרת במסת תאי הבטא.
- שלב חמישי: אי-ספיקה והופעה של סוכרת. בשלב זה נמצאו עדויות לירידה במסת תאי בטא, עד כדי 50% ממסת התאים באדם בריא. ירידה זו נובעת ככל הנראה מאפופטוזיס, ירידה בשעתוק התאים, ו/או ירידה בנאוגנזה של תאי ביתא.
כאשר IGT הופך לסוכרת, התנגודת לאינסולין נשארת קבועה. לעומת זאת, תפקוד תאי הבטא הולך ופוחת עד להתפתחות של beta cell failure והופעה של סוכרת. לאחר 10 שנות סוכרת, הלבלב כמעט מאבד את יכולתו להפריש אינסולין. בשלב זה, תרופות המגרות הפרשה של אינסולין, כגון סולפונילאוריאה ורפגלינידים, אינן יעילות עוד.
רעילות הגלוקוז
העלייה ברמות הגלוקוז מביאה להפחתה נוספת ביכולת הלבלב להפריש אינסולין. תופעה זו נקראת "רעילות הגלוקוז" - glucotoxicity. המנגנונים הביוכימיים והמולקולאריים הקשורים להרס תאי בטא בלבלב של חולי סוכרת מסוג 2 נחקרו במודלים של חיות, ובעיקר במכרסמים כגון הפסמום,[49] ועכברים אחרים. היפרגליקמיה גורמת להצטברות של reactive oxygen species בתאי בטא בלבלב. חומרים אלה גורמים להרס של מרכיבי התא ומעודדים פעילות של גורמים כמו NFkB, המביאים לאפופטוזיס של תאי בטא. רעילות הגלוקוז פוגעת גם בתפקוד האנדותל בשל עקה חמצונית, ומחמירה את טרשת העורקים. לאינסולין יש יכולת דיכוי של גנים פרו-דלקתיים. לכן, בעת הפגיעה בתפקוד ובמסת תאי בטא נוצרת עלייה ברמותיהם של גורמים דלקתיים, עלייה בתנגודת לאינסולין, ופגיעה בתפקוד האנדותל.
אחד המרכיבים המשוחררים במצב של היפרגליקמיה הוא הציטוקין הדלקתי interleukin-1, שגורם גם הוא לאפופטוזיס של תאי בטא. במחקר אקראי ומבוקר שפורסם לאחרונה נמצא שטיפול בזריקות תת-עוריות של האנטגוניסט לקולטן של Anakinra) interleukin-1 ־ ניתן גם כטיפול לחולי דלקת פרקים שגרונתית של הגיל הצעיר) מביא לשיפור משמעותי ברמת הגלוקוז ובתסמינים הדלקתיים המערכתיים בחולי סוכרת מסוג 2 עם BMI הגבוה מ-27 והמוגלובין A1C מעל 7.5%.[50]
רעילות השומנים
מנגנון נוסף שהתגלה לאחרונה קשור ברעילותם של השומנים - lipotoxicity. בחולים שמנים עם או בלי סוכרת, מתקיים תהליך מואץ של ליפוליזה ועלייה ברמות הטריגליצרידים בנסיוב וברקמות.[51] רמות גבוהות של חומצות שומן בתאי בטא מפחיתות את ביטויים של גורמי שעתוק האחראיים על התפתחות תאי בטא (1-PDX), את מטבוליזם הסוכר ואת הסינתזה של פרואינסולין. חומצות השומן עוברות חמצון בתאי בטא ליציאת שרשראות acyl coenzyme A. שרשראות אלו מדכאות את הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוז. כמו כן, נוכחות FFA מפחיתה את יצירת ATP במיטוכונדריה ומורידה את הפרשת האינסולין. מנגנון נוסף המעורב בתהליך הוא אפופטוזיס של תאי בטא בנוכחות רמות גבוהות של חומצות שומן וטריגליצרידים.
הבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים המעורבים בשלבים השונים של מחלת הסוכרת מסייעת להבנה ולשימוש המושכל בתרופות לאיזון סוכרת מסוג 2 ולטיפול בה.
טיפול תרופתי בתנגודת לאינסולין
התרופות הקיימות לטיפול בתנגודת לאינסולין הן מטפורמין ותרופות ממשפחת התיאזולידינדיאונים (גליטזונים). גליטזונים מפעילים את PPAR-gamma, משפרים את תפקוד האנדותל והדיסליפידמיה, ומפחיתים את גורמי הדלקת - הציטוקינים. טיפול בפיוגליטזון הוריד את הסיכון למחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת מסוג 2 המצויים בסיכון גבוה לסיבוכים אלה.[52] מטפורמין היא תרופה המפחיתה בעיקר את ייצור הגלוקוז בכבד, אך גם את התנגודת לאינסולין ואת רמות הציטוקינים הדלקתיים. טיפול במטפורמין מפחית את הסיכון לסוכרת בחולים עם IGT, מפחית את שיעור הסיבוכים הקרדיווסקולרים ואת הסיבוכים המיקרווסקולריים בחולי סוכרת מסוג 2 הסובלים מעודף משקל.[25][28]
המוכרת והוותיקה מבין התרופות המגרות הפרשה של אינסולין היא הסולפונילאוראה, הנקשרת לקולטן מיוחד על דופן תאי בטא. קבוצה נוספת של תרופות עם פעילות דומה היא המגליטינידים. תרופות אלו פועלות על ידי חסימת תעלות האשלגן בקרום תאי הבטא, הגברת הרמה של יוני הסידן בציטופלזמה והפעלת איתות להפרשת האינסולין תוך ניצול של ATP. שימוש ממושך בתכשירים אלו יכול להביא לירידת הרגישות של הקולטן על קרום תאי הבטא ולתרום לירידה בהפרשת האינסולין, המתווספת לירידה הקיימת בהפרשת האינסולין במחלת הסוכרת.
אינסולין אקסוגני חיוני לאיזון הסוכרת ולשיפור פעילות המטפורמין והגליטזונים בשלבים השונים של כשל תאי הבטא. יש להיזהר מפני שילוב של אינסולין וגליטזונים, בשל החשש לצבירת נוזלים ולהתפתחות של אי-ספיקת לב בחולים כליליים.
אקרבוז - מעכב אלפא גלוקוזידאז במעי, מאט את קצב ספיגת הסוכרים ומונע עלייה של רמות הגלוקוז אחרי הארוחה – מה שמפחית את רעילות הגלוקוז. כאמור לעיל, רעילות הגלוקוז פוגעת בתפקוד האנדותל ומחמירה את טרשת העורקים, מה שעשוי להסביר את ממצאי מחקר stop-NIDDM שהדגימו קשר בין טיפול באקרבוז בחולי IGT להפחתה בשיעור הסיבוכים קרדיווסקולרים.[53]
סיכום
סוכרת מסוג 2 היא מגפה עולמית שהולכת ומתעצמת בעשורים האחרונים, בעקבות השינויים באורח החיים, העלייה במשקל, והירידה בפעילות הגופנית. שינויים אלו הביאו לעלייה בשכיחות התסמונת המטבולית ולעלייה בתנגודת לאינסולין, לפגיעה משנית בתפקוד תאי בטא ולהופעה של סוכרת. הטיפול העיקרי במצבים אלו הוא הקפדה על אורח חיים בריא, הכולל תזונה נכונה, שמירה על משקל גוף תקין ופעילות גופנית. תרופות שונות, שפותחו בעקבות הבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים, הביוכימיים והמולקולאריים המעורבים בהתפתחות הסוכרת וסיבוכיה, מסייעות בידינו לדחות את שיעור הופעת הסוכרת או להפחית אותו, לשפר את איזון המחלה ולהוריד את הסיכון לסיבוכים הקשים של מחלה זו.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5 - ↑ 6.0 6.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6 - ↑ 7.0 7.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7 - ↑ 8.0 8.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9 - ↑ 10.0 10.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12 - ↑ 13.0 13.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20 - ↑ 21.0 21.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה23 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24 - ↑ 25.0 25.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27 - ↑ 28.0 28.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה28 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה29 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה30 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה31 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה32 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה33 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה34 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה35 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה36 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה37 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה38 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה39 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה40 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה41 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה42 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה43 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה44 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה45 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה46 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה47 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה48 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה49 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה50 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה51 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה52 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה53
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ברכה דגן, מנהלת מרפאת סוכרת, מרכז בריאות "עומר", עפולה, האגודה לסוכרת