סליצילטים - Salcilates

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
סליצילטים
Salcilates
מעבדה	כימיה בדם
תחום	טיפול באספירין, הערכת טוקסיות.
טווח ערכים תקין	בתרחישי טיפול רצוי שרמת סליצילטים בנסיוב תהיה נמוכה מ-30.0 מיליגרם/דציליטר; ערכי סליצילטים רצוי שלא יהיו גבוהים מ-50.0 מיליגרם/דציליטר בטיפול עם אספירין; ערכים טוקסיים מעל 50 מיליגרם/דציליטר. ריכוזים תרפויטיים למטרת הורדת חום או שיכוך כאבים הם 3.0-10.0 מיליגרם/דציליטר; בעוד שריכוזים של 1.5 עד 30 מיליגרם/דציליטר מיועדים לפעילות אנטי-דלקתית ובטיפול ב-rheumatic fever (על פי Done ב-Pediatrics משנת 1978) רוב המטופלים הנוטלים מדי-יום אספירין במינון של 75–81 מיליגרם, בגישה פרופילקטית להפחתת הסיכון של CVD, יהיו בעלי ריכוז סליצילטים בנסיוב הנמוך מסף הריכוזים התחתון של הטווח האנליטי.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אספירין

ההיסטוריה של נגזרת חומצה סליצילית בתחום הרפואה

עץ העֲרָבָה (willow) שימש משחר ההיסטוריה למטרות רפואיות. Pedanius Dioscorides הרופא היווני מראשית הספירה, כתב בחיבורו De Materia Medica שהוא מטפל ב- Itea שהוא כנראה זן של הערבה במקרים של חסימות מעי מכאיבות, בכאבי לידה, באלה ה"יורקים דם", ובמקרים של כאבי שיגדון (gout). האנגלי William Turner תיאר בשנת 1597 שטיפול עם רמץ קליפת הערבה שהוטבל בחומץ היה יעיל במניעת יַבֶּלֶת באצבעות הרגליים בחולי שיגדון. על פי Martyr משנת 2022, נראה שזהו רק מיתוס שהיפוקרטס השתמש בקליפת עץ הערבה להשקטת כאבים.

היפוקרטס, גלניוס ופליניוס הזקן ידעו שמִרְתָּח (תמצית סם או צמחי מרפא שמופקת באמצעות הרתחה) מכיל סליצילאט ועשוי להקל על כאב ולהפחית חום (Norm וחב' ב-Dansk Medicinhistorisk Årbog משנת 2009, ו-Vane ב-J Physiol Pharmacol משנת 2000). תמצית זו שימשה באירופה ובסין לטפל במצבים אלה, והיא הוזכרה בכתבי-יד ממצרים העתיקה, משוּמר ומאסיריה (Goldberg ב- Chemical Heritage M Magazine משנת 2009). הצ'ירוקי ושבטי ילידים בצפון אמריקה ביצעו עירויים בתמצית של קליפת עצים להפחתת חום (Hemel ו-Chiltoskey ב- Cherokee Plants and Their Uses משנת 1975). בשנת 2014, זיהו ארכאולוגים חומצה סליצילית בשברים של כלי חרס מהמאה ה-7 בדרום-מרכז קולורדו. הכומר האנגלי Edward Stone מ-Oxfordshire דיווח ב- Philosophical Transactions the Royal Society of London בשנת 1763 שקליפת עץ העֲרָבָה מכילה חומר מפחית חום.

תמצית קליפת עץ הערבה מכילה salicin על פי Buchner משנת 1828, והרוקח הצרפתי Henri Leroux תיאר ב-Journal de Chimie Médicale משנת 1830 בידוד כמות גדולה של סליצין. הכימאי האיטלקי Piria הצליח להפוך סליצין לסוכר ולמרכיב נוסף שלאחר חמצון הפך לחומצה סליצילית (ב-Comptes Rendusc משנת 1838). חומצה סליצילית בודדה גם מתמצית של Spiraea ulmaria על ידי חוקרים גרמנים (Löwig ו-Weidmann ב-Annalen der Physik und Chemie משנת 1839, אך החומר שהם בודדו גרם לבעיות עיכול כשלשולים, דימומי מעיים, ותחושת צריבה כאשר נצרך במינון גבוה. הרופא הסקוטי Thomas MacLagan טיפל בהצלחה בחולים עם rheumatism עם סליצין כפי שדיווח ב-Lancet משנת 1876.

הסינתזה של סליצילט והריאקציות הכימיות שלו

חומצה סליצילית היא תרכובת אורגנית חסרת צבע, עם טעם מריר, עם הנוסחה האמפירית HOC₆H₄COOH, המשמש קודמן וכן מטבוליט של חומצה אצטיל-סליצילית (אספירין). מלחים ואסטרים של חומצה סליצילית ידועים כסליצילטים. TSCA, הגוף המקטלג חומרים טוקסיים של ה-EPA מגדיר חומצה סליצילית כטרטוגן ניסויי (Drug.com משנת 2017).

חומצה סליצילית נוצרת מחומצת האמינו פניל-אלנין. באופן תעשייתי Sodium salicylate מוכן על ידי טיפול ב-sodium phenolate עם דו-תחמוצת הפחמן בלחץ גבוה של 100 אטמוספירות, ובטמפרטורה גבוהה של 115°C, במה שקרוי ריאקציית Kolbe-Schmitt. החמצה של תוצר הביניים המתקבל עם חומצה גפריתנית יוצר חומצה סליצילית:

חומצה סליצילית יכולה להתקבל גם על ידי הידרוליזה של אספירין, או של methyl salicylate עם חומצה או בסיס חזקים. בחימום, חומצה סליצילית הופכת ל-phenyl salicylate:

2HOC₆H₄CO₂H → C₆H₅O₂C₆H₄OH + CO₂ + H₂O

חומצה סליצילית כמו גם בצורת הקוניוגט הבסיסי שלה היא בעלת אופי של chelate עם זיקה לברזל תלת-ערכי (Jordan ב-Inorganic chem משנת 1983). חומצה סליצילית מתפרקת לאיטה לפנול ולדו-תחמוצת הפחמן בטמפרטורה של 200 עד 230°C (Kaeding ב- J Organic Chem משנת 1964): C₆H₄OH(CO₂H) → C₆H₅OH + CO₂.

מנגנון הפעולה של סליצילטים

חומצה סליצילית אחראית למודולציה של הפעילות האנזימטית של COX-1 בהפחתת היצירה של פרוסטגלנדינים מקדמי דלקת. סליצילטים יכולים לעכב באופן תחרותי יצירת פרוסטגלנדינים. הפעילות האנטי-ראומטית של סליצילטים היא תוצאה של המנגנונים משככי הכאב והאנטי-דלקתיים שלהם. חומצה סליצילית הנמרחת טופיקלית על פני העור גורמת לתאי האפידרמיס להתקלף באופן מהיר יותר, מה שמאפשר צמיחת תאי עור חדשים. חומצה סליצילית מעכבת באופן תחרותי את החמצון של uridine-5-diphosphoglucose (להלן UDPG) עם nicotinamide adenine dinucleotide (להלן NAD). חומצה סליצילית מעכבת גם תחרותית את הטרנספר של קבוצת glucoronyl של uridine-5-phosphoglucuronic acid לקולט הפנולי. הפעילות המעכבת של חומצה סליצילית בריפוי פצעים, נובעת כנראה בעיקר בגלל הפעילות המעכבת שלה על סינתזה של מוקופוליסכרידים.

מידע קליני

סליצילטים תרפויטיים כוללים חומצה סליצילית, sodium salicylate,‏ methyl salicylate (הידוע כ-שמן של wintergreen) ו- acetylsalicylic acid (אספירין). התוצר האחרון משכך כאבים, מפחית חום, נוגד דלקת, ובעל פעילות נוגדת טסיות-דם. אספירין עובר הידרוליזה מהירה על ידי אסטראזות בכבד ובדם לתוצר הביניים שלו הפעיל פרמקולוגית. גירוי של מרכז הנשימה במערכת העצבים המרכזית היא אחת ההשפעות של סליצילטים הכרוכה בחלק מהתסמינים הטוקסיים הרבים במצבי מינון-יתר של סליצילטים. בין התסמינים של טוקסיות הקשורה לסליצילטים ניתן למנות בחילה, הקאות, טנטון, כאבי ראש, קצב נשימה מוגבר, בלבול, היפר-תרמיה, דיבור לא ברור, והתכווצויות. כמו כן מופיעות הפרעות במאזן בסיס-חומצה שיכולות להתבטא במקרי טוקסיות מתונה באלקלוזיס נשימתי, ובמקרי טוקסיות חמורה בחמצת (acidosis) עם anion gap מוגבר.

מספר מחקרים הראו שאספירין בהחלט יכול להשרות ריאקציות היפר-רגישות לא-אלרגית (Palikhe וחב' ב-J Clin Pharm Therapeut משנת 2008, ו-Narayanakutty וחב' ב- Clin Biochem Rev משנת 2013). בערך 5 עד 10% ממטופלים עם אסתמה בעלי היפר-רגישות לאספירין, אך עם זאת סליצילטים במזון לא נמצאו תורמים לרגישות-יתר זו.

השימוש בסליצילטים

חומצה סליצילית כתרופה משמשת לרוב להסיר את שכבת העור החיצונית, ובתור שכזו היא משמשת לטיפול ביבלות, פסוריאזיס, חטטת הפנים (acne vulgaris), קשקשים, גזזת, ringworm שהוא זיהום עור פטרייתי נפוץ מדבק מאוד שגורם לפריחה דמוית טבעת אדומה או כּסוּפה על העור או הקרקפת, ואיכתיוֹזיס שהיא קבוצת מחלות בהן רוב שטח העור מכוסה בקשקשים (Madan ו-Levitt ב-J Am Acad Dermatol משנת 2014). בדומה לחומצות הידרוקסי אחרות, חומצה סליצילית היא מרכיב בתכשירי עור רבים לטיפול בסבוריאה דרמטיטיס (בעברית דהנת) דלקת עור חֵלבית, הנגרמת על ידי פעילות יתר של בלוטות החֶלֶב (Sebaceous gland) שבדרמיס, חטטת, פסוריאזיס, בליטות עור מכאיבות על אצבעות הרגליים (corns), קרטוזיס פילאריס (keratosis pilaris) הוא מצב שכיח מאוד, בו מופיעות בליטות קטנות על העור, ואקנטוזיס ניגריקנס (acanthosis nigricans) מחלת עור המופיעה כעור מעובה ופיגמנטציה שחורה או חומה על גבי העור, לרוב בקפלי העור - לרבות הצוואר, בית השחי או המפשעות.

חומצה סליצילית משמשת גם כחומר משמר, משמיד חיידקים ואנטיספטי. חומצה סליצילית היא חומר המוצא ליצירת אספירין (acetylsalicylic acid) על ידי אסטריפיקציה של קבוצת ההידרוקסיל הפנולי עם קבוצת האצטיל של ה-acetic anhydrid או של אצטיל כלוריד. ברפואה וטרינרית תרופות אלה משמשות בעיקר לטיפול במפגעים דלקתיים של שרירי השלד (Watson ב-Pharmaceut Chem משנת 2011). Bismuth subsalicylate הוא מרכיב פעיל בתכשיר Pepto Bismol להקלת תסמיני קיבה, ומהווה מרכיב עיקרי בתכשיר קאופקטט (Kaopectate) הנצרך למניעת שלשולים. סליצילטים מעבר להיותם בעלי פעילות אנטי-דלקתית, הם בעל פעילות אנטיביוטות ונוגדת חומציות. נגזרות אחרות של כ-methyl salicylate כמִשְׁחָה המשמשת להרגיע כאבי שרירים ומפרקים וכיבים בפה. Aminosalicylate משמש להשיג רמיסיה במצבי קוליטיס כיבית וכן כתכשיר נוגד שחפת כאשר הוא ניתן במשולב עם isoniazid. אם ריכוזים גבוהים של משחת סליצילאט נמרחים על פני שטחי גוף נרחבים כגון בטיפול בפסוריאזיס, החומר עלול להגיע לדם עד כדי צורך בדיאליזה למניעת סיבוכים (Péc וחב' ב-Cutis משנת 1992).

הרגישות לסליצילטים

תופעות לוואי המופיעות כאשר הכמות הרגילה של סליצילט נבלעת מייצגות אי-סובלנות לתכשירים המכילים סליצילטים או למזון עשיר בחומר זה. הרגישות לסליצילטים שונה מ-salicylism, המופיע כאשר נוטלים מנת-יתר של סליצילטים. מנת-יתר כזו עלולה להיות קטלנית גם באלה שאינם סובלים מרגישות לסליצילטים. סליצילטים הם נגזרות של חומצה סליצילית שמופיעים באופן טבעי בצמחים, בהם הם משמשים כהורמונים חיסוניים וכחומרים משמרים המגינים על הצמח מפני מחלות, חרקים, שמרים וחיידקים מזיקים. סליצילטים יכולים להימצא בתרופות רבות, בסוגי בושם, ובחומרים משמרים. סליצילטים טבעיים, כמו גם סינתטיים, עלולים לגרום לבעיות רפואיות, בהיותם נצרכים במינון גבוה, אך הם עלולים לגרום לתופעות לוואי באלה עם רגישות לסליצילטים, גם במינון נמוך. התסמינים השכיחים ביותר של רגישות לסליצילטים הם: תחושת אי-נוחות בקיבה, שלשולים, גרד, פריחה או סִרְפֶּדֶת (תגובה אלרגית) בעור, תופעות של קשיי נשימה דומות לאסתמה, נזלת, סינוסיטיס, הופעת פוליפים קטנים בחלל האף, פסבדו-אנאפילקסיס (Baenkler ב-Deutsches Arzteblatt International משנת 2000) אנגיואדמה, כאבי ראש, הרטבה במיטה או דחיפות במתן שתן, שינויים בצבע העור עד כדי דה-קולוריזציה, עייפות, עיניים מגרדות או נפוחות, היפר-אקטיביות, קשיי ריכוז ואיבוד זיכרון, דיכאוניות, טנטון, נפיחות בידיים, ברגליים, בפנים, בשפתיים, ובעפעפיים.

הטיפול במקרים של רגישות לסליצילטים, יכול להתבצע על ידי דיאטות עניות בסליצילטים כמו דיאטת Feingold או דיאטתFailsafe (Matthews ב-Nurishing.Hope). עם זאת, מוגבל ביותר מגוון סוגי המזון נטולי סליצילטים, או שכמותם בהם מאוד נמוכה. במקרים של אסתמה שאינה סובלנית לאספירין, הטיפול האפשרי הוא עם montelukast (על פי Kim וחב' ב-Pharmcogenomics משנת 2007). Montelukast היא תרופה נגד אסתמה כרונית ואלרגיה עונתית מסוג Leukotriene Receptor Antagonist. מונטלוקלאסט פועלת כאנטגוניסט באמצעות מניעת שחרור קולטני לוויקטוריאנים D4 ציסטנילים שמכווצים וחוסמים את הסימפונות בריאה. קולטנים אלו מהווים מתווכים פוטנטיים של הדלקת האסתמטית, אשר פעולתם אינה נחסמת על ידי סטרואידים. תרופה זו מיוצרת על ידי חברת Merck וחברת התרופות ההודית Cipla. תופעות הלוואי נדירות יחסית, וכוללות הפרעות עיכול ותסמינים דמויי שפעת. עם זאת, למונטלוקאסט ישנן גם תופעות לוואי אפשריות בתחום בריאות הנפש (שינויי התנהגות ומצב רוח משמעותיים, לרבות התנהגות אובדנית). עובדה זו הובלטה במרץ 2020 על ידי ה-FDA במטרה להגדיל את המודעות להיבט הזה אצל מטופלים ורופאים כאחד. אי הסובלנות לאספירין ידועה כבר משנת 1975, כאשר התעוררה התובנה שמדובר בתופעה פרמקולוגית ולא אלרגית (Casterline ב-Am Fam Phys משנת 1975, ו-Patriarea ב-Zeitrschrift fur immunitatsforschung משנת 1976).

מקורות של סליצילטים במזון

חומצה סליצילית נמצאת בצמחים כחומצה סליצילית חופשית, או כגליקוזידים הפנוליים שלה או כאסטרים שעברו קרבוקסילציה. מחקרים מראים שבאדם מתבצע מטבוליזם של חומצה סליצילית באופן דומה למטבוליזם שלה בצמחים (Malakar וחב' ב-J Food Composition Anal משנת 2017). משקאות ופריטי מזון עשירים בסליצילטים כוללים בירה, קפה, תה, מספר פירות וירקות, תפוחי אדמה מתוקים, אגוזים ושמן זית. בשר בקר, עוף, דגים, ביצים, מוצרי חלב, סוכר. לחם ודגנים הם בעלי תכולה נמוכה של סליצילטים (Swain וחב' ב-J Am Dietetic Assoc משנת 1985). מספר חלבונים בצמחים זוהו כקושרים חומצה סליצילית והם ידועים כ-salicylic acid binding proteins (להלן (SABPs וכן נקשרת חומצה סליצילית ל-nonexpressor of pathogenesis related genes (להלן NRP) המהווים קולטנים משוערים של חומצה סליצילית (Kumar ב-Plant Sci משנת 2014).

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בהכנות מוקדמות כגון צום. נטילת הדם במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום), והפרדת הנסיוב בסרכוז צריכה להתבצע תוך שעתיים מנטילת הדם. יש לפסול דגימות המוליטיות מאוד, יציבות הדגימה הנמצאת בטמפרטורת החדר - 72 שעות; דגימה הנשמרת בקירור (מועדפת) ויציבה למשך 7 ימים, ואילו דגימה הנמצאת ההקפאה יציבה למשך 28 יום. השיטה לקביעת ריכוז סליצילטים בנסיוב מבוססת על ההמרה של סליצילאט בנוכחות הנגזרת המחוזרת של nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) על ידי salicylate hydrolase ליצירת catechol ו-NAD. ההתמרה של NADH ל-NAD נמדדת על ידי ירידת הבליעה באורך גל 340 ננומטר. ירידת הבליעה פרופורציונית לריכוז סליצילט בדגימת הדם.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)