סרטן בגיל הילדות - מבט לעבר ותחזית לעתיד - Childhood cancer

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

סרטן בגיל הילדות - מבט לעבר ותחזית לעתיד
childhood cancer
יוצר הערך

סרטן בגיל הילדות - מבט לעבר ותחזית לעתיד פרופ' מרים בן הרוש1, ד"ר שפרה אש2 1לשעבר מנהלת המערך להמטו-אונקולוגיה והשתלות מח עצם בילדים בבית החולים לילדים ע"ש רות רפפורט, המרכז הרפואי רמב"ם; חברת הוועד המנהל של האגודה למלחמה בסרטן 2מנהלת המערך להמטו-אונקולוגיה והשתלות מח עצם בילדים, בית החולים לילדים ע"ש רות רפפורט, המרכז הרפואי רמב"ם; יו"ר האיגוד הישראלי להמטו-אונקולוגיה ילדים

ההתקדמות בטיפול בילדים חולי סרטן בארבעת העשורים האחרונים היא אחד מסיפורי ההצלחה הגדולים של הרפואה המודרנית, עם שיפור דרמטי בתוצאות כמעט בכל סוגי הממאירות בילדים ומתבגרים. על פי העבודות האפידמיולוגיות החדשות, שיעור הריפוי של ילדים חולי סרטן עלה מ-25% לפני 40 שנים עד ל-85% כיום ]1[. הסיבות להצלחה הן רבות, וכוללות שיתוף פעולה בניסויים קליניים בינלאומיים, גילוי תרופות חדשות, שיפור בידע לגבי היעילות של שילוב תרופות, התקדמות בטכנולוגיות ניתוחיות, שיטות אבחנה מדויקות יותר, התאמת הטיפולים על בסיס מאפיינים ביולוגיים וגנטיים של הסרטן, מעקב יעיל ומדויק יותר אחרי תגובה לטיפול )מדידת - MRD מחלה שארית - Minimal Residual Disease מינימלית - בלוקמיה( ופיתוח טכנולוגיות הדמיה מדויקות יותר. בנוסף, השיפור בטיפול התומך, כולל בטיפול בסיבוכים זיהומיים )חיידקיים, נגיפיים ופטרייתיים(, הוביל אף הוא לירידה בתמותה ]2[. למרות האמור לעיל, האתגרים המשמעותיים שנותרו לצוותים המטפלים כיום כוללים טיפול בהישנות המחלה, ובמקביל התמודדות עם תופעות לוואי לטווח הארוך, אשר גם הן יכולות לסכן את הילדים החולים ולגרום לירידה משמעותית באיכות חייהם. בשני המאמרים על לוקמיה בחוברת,

המחברים מתארים תגליות חדשות בהבנת התפתחות מחלות, מנגנוני עמידות לטיפול, הבנה של ביולוגיה של התא הלוקמי, שיפור בקביעת פרוגנוזה וצפי של סיכוי להישנות. ההתקדמות בתחום השתלות מח עצם מתורם מתאים ותורם שאינו מתאים הובילו לתוצאות טובות מאוד בטיפול בהישנויות של לוקמיה, ולירידה ברעילות ועלייה ביעילות הטיפול ב-graft versus( GVHD host disease - מחלת השתל נגד המאכסן( באמצעות תרופות חדשות ]3[. ללא ספק, ההתקדמות הדרסטית בלוקמיה נובעת מההבנה בטיפול באימונותרפיה עם גילוי שיטות חדשות המבוססות על טיפול מכוון לתא לוקמי, לדוגמה הטיפול בנוגדן משולב נגד החלבון 19-CD ונגד החלבון Blinatumomab - בלינטומומאב[ CD3 )בלינסייטו®-®Blincyto([*, אשר מאושר בארץ כזרוע ניסיונית בפרוטוקול החדש בלוקמיה בקו ראשון וכן בהישנות לוקמיה. כמו כן, חלה התקדמות בפיתוח שיטות אשר מעוררות את המערכת החיסונית של החולה, כגון CAR T cells , כגשר להשתלות מח עצם בילדים עם לוקמיה רפראקטורית לכימותרפיה ]4[. בעקבות פיתוח CAR T cells בלוקמיה, מושקעים כיום מאמצים רבים לבדיקת

• או תרופות המכילות חומר פעיל דומה, בעלות שמות מסחריים אחרים.

אפשרות של טיפול 3-CAR T cells בסוגים אחרים של סרטן בילדים ]4[. לימפומה על שם הודג'קין בלימפומה על שם הודג'קין, פורסמו בשנים האחרונות תוצאות טובות מאוד לריפוי בילדים, כולל בלימפומה על שם הודג'קין בדרגת התפשטות גבוהה. למרות השיפור המרשים בתוצאות, המטרה של הצוותים המטפלים היא ריפוי ללא גרימת נזק לטווח ארוך. לפיכך, כיום הפרוטוקולים הטיפוליים בודקים אם מניעת מתן קרינה או הורדת מינון הקרינה עשויים להוביל לשיעור הישרדות גבוה מאוד תוך הקטנה משמעותית של תופעות הלוואי, כגון פגיעה בפוריות, קרדיומיופתיה, סרטן משני, פגיעה הורמונלית והפרעה בגדילה. בנוסף, בחזרת המחלה ישנן כיום אפשרויות טיפול רבות מאוד, כולל טיפולים אימונותרפיים מוצלחים ביותר. המטרה בשנים הבאות היא להחליף את התרופות הכימיות בתרופות מכווננות )ביולוגיות, ממוקדות מטרה( ובאימונותרפיה ]5[. לימפומה על שם ברקיט בלימפומה על שם ברקיט, הטיפול בשנים האחרונות בכימותרפיה אגרסיבית מאוד הביא להצלחה מדהימה וליותר מ-80% ריפוי. הירידה ההדרגתית במינונים של התרופות הכימיות, וכן קיצור משך הטיפול, אפשרו ריפוי

של רוב הילדים לצד ירידה בתופעות הלוואי לטווח הארוך, הכוללות הפחתה בפגיעה בפוריות, בהתפתחות של קרדיומיופתיה ובהופעה של סרטן משני. גם במקרה זה, השיפור בטיפול התמיכתי, מניעת זיהומים, תרופות חדשות אנטי-אמטיות ואנטי- פטרייתיות שיפרו את איכות הטיפול ומנעו רעילות מסכנת חיים ]6[. נוירובלסטומה בנוירובלסטומה הטיפול התבסס בעבר על מאפיינים קליניים כמו גיל הילד ודרגת התפשטות המחלה. במשך השנים התגלו גורמים נוספים אשר מאפשרים סיווג מעמיק יותר של הגדרת סיכון, כגון גילוי של MYCN oncogene , שינויים במספר העתקים של חלקי כרומוזום או כרומוזומים שלמים )CNV-Copy Number Variation(, הגדרה מדויקת של התפשטות הגידול והתייחסות למידת נתיחות הגידול על פי מדדים רנטגניים. בזכות שילוב מתוחכם של כימותרפיה אגרסיבית, טיפול אימונולוגי וביולוגי, נצפה שיפור בתוצאות הטיפוליות. למרות זאת, מחלה חוזרת נותרה עם פרוגנוזה גרועה. ללא ספק, גילוי הטיפול האימונולוגי המבוסס על מתן נוגדן ספציפי לתאי נוירובלסטומה נגד האנטיגן GD2, שיפר משמעותית את התוצאות בשנים אחרונות. הפרוטוקולים החדשים כוללים אינטנסיפיקציה של כימותרפיה על ידי שני טיפולים במינון גבוה של כימותרפיה והחזר תאי אב )שתי השתלות עצמיות(, אפשרות של טיפול עם הזרקת MIBG רדיואקטיבי במינון גבוה ]7[ וטיפול מותאם אישית במקרים של שינויים בגן ל-ALK. המגמה כיום היא לנסות ולשפר את הטיפול האימונותרפי ברמת נוגדנים, חיסונים .CAR T Cells- גידולי מערכת העצבים המרכזית גידולי מערכת העצבים המרכזית הם סוג הסרטן השני השכיח ביותר בילדים, המהווה את אחד האתגרים הגדולים ביותר באונקולוגיית ילדים. הוספה של הכימותרפיה בשנות ה-80' וה-90' שיפרה את ההצלחה בטיפול במדולובלסטומה ואפשרה הורדה של מינון הקרינה לראש ולעמוד השדרה תוך הפחתה בעיקר בפגיעה ההורמונלית והפסיכוקוגניטיבית. ההתקדמות בשנים האחרונות בחקר הפרופיל הגנטי במדולובלסטומה, אפנדימומה וגליומות מאפשרת קביעת פרוגנוזה והתאמה של הטיפול. האפשרות של מתן טיפול מותאם לפי מוטציות שונות אשר נמצאו בגידולים אלו פותחת את הדלת לטיפולים ביולוגיים, כגון אנטי BRAF, ולפעמים החלפת הטיפול הכימי בטיפולים ביולוגיים. התקדמות בטכניקות הכירורגיות ומיומנות הכירורגים והתקדמות בטכנולוגיה של הקרנה )IMRT, פרוטון( מאפשרות הימנעות מפגיעה משמעותית בילדים לטווח מיידי וארוך יותר. למרות כל האמור לעיל, בגליומות בדרגת ממאירות גבוהה, ובמיוחד בגליומה בגזע המוח )בפונס בעיקר(, הטיפולים הקיימים כיום עדיין לא שיפרו את הפרוגנוזה הגרועה. חלק מהניסיונות הטיפוליים כוללים כימותרפיה במנה גבוהה, קרינה במספר פרקציות רב יותר, הזרקות של כימותרפיה לתוך התהליך הגידולי, אימונותרפיה עם מעכבי נקודות בקרה )Check point inhibitors(, טיפולים ביולוגיים. התקווה לעתיד מתבססת על האפשרות שהבדיקות הגנומיות של הגידולים יובילו לגילוי מוטציות חדשות וטיפול ביולוגי מותאם ]8[. אוסטאוסרקומה אוסטאוסרקומה הוא גידול עצם ראשוני נפוץ ביותר בילדים. על אף המאמצים של כל הקבוצות הטיפוליות באירופה ובארצות הברית )על פי מחקר שבו גויסו יותר מ-4,000 ילדים(, שיעורי ההישרדות באוסטאוסרקומה נותרו יציבים בשלושת העשורים האחרונים, עם הישרדות ללא חזרת מחלה של 71% לחולים עם מחלה מקומית ו-47% לחולים עם מחלה מפושטת. למרות זאת, ההתקדמות בטכניקות הניתוחיות מאפשרת תפקוד אורתופדי טוב יותר. תוספת של אימונותרפיה עם מתן מיפאמורטיד - Mifamurtide )מפקט® - ®Mepact( מספקת תקווה לכיוון חדש בארסנל הטיפולי באוסטאוגניק סרקומה בפרט ובסרקומות בכלל ]9[. רבדומיוסרקומה הגידול השכיח מבין הסרקומות של הרקמות הרכות הינו רבדומיוסרקומה - גידול ממאיר המורכב מסיבי שריר משורטט בשלבי התפתחות שונים. גידול זה יכול להופיע באיברים שונים )ארובת העין, פרוסטטה, שלפוחית שתן ועוד(. בשנים אחרונות נצפה שיפור בהישרדות ובטכניקות ניתוחיות אשר מאפשרות להימנע מניתוחים מוטילטיביים. פריצת הדרך במקרים אלו היא בעיקר בהוכחה שברבדומיוסרקומה בדרגת סיכון גבוהה, מתן טיפול כימי כטיפול אחזקתי באופן מטרונומי אחרי טיפול אגרסיבי, העלה את ההישרדות אחרי חמש שנים ל-77.6%. בפרוטוקול החדש שמתחיל כעת, יש שימוש ב-PET-CT כמרקר פרוגנוסטי, ובאופן זה הטיפול יהיה גם מדויק יותר לכל חולה. גם בארצות הברית וגם באירופה בודקים צירוף של טיפולים ביולוגיים, ובעיקר חוסם טירוזין קינאזות )Tyrosine Kinase inhibitor( שפותחו לאחרונה, כגון רגורפניב - D( Regorafenibטיוורגה®-®.]10[*(Stivarga גידול כלייתי הגידול הכלייתי השכיח ביותר הוא גידול על שם ווילמס. הטיפול בגידול זה מוכיח שהשילוב של ניתוח, כימותרפיה וקרינה אפשר לא רק עלייה דרמטית בשיעורי הריפוי )מ-30% בשנות השלושים עד 85% היום(, אלא גם ירידה בתופעות הלוואי לטווח ארוך, בזכות ירידה משמעותית באינדיקציה ובמינון של הקרינה ]11[. הגילוי של השינויים הגנטיים

סיכום

לאור כל האמור לעיל, יש לתמוך בהקמת סטנדרטים לאומיים לטיפולים אונקולוגיים מבוססי ראיות בילדים, לפיתוח תמריצים חדשים ולפיתוח תרופות חדשות ספציפיות לסרטן בילדים. כמו כן, יש צורך בהגדלת התמיכה במחקרים בסיסיים וקליניים. חלק מן ההצלחה באונקולוגיית ילדים מתבטא גם בצורך בהמשך התמיכה בילדים שהבריאו 1. Mertens AC, Yong J, Dietz AC, et al. Conditional survival in pediatric malignancies: analysis of data From the Childhood Cancer Survivor Study and the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer. 2015 Apr 1;121(7):1108-17. Epub 2014 Dec 29. 2. Hudson MM, Neglia JP, Woods WG, et al. Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer. 2012 Mar; 58(3):334-43. Epub 2011 Oct 28. 3. Pehlivan KC, Duncan BB, Lee DW. CAR-T Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia: transforming the treatment of relapsed and refractory disease. Curr Hematol Malig Rep. 2018 Oct;13(5):396-406. 4. Kuhlen M, Klusmann JH, Hoell JI. Molecular approaches to treating pediatric leukemias. Front Pediatr. 2019 Sep 6;7:368. 5. Kelly KM. Hodgkin lymphoma in children and adolescents: improving the therapeutic index. Blood. 2015 Nov 26;126(22):2452-8. 6. Egan G, Goldman S, Alexander S. Mature B-NHL in children, adolescents and young adults: current therapeutic approach and emerging treatment strategies. Br J Haematol. 2019 Jun;185(6):1071-85. Epub 2019 Jan 6. 7. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al. Advances in risk stratification and treatment strategies for advanced neuroblastoma. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):3008-17. Epub 2015 Aug 24. 8. Khalid SI, Kelly R, Adogwa O, et al. Pediatric brainstem gliomas: a retrospective study of 180 patients from the SEER database . Pediatr Neurosurg. 2019;54(3):151-64. Epub 2019 Apr 4. 9. Bishop MW, Janeway KA, Gorlick R. Future directions in the treatment of osteosarcoma. Curr Opin Pediatr. 2016 Feb;28(1):26-33. 10. Pappo AS, Dirksen U. Rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, and other round cell sarcomas. J Clin Oncol. 2018 Jan 10;36(2):168-79. Epub 2017 Dec 8. 11. Clouse JW, Thomas PR, Griffith RC, et al. The changing management of Wilms' tumor over a 30-year period.1949-1978. Cancer. 1985,56(6):1484-89. 12. Leisenring WM, Mertens AC, Armstrong GT, et al. Pediatric cancer survivorship research: experience of the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2009 May 10; 27(14):2319-27. Epub 2009 Apr 13. 13. Weyl-Ben Arush M. The price of successful treatment of pediatric malignancies. Curr Pediatr Rev. 2017;13(1):4-7.