האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "סמנים מולקולריים לקשריות חשודות בבלוטת התריס – Molecular markers for indeterminate thyroid nodules"

מתוך ויקירפואה

שורה 111: שורה 111:
  
 
# Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid 2009; 19:1159.
 
# Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid 2009; 19:1159.
 
 
# Chudova D, Wilde JI, Wang ET, et al. Molecular classification of thyroid nodules using high-dimensionality genomic data. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:5296.
 
# Chudova D, Wilde JI, Wang ET, et al. Molecular classification of thyroid nodules using high-dimensionality genomic data. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:5296.
 
 
# Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012; 367:705.
 
# Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012; 367:705.
 
 
# McIver B, Castro MR, Morris JC, et al. An independent study of a gene expression classifier (Afirma) in the evaluation of cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4069.
 
# McIver B, Castro MR, Morris JC, et al. An independent study of a gene expression classifier (Afirma) in the evaluation of cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4069.
 
 
# Li H, Robinson KA, Anton B, et al. Cost-effectiveness of a novel molecular test for cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E1719.
 
# Li H, Robinson KA, Anton B, et al. Cost-effectiveness of a novel molecular test for cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E1719.
 
 
# hwick-Yanai G, Bar D, Meiri E, et al. (2016) Multicentre validation of a microRNA-based assay for diagnosing indeterminate thyroid nodules utilising fine needle aspirate smears. J Clin Pathol 2016;0:1–8.
 
# hwick-Yanai G, Bar D, Meiri E, et al. (2016) Multicentre validation of a microRNA-based assay for diagnosing indeterminate thyroid nodules utilising fine needle aspirate smears. J Clin Pathol 2016;0:1–8.
  
 
</div>
 
</div>

גרסה מ־09:15, 21 ביוני 2017


סמנים מולקולריים לקשריות חשודות בבלוטת התריס
Molecular markers for indeterminate thyroid nodules
Rosetta.jpg
שמות נוספים בדיקת אפירמה (Afirma) ורוזטה רביל (Rosetta Reveal Gx)
ICD-10 D44.0
יוצר הערך ד"ר איל רובינשטוק
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – בלוטת התריס , סרטן בבלוטת התריס

קשריות בבלוטת התריס (נודולים, גושים בבלוטת התריס, Thyroid nodules) הם ממצא שכיח באוכלוסיה, אשר שכיחותו עולה עם הגיל. עם השימוש הגובר בבדיקות הדמיה בעשורים האחרונים, אנו מאבחנים יותר ויותר קשריות הדורשות בירור וטיפול. פירוט לגבי אופן הבירור של קשריות בבלוטת התריס מופיע במאמר הסקירה "קשריות בבלוטת התריס".

אחת הבעיות העיקריות בבירור קשריות בבלוטת התריס היא העובדה שבדיקת הניקור (ביופסיה) מהקשרים אינה תמיד חד משמעית. ברוב המקרים נקבל תשובה ברורה: או שפירה (בכ-80% מהמקרים) או סרטנית (בכ-5% מהמקרים), אולם בכ-15% מהמקרים (אחד מכל 7 ניקורים) נקבל תשובה חשודה, משמע לא חד משמעית. במקרים אלו מדובר בחשד בלבד ולמעשה רבות מהקשריות הן שפירות.

לאורך השנים היו רק שתי אפשרויות כאשר התקבלה תשובה חשודה בניקור – מעקב כאשר החשד נמוך, או ניתוח להוצאת חצי או את כל בלוטת התריס כאשר החשד גבוה. גישה זו בעייתית , שכן בוצעו ניתוחים מיותרים רבים כאשר בסופו של דבר נמצא שהקשרית שפירה.

סמנים מולקולרים

על מנת לשפר את הטיפול בקשריות עם תשובה חשודה בניקור, פותחו בשנים האחרונות שיטות מולקולריות היכולות לזהות קשריות שפירות וכך לצמצם ניתוחים מיותרים. כיום זמינות בארץ שתי בדיקות: אפירמה (Afirma) ורוזטה רביל (Rosetta Reveal GX). במאמר זה נדון בשתי בדיקות אלו.

שתי הבדיקות בעלות יכולת טובה לזהות קשריות שפירות, אך פחות טובות בזיהוי סרטן. אם התשובה שפירה אז ניתן למנוע ניתוח, אולם יש להמשיך במעקב שכן הבדיקות לא מדויקות במאה אחוז (כמפורט מטה). לעומת זאת, אם מתקבלת תשובה חשודה אזי הסיכון לממאירות הוא גבוה ויש לבצע ניתוח. עם זאת, עדיין בחלק מהמקרים יתברר שהקשרית שהוצאה בניתוח היא שפירה. לאור זאת ניתן לקבוע שהשימוש בבדיקות אלו יכול למנוע ניתוח מיותר (בכ-50% מהמקרים, בתלות במאפייני הקשרית והניקור הראשוני), אולם עדיין יהיו מטופלים עם קשריות שפירות שיגיעו לניתוח. בהשוואה לגישה המסורתית של שליחת רוב המטופלים ישירות לניתוח, אין ספק שיש בבדיקות אלו בשורה של ממש.

הבדיקות יחסית יקרות (אפירמה $3,100 ורוזטה $2,980 נכון ליוני 2017), והן לא כלולות בסל הבריאות. יש השתתפות חלקית של קופות החולים וחלק הביטוחים הפרטיים מכסים את עלותן, בתלות בחברה ובתנאי הפוליסה. מטופלים רבים יעדיפו להשקיע סכומים אלו עבור האפשרות למנוע ניתוח מיותר.

לצורך הדיון בסמנים המולקולרים נשתמש בשיטה המקובלת כיום לסיווג תוצאות ניקור בלוטת התריס - קלסיפיקציית בתסדה – Bethesda classification. לפי שיטה זו, הקשרית תסווג לאחת מהקטגוריות הבאות (1):

בתסדה 1 (Bethesda I): ממצא שאינו אבחנתי

בתסדה 2 (Bethesda II): קשרית שפירה

בתסדה 3 (Bethesda III): רמת חשד לממאירות של כ-5-15%

בתסדה 4 (Bethesda IV): רמת חשד לממאירות של כ-30-40%

בתסדה 5 (Bethesda V): חשד לממאירות של כ-65-70%

בתסדה 6 (Bethesda VI): נגע ממאיר.

מתוך קטגוריות אלה, קטגוריות 3,4,5 מוגדרות חשודות אך לא חד משמעיות (indeterminate).

סקירת הבדיקות

Afirma GEC – בדיקת אפירמה

קהל היעד תשובת ניקור בתסדה 3 או 4 (Bethesda III or IV). כאשר תשובת הניקור ניתנת בצורה מילולית: follicular lesion / atypia of undetermined significance / follicular neoplasm

תוצאות אפשריות: שפיר, חשוד, או סרטני

ביצוע הבדיקה עבור ביצוע הבדיקה יש לבצע ניקור חוזר של הקשרית החשודה בבלוטת התריס.

את החומר מהקשרית שולחים לארה"ב לביצוע הבדיקה המולקולרית הבוחנת ביטוי של 167 גנים (mRNA). באמצעות אלגוריתם שפיתחה החברה ניתן להעריך האם ביטוי הגנים בדגימה מתאימה לממצא שפיר או חשוד. בנוסף, במסגרת בדיקת האפירמה נבחן גם ביטוי גנים לסרטן מדולרי של התירואיד, והמוטציה BRAF V600E - מוטציה בעלת ספציפיות גבוהה לקרצינומה פפילרית של התירואיד. במידה וקיימת מוטציה בגן BRAF ניתן לקבוע שמדובר בנגע סרטני.

משמעות התוצאות: תשובה שפירה: הסיכון לסרטן בקשרית הוא קטן מאוד, אם כי לא אפס. הסיכון תלוי בתשובת הניקור הראשונית ובמאפייני הקשרית באולטרסאונד. הסיכון לממאירות יורד לכ-5-6% (NEJM). במקרים אלו נמנע הצורך בניתוח, אולם יש להמשיך במעקב אולטרסאונד תקופתי. מתוך המטופלים הנשלחים לביצוע הבדיקה, מתקבלת תשובה שפירה בכ-50% מהמקרים.

תשובה חשודה: קיים חשד משמעותי לממאירות (מידת הסיכון המדווחת שונה בין מחקרים שונים, בין 17% למעל 50%). במקרה זה יש לבצע ניתוח על מנת להגיע לאבחנה סופית. תשובת סרטנית: יש לבצע ניתוח להוצאת הגידול הסרטני.

סל בריאות יש השתתפות של ביטוחים משלימים של חלק מקופות החולים ושל ביטוחים פרטיים. נכון ליוני 2017 לא כלול בסל הבריאות.

ביסוס מדעי: מספר מחקרים בדקו יעילות ודיוק בדיקת האפירמה (2-4). במחקר רב-מרכזי גדול שפורסם בעיתון New England Journal of Medicine ב-2012 נבדקו 265 קשרים חשודים בבלוטת התריס (בתסדה 3 או 4), שלאחר ניתוח נמצא ש-85 מהם היו ממאירים. במחקר נמצא שכאשר מתקבלת תשובה אפירמה שפירה, דיוק הבדיקה היה של 95% עבור בתסדה 3 ו-94% עבור בתסדה 4. כאשר התקבלה תשובה "חשודה" רק 37-38% מהקשרים היו סרטניים. במחקר נוסף נמצא שהשימוש בבדיקת אפירמה בחולים עם ציטולוגיה חשודה יכול למנוע ניתוחים ביותר מ -60% מחולים עם ציטולוגיה חשודה (קבוצה 3-4), ובמסגרת מערכת הבריאות האמריקאית יביא לחסכון בעלויות הטיפול (5)

בחירת מקרים המתאימים לבדיקה:

בתסדה 3 (Bethesda III, FLUS/AUS): כאשר מדובר בקשרים קטנים ניתן להמשיך עם מעקב בלבד. כאשר מדובר בגושים בגודל משמעותי ויש לקבל החלטה על המשך טיפול, ניתן להשתמש בבדיקת אפירמה.

בתסדה 4 (Bethesda IV, Follicular neoplasm): מומלץ להשתמש בבדיקת אפירמה במידה ובבדיקת האולטרסאונד הגוש אינו חשוד במיוחד. אם מדובר בגוש חשוד מאוד בהדמיה יש להפנות לניתוח.

בתסדה 5 (Bethesda V, Suspicious for malignancy) – לא מתאים לבדיקת אפירמה.

חסרונות הבדיקה: צורך בניקור חוזר.

יתרונות הבדיקה: יכולת למנוע ניתוח בכ-50% מהמקרים המופנים לבדיקה. ביסוס מדעי טוב, ניסיון רב בארה"ב.

Rosetta Reveal Gx – בדיקת רוזטה רביל

קהל היעד תשובת ניקור בתסדה 3 או 4 או 5 (Bethesda III or IV or V). כאשר תשובת הניקור ניתנת בצורה מילולית: follicular lesion / atypia of undetermined significance / follicular neoplasm / suspicious for malignancy

תוצאות אפשריות: שפיר או חשוד

ביצוע הבדיקה הבדיקה מבוצעת על דגימת הניקור שכבר נלקחה ונמצאה חשודה. אין צורך בניקור חוזר. בדגימת הניקור נבדקת רמתם של סמני מיקרו-RNA האופייניים לקשריות שפירות או ממאירות. התוצאות משוקללות והמשטח מסווג כשפיר או כחשוד לממאירות. משטחים בהם נמצא ביטוי גבוה של הסמן miR-375 יסווגו כבעלי סיכון גבוה ל- medullary carcinoma.

משמעות התוצאות: תשובה שפירה: הסיכון לסרטן בקשרית הוא קטן מאוד, אם כי לא אפס. הסיכון תלוי בתשובת הניקור הראשונית ובמאפייני הקשרית באולטרסאונד. הסיכון לממאירות יורד ל-1-9%. במקרים אלו נמנע הצורך בניתוח, אולם יש להמשיך במעקב אולטרסאונד תקופתי. לפי מחקר בודד, מתוך המטופלים הנשלחים לביצוע הבדיקה מתקבלת תשובה שפירה בכ-70% מהמקרים.

תשובה חשודה: קיים חשד משמעותי לממאירות של כ-60%. במקרה זה יש לבצע ניתוח על מנת להגיע לאבחנה סופית.

סל בריאות: יש השתתפות של ביטוחים משלימים של חלק מקופות החולים ושל ביטוחים פרטיים. נכון ליוני 2017 לא כלול בסל הבריאות.

ביסוס מדעי: במחקר רב מרכזי שפורסם בעיתון Journal of Clinical Pathology בשנת 2016 בוצעה בדיקת רוזטה על 189 דוגמאות שעברו את שלב בקרת האיכות (6). בקבוצה זו נמצא ערך ניבוי שלילי (negative predictive value) של 91%- ערך זה משקף את רמת וודאות הבדיקה כאשר הדגימה מסווגת כשפירה, וערך ניבוי חיובי (PPV) של 59% - ערך זה משקף את רמת וודאות הבדיקה כאשר היא מסווגת כחשודה. בנוסף, חושבו ביצועי הבדיקה עבור חלק גדול מן המדגם שכלל דוגמאות לגביהן הייתה הסכמה של שלושת הפתולוגים על האבחנה הסופית. תת מדגם זה כלל 150 דוגמאות (80% מן המדגם המקורי) והראה את הביצועים הבאים: ערך ניבוי שלילי (NPV) 99%, ערך ניבוי חיובי (PPV): 62%. סווג דגימות של medullary carcinoma זוהו בהצלחה באמצעות קביעת כמותו של הסמן miR-375.

בחירת מקרים המתאימים לבדיקה:

בתסדה 3 (Bethesda III, FLUS/AUS): כאשר מדובר בקשרים קטנים ניתן להמשיך עם מעקב בלבד. כאשר מדובר בגושים בגודל משמעותי ויש לקבל החלטה על המשך טיפול, ניתן להשתמש בבדיקת רוזטה.

בתסדה 4 (Bethesda IV, Follicular neoplasm): מומלץ להשתמש בבדיקת רוזטה במידה ובבדיקת האולטרסאונד הגוש אינו חשוד במיוחד. אם מדובר בגוש חשוד מאוד בהדמיה יש להפנות לניתוח.

בתסדה 5 (Bethesda V, Suspicious for malignancy): מומלץ להשתמש בבדיקת רוזטה במידה ובבדיקת האולטרסאונד הגוש אינו חשוד או גדול במיוחד. אם מדובר בגוש חשוד מאוד בהדמיה או בגוש גדול - יש להפנות לניתוח.

חסרונות הבדיקה: הנתונים על דיוק הבדיקה מבוססים על מחקר אחד.

יתרונות הבדיקה: אין צורך בניקור חוזר, הבדיקה מבוצעת על הדגימה שכבר נלקחה. יכולת למנוע ניתוח בכ-70% מהמקרים המופנים לבדיקה, בהתבסס על נתונים ממחקר אחד. פיתוח ישראלי.

לסיכום

סמנים מולקולרים חדשים מאפשרים מניעת ניתוח מיותר במטופלים עם גושים חשודים בבלוטת התריס. יש לבחור את המקרים המתאימים לבדיקה בהתאם לתוצאת הניקור, גודל הקשרית, ומאפייני הקשרית בבדיקת אולטרסאונד צוואר.


ביבליוגרפיה

  1. Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid 2009; 19:1159.
  2. Chudova D, Wilde JI, Wang ET, et al. Molecular classification of thyroid nodules using high-dimensionality genomic data. J Clin Endocrinol Metab 2010 ; 95:5296.
  3. Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012; 367:705.
  4. McIver B, Castro MR, Morris JC, et al. An independent study of a gene expression classifier (Afirma) in the evaluation of cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:4069.
  5. Li H, Robinson KA, Anton B, et al. Cost-effectiveness of a novel molecular test for cytologically indeterminate thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E1719.
  6. hwick-Yanai G, Bar D, Meiri E, et al. (2016) Multicentre validation of a microRNA-based assay for diagnosing indeterminate thyroid nodules utilising fine needle aspirate smears. J Clin Pathol 2016;0:1–8.