מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן ריאה - טיפולים חדשים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy

מתוך ויקירפואה

סרטן ריאה - טיפולים חדישים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy
Lung cancer - immunotherapy
566326345.jpg
שמות נוספים סרטן הריאה - טיפול אימונולוגי
יוצר הערך הערך עודכן ונערך ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק על בסיס ערך קודם שנכתב על ידי ד"ר מיה גוטפריד, ד"ר משה משאלי וד"ר נטלי מימון רבינוביץ
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סרטן ריאה, אימונותרפיה, סל תרופות 2016

יותר ממחצית מחולי סרטן ריאה מאובחנים בשלב שבו המחלה התפשטה לאיברים מרוחקים, כגון שלד, ריאה, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח. עד העשור הראשון של המאה ה-21, הגישה הטיפולית בשלב זה התבססה על טיפול כימותרפי. שינוי מהפכני הביא לשיפור משמעותי בתחזית כלל התפתחות שיטות הטיפול בשני כיוונים עיקריים:

  • טיפולים ביולוגים מכווני מטרה – השיטה כאן מבוססת על זיהוי של המנגנון המולקולרי שאחראי על התפתחות הסרטן (Driver mutation) ושימוש בטיפול ביולוגי מכוון כנגד מנגנון משפעל
  • טיפולים אימותרפיים על ידי מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) - השיטה שמורידה את השפעתם של הגורמים המעכבים ממערכת החיסון של הגוף ועל ידי כך מאפשרת לתקוף את הגידול הסרטני.

טיפולים ביולוגיים מוכווני מטרה לסרטן הריאה

טיפול ביולוגי מותאם אישית לסרטן הריאה התאפשר בזכות זיהוי של מוטציות משפעלות בתאי הגידול (כגון מוטציות בגנים EGFR, ROS-1, ALK, NTRK, BRAF c-MET,, RET ו־HER-2) ופיתוח תרופות הפועלות נגד המוטציות הללו. כך, כ-30 עד 40 אחוזים מגידולי ריאה גרורתי מסוג Adenocarcinoma עשויים להיות גידולים נושאי מוטציה הפעלתית, שכנגדה קיימים טיפולים ממוקדי מטרה הניתנים בצורת פומית.

לאורך השנים פותחו דורות חדשים של תכשירים ביולוגיים עבור המוטציות הללו, לרבות תכשירים שמסוגלים להתמודד עם מנגנוני העמידות הנרכשת (עמידות שמפתחים תאי סרטניים במהלך הטיפול) ומתן מספר טיפולים ביולוגיים ברצף.

טיפולים ביולוגיים מוכווני מטרה: EGFR ‏(Epidermal growth factor receptor) הוא קולטן טרנס-ממברנלי שהפעלתו על ידי קישור ליגנד בתנאים נורמליים (בצורה מבוקרת) מובילה לשרשת אירועים תוך תאיים המסתיימים בשגשוג, הגירה ובריחה מאפופטוזיס - מוות תא מתוכנת.

בכ-15 אחוזים מגידולי ריאה ניתן למצוא מוטציות משפעלות בגן EGFR. מוטציות אלו שכיחות יותר בקרב נשים שמעולם לא עישנו ואובחנו עם שאת ריאה מטיפוס בלוטי[1]. מוטציות משפעלות בגן EGFR גורמות להפעלה של הקולטן (שאינה דורשת קישור ליגנד) וכתוצאה מכך, לאובדן מנגנון הבקרה, מה שמביא תא סרטני נושא מוטציה לשגשג . בכ-85 אחוזים מהמקרים המוטציות בגן EGFR הן מסוג deletion in exon 19 ו- L858R in exon 21‏[1]. בין המוטציות הנדירות יותר\ מוטציות מסוג G719X, L861Q, S768I,T790M‏[2]

תכשירים ביולוגיים מסוג מעכבי טירוזין קינאז של קולטן EGFR "מכבים" את הקולטן המוטנטי המופעל, וכתוצאה מכך מביאים למוות של התא הגידולי הנושא מוטציה.

פותחו שלושה דורות של מעכבי טירוזין קינאז לקולטן EGFR. התכשירים שונים זה מזה מבחינת פרופיל המוטציות כנגדן הם פועלים, מידת החדירות למוח ובפרופיל תופעות הלוואי. הדור הראשון של התכשירים כולל תרופות מסוג (gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva, בדור השני נמצאות (afatinib (Giotrif), dacomitinib (Vizimpro והדור השלישי משווק בישראל בתכשיר בשם (osimertinib (Tagrisso.

דור ראשון - Gefitinib ,Erlotinib

Gefitinib ו-Erlotinib הן תרופות פורצות דרך בטיפול הממוקד בסרטן הריאה. התרופות פועלות על ידי חסימה הפיכה, תוך תאית, של הקולטן על ידי עיכוב של ה-Tyrosine kinase [בחלק הפנימי של הקרום (Membrane)]. התוצאה היא בלימת הקולטן, בלימת מעבר אותות הגדילה התוך תאיים ומוות תאי מתוכנת (Apoptosis). התרופות פועלות כטיפול קו ראשון רק בחולים עם מוטציה ב-EGFR‏[3]. במחקר שלב שלישי, שבו הושווה טיפול ב-Geftinib לעומת טיפול במשלב כימותרפיה Carboplatin ו-Paclitaxel‏ (Taxol)] במטופלים עם סרטן ריאה מפושט שלא טופלו לפני כן, הודגם יתרון הישרדותי לטיפול ב-Geftinib לעומת כימותרפיה בחולים עם מוטציה ב-EGFR. בחולים אלה, הזמן עד התקדמות המחלה (Progression Free Survival ,PFS) היה ארוך באופן משמעותי ושיעור התגובה לטיפול היה גבוה יותר. במטופלים ללא מוטציה ב-EGFR היה יתרון הישרדותי לקבוצה שטופלה בכימותרפיה[4].

דור שני - Afatinib

Afatinib היא מולקולה קטנה, המעכבת באופן בלתי הפיך את EGFR. התרופה נבדקה, במחקר בינלאומי שלב שלישי, מול טיפול כימי במשלב עם Pemetrexed‏ (Alimta), ונמצא יתרון של כ-4 חודשים בזמן עד להתקדמות המחלה בטיפול ב-Afatinib‏[5]. כמו כן, Afatinib הראתה יתרון בהישרדות הכוללת של למעלה משנה לעומת משלב הטיפול הכימי Pemetrexed ו-Cisplatin, בחולים עם מוטציה מסוג deletion in exon 19.

המגבלה העיקרית בטיפול במעכבי Tyrosine kinase,‏ EGFR היא העמידות הנרכשת לטיפול, המתפתחת ברוב המקרים. הגורם העיקרי לעמידות הוא מוטציה נרכשת בשם T790M, המתרחשת בכמחצית מהחולים.

דור שלישי - Osimertinib

Osimertinib ‏(מעכב טירוזין קינאז לקולטן EGFR) הוא מעכב פוטנטי ובלתי הפיך של EGFR בעל פרופיל יעילות רחב כנגד מוטציות עמידות, לרבות T790M. הוא מאופיין בפעילות סלקטיבית כנגד EGFR מוטנטי בלבד – מה שמונע עיכוב קולטן זה בתאים הבריאים של העור והמעי, וכתוצאה מכך, לתכשיר פרופיל בטיחותי טוב יותר בהשוואה למעכבים מהדורות הקודמים. היתרון הבולט הנוסף של osimertinib הוא חדירות מוחית טובה המאפשרת טיפול ואף מניעה של גרורות מוחיות בחולים עם גידולי ריאה נושאי מוטציה משפעלת בגן EGFR.

בשל יעילותו הבלעדית של osimertinib כנגד מוטציה עמידה נרכשת מסוג T790M, נוסה osimertinib בחולים שנכשלו בטיפול במעכבים מהדורות הראשון והשני ונשאו מוטציה ספציפית זו. בחולים אלה, טיפול ב- osimertinib היה כרוך בשיעור תגובה של 61 עד 71 אחוזים וחציון זמן עד להתקדמות המחלה של 9.6-10.1 חודשים[6][7]. זאת, בעוד שטיפול כימותרפי משולב ב-platinum/ pemetrexed בחולים אלה הביא לשיעור תגובה של 31 אחוזים וחציון זמן עד להתקדמות המחלה של 4.4 חודשים בלבד[7]. שיעור התגובה מצד הגרורות המוחיות היה גבוה גם הוא: 70 אחוזים בחולים שטופלו ב- osimertinib לעומת 31 אחוזים בחולים שקיבלו טיפול כימותרפי משולב[8].

רק מחצית מהחולים שמחלתם מתקדמת על טיפול במעכבי EGFR מהדור הראשון והשני מפתחים מוטציה עמידה מסוג T790M ורק שליש מהחולים שנכשלו בטיפול עם התכשירים מהדורות הקודמים זוכים לקבל טיפול ב- osimertinib‏[9]. לכן, יש רציונל חזק להתחיל בטיפול ב-osimertinib כבר כטיפול קו ראשון, במועד אבחון מחלה גרורתית.

בסצנריו קליני זה, טיפול ב-osimertinib יעיל יותר בהשוואה לטיפול במעכבי EGFR מהדור הראשון[9]. גישה זו מביאה לשיפור בזמן עד להתקדמות המחלה (חציון זמן עד להתקדמות המחלה של 18.9 חודשים עם osimertinib לעומת 10.2 חודש עם מעכבים מהדור הראשון) וגם לשיפור הישרדותי (חציון הישרדות כוללת של 38.6 חודשים עם osimertinib לעומת 31.8 חודש עם מעכבים מהדור הראשון)[9]. גם כאן טיפול ב- osimertinib הביא לשליטה ממושכת יותר במחלה המוחית בהשוואה לטיפול בתכשירי הדור הראשון[9].

osimertinib נבדק כטיפול מניעתי הניתן לאחר ניתוח בחולי סרטן ריאה נושאי מוטציה משפעלת בגן EGFR בשלבי מחלה IB, II, IIIA. הטיפול ב- osimertinib נמצא כמפחית משמעותית את שיעור חזרת המחלה עם יחס סיכון של 0.2 וזאת לעומת יחס סיכון עם טיפול כימותרפי בחולים אלה העומד על 0.8, מה שמצביע על יעילות יוצאת דופן של טיפול ביולוגי זה בהשוואה לטיפול כימותרפי סטנדרטי[10][11].

היתרון הנוסף של osimertinib כאן הוא ביכולת למנוע הופעת גרורות מוחיות - עם יחס מפגע של 0.18 [10]. יעילות של טיפול ביולוגי זה לטווח ארוך טרם ידועה. עם זאת, osimertinib קיבל אישור רגולטורי על ידי FDA ואושר לשימוש בארה"ב כטיפול מניעתי לאחר הניתוח בחולים שמחלתם נושאת מוטציה משפעלת ב – EGFR‏[12]

Vascular endothelial growth factor‏ (VEGF)‏ ו- Angiogenesis

אנגיוגנזה (יצירת כלי דם חדשים) היא תהליך המאפשר לתאים לקבל אספקת חמצן וחומרי מזון, ולפיכך חיוני לצמיחתם. בתאים סרטניים יש חשיבות לתהליך גם ביכולת שליחת גרורות לאיברים מרוחקים. תהליך זה משופעל בשאתות על ידי הפרשת החלבון VEGF. עיכוב התהליך מביא להפרעה ביצירת כלי דם חדשים עם פגיעה בגדילה, חדירה ופיזור של התאים הסרטניים[13].

Bevacizumab

Bevacizumab היא התרופה הראשונה שנכנסה לטיפול קליני הפועלת במנגנון של עיכוב אנגיוגנזה. זהו נוגדן חד שבטי (Monoclonal) הנקשר ספציפית ל-VEGF ומונע ממנו להיקשר לקולטנים על פני תאי האנדותל ולשפעלם, וכך מעכב את תהליך האנגיוגנזה. בנוסף, התרופה משפרת את הגעת הכימותרפיה לשאת על ידי הפחתת החדירות הגבוהה המאפיינת את דופן כלי הדם שנוצרו בתהליך האנגיוגנזה. במחקר שלב שלישי, נבדקה יעילות ה-Bevacizumab במשלב עם כימותרפיה מקובלת של Carboplatin ו-Paclitaxel‏ בקרב חולי סרטן ריאה עם גרורות, Non-squamous NSCLC, בקו טיפול ראשון. המחקר העלה כי הוספת התרופה לכימותרפיה הביאה להארכה מובהקת בהישרדות החציונית של החולים בהשוואה לכימותרפיה בלבד (12.3 לעומת 10.3 חודשים) ולשיפור המדדים[14].

Nintedanib

במחקר אקראי, שלב שלישי, השילוב של Nintedanib עם Docetaxel נמצא יעיל כטיפול קו שני לחולי NSCLC מתקדמים שטופלו לפני כן במשלב כימי מבוסס Platinum. היעילות נצפתה במיוחד בחולים עם Adenocarcioma. הזמן החציוני ללא התקדמות מחלה היה גבוה יותר בקבוצה שטופלה בשילוב, לעומת הקבוצה שטופלה ב-Docetaxel לבד (3.4 חודשים לעומת 2.7 חודשים בהתאמה). כמו כן, Nintedanib מוסיפה להישרדות הכוללת חודשיים, בחולים עם Adenocarcinoma, בהשוואה ל-Docetaxel לבד[15].

Ramucirumab

Ramucirumab היא תרופה נוספת הפועלת על ידי עיכוב אנגיוגנזה. במחקר אקראי, שלב שלישי, נמצא שהשילוב של Ramucirumab עם Docetaxel משפר שרידות בחולי NSCLC מתקדמים שקיבלו את הטיפול כקו שני[16].

EML4-ALK fusion protein

נמצאה התמרה (Transformation) גנטית חדשה אשר תוצאתה היא חיבור של שני גנים - הגן ALK‏ (Anaplastic Lymphoma Kinase) וה-EML4‏ (Echinoderm Microtubule associatedprotein-Like 4) ב-Chromosome‏ p2‏[17].‏ החיבור מביא ליצירת חלבון עם פעילות סרטנית והפעלה בלתי תקינה של מסלולים תוך תאיים[18]. נכון ל-2015, FISH‏ (Fluorescence In Situ Hybridization) היא בדיקת הבחירה של החיבור ALK-EML4. תוצאה חיובית (ALK חיובי) מוגדרת כאשר מוצאים את החיבור לפחות ב-15 אחוזים מהתאים[19]. פגם זה נמצא בעיקר בחולים לא מעשנים, בשאתות מסוג Adenocarcinoma (שכיחות של 2–5 אחוזים), בקבוצת גיל צעירה יחסית ובשאתות ללא מוטציה בגורם הגדילה EGFR‏[20].

Crizotinib

Crizotinib היא התרופה הראשונה מסוגה שאושרה לטיפול בחולים עם ALK חיובי. זוהי מולקולה קטנה ובררנית, הניטלת בדרך פומית ומעכבת תחרותית של ALK וקינאזות נוספות [כגון MET‏ (Mesenchymal Epithelial Transition) ו-ROS]. התרופה מעכבת את שגשוג התא וכך גורמת ל-Apoptosis של התא הסרטני. במחקר שלב שלישי, בחולים עם ALK חיובי, נבדקה התרופה לעומת כימותרפיה כקו טיפול שני ונמצא שיפור משמעותי בזמן עד להתקדמות המחלה (מ-3 חודשים ל-7.7 חודשים). אולם, לא נמצא שיפור בהישרדות הכללית, קרוב לוודאי עקב מעבר של חולים מזרוע מחקר הכימותרפיה לזרוע ה-Crizotinib‏[21].

Ceritinib

Ceritinib היא תרופה שאושרה באפריל 2014 על ידי ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) כטיפול בחולים עם ALK חיובי לאחר כישלון טיפולי ב-Crizotinib.

Alectinib

בדומה ל-Ceritinib, מטרת ה-Alectinib לפעול באותם המקרים אשר מפתחים עמידות לאחר השימוש ב-Crizotinib. מחקר שלב ראשון שנערך בארצות הברית, על חולי NSCLC חיוביים ל-ALK ושטופלו לפני כן ב-Crizotinib, הראה שיעור תגובה של 54.5 אחוזים ל-Alectinib‏[22].

אימונותרפיה - תרופות המשפעלות את מערכת החיסון

טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מסוג תאים שאינם קטנים

סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (Non-small-cell lung cancer - NSCLC) נמצא במקום שני מבחינת ההיארעות ובמקום ראשון מבחינת סיבות התמותה מבין הגידולים הסולידיים, כאשר רוב המקרים החדשים מאובחנים עם מחלה בשלב מתקדם. בשני שלישים מהמקרים, גידולים אלה לא נושאים מוטציות הפעלתיות הניתנות לטיפול ביולוגי במעכבי טירוזין-קינאז, ואילו כימותרפיה היוותה בסיס טיפולי במרביתם.

התחדש הארממנטריום הטיפולי במחלה קטלנית זו עם הכללת מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) בשיטות הטיפול המקובלות. בין התכשירים הנמצאים בשימוש בטיפול קו ראשון במחלה מתקדמת הם מעכבי קולטנים PD-1 (פמברוליזומאב, ניבולומאב), PD-L1 (אטזוליזומאב) ו-CTLA-4 (איפילימומאב). אלה הוכיחו את יעילותם במספר מחקרים פרוספקטיביים בהם נבדקו כתכשיר בודד או לחלופין בשילובים עם כימותרפיה, מעכבי נקודות בקרה חיסונית אחרים ותכשירים אנטי-אנגיאוגניים.

הקווים המנחים השונים באו להגדיר את מיקומם של כל תכשיר/שילוב שפורט לעיל בטיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם ולהסדיר את השימוש בהם בהתאם לתת-הסוג ההיסטולוגי של המחלה, דרגת הביטוי של PD-L1 בתאי הגידול, קצב ונפח המחלה, נוכחות/היעדר התסמינים, התוויות נגד לטיפולים שונים והעדפות המטופל. מאחד שמדובר בחידושים רסנטיים, נעשתה התייחסות אך ורק לקווים המנחים שעודכנו ורלוונטיים לנושא, בהם הקווים המנחים שפותחו על ידי (American Society of Clinical Oncology (ASCO) and Ontario Health (Cancer Care Ontario ועודכנו ב–2019‏[23], ‏(European Society for Medical Oncology (ESMO ועודכנו ב–2019 ‏[24][25]ו-(National Comprehensive Cancer Network (NCCN - שעודכנו ב-2020 ‏[26].

עם זאת:

  • הקווים המנחים אינם כוללניים, ולאור קצב התפתחות המדע המהיר עדיין לוקים בחסר בנוגע לטיפולים שתוצאותיהם פורסמו במהלך חודשים אחרונים
  • הקווים המנחים לא באו להחליף הפעלת שיקול דעת רפואי בקבלת החלטות טיפוליות

טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם ביטוי גובה של PD-L1 בתאי הגידול (Tumor proportion score ≥50%)

לגבי הטיפול המועדף ב-NSCLC מתקדם עם ביטוי גבוה של PD-L1 בתאי הגידול (Tumor proportion score ≥50%) בחולים נאיביים לטיפול קיימת הסכמה בין הקווים המנחים השונים הממליצים על פמברוליזומאב כטיפול הבחירה ללא קשר לסוג ההיסטולוגי (עבור גידולים מטיפוס קשקשי וגידולים שלא מטיפוס קשקשי). המלצה זו מקבלת דירוג 1 מועדף[26], דירוג IA ‏[24][25] עם חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה[23]. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקרים KEYNOTE-024 ו-KEYNOTE-042 שהראו כי הטיפול בפמברוליזומאב בקבוצת חולים זו בהשוואה לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום מקנה יתרון הישרדותי HR-0.65 (95% CI, 0.50-0.86) p=0.001 ‏[27] ו-HR-0.69 (95% CI, 0.56-0.85) p=0.0003 ‏[28]. יתרון הישרדותי דומה בקבוצת חולים זו נראה גם במחקר IMpower110 שהשווה אטזוליזומאב לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום - HR- 0.59 (95% CI, 0.40, 0.89) p= 0.01 ‏[29]. לכן, טיפול באטזוליזומאב לאינדיקציה זו מדורג גם הוא בתור 1 מועדף[26].

אופציות אחרות שהוכיחו יתרון הישרדותי בקבוצת חולים זו הם שילובים שונים אשר נבדקו בכלל הגידולים לרבות אלו עם ביטוי גבוה, נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי השאת. יעילותם מפורטת בסעיף הבא. ובפרט, שילוב של פמברוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום יכול לשמש גם חולים עם ביטוי גבוה של PD-L1 בתאי השאת[30][31][32][33] (חוזק גבוה של ההמלצה עבור גידולים מטיפוס הלא קשקשי וחוזק בינוני של ההמלצה עבור גידולים קשקשיים[23], דירוג IA ‏[24][25], דירוג 1 מועדף עבור שניהם)[26]. שילובים של אטזוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם או ללא בבציזומאב יכולים לבוא גם הם בחשבון בטיפול בגידולים מטיפוס הלא קשקשי עם דרגת ביטוי גבוהה של PD-L1 בתאי השאת[34][35] (חוזק בינוני/חלש של ההמלצה[23], דירוג IA‏[24][25], דירוג 2A/1) ‏[26]. אפשרויות נוספות כאן הן שילוב של ניבולומאב, איפילימומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום[36] וגם שילוב של ניבולומב ואיפילימומאב ללא כימותרפיה[37][38] - שניהם מדורגים 2A לאינדיקציה זו[26].

שילובים אלה לא השוו אמנם לפמברוליזומאב או אטזוליזומאב במחקרים פרוספקטיביים רנדומליים, אך יעילותם לטווח ארוך דומה ליעילותו של פמברוליזומאב הניתן כתכשיר בודד (כך לדוגמה, חציון ההישרדות של 20.0 עד 26.3 חודש עם פמברוליזומאב[27][28] ו- 17.1 עד 27.7 חודש עם השילובים של פמברוליזומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום[32][33]. לעומת זאת, סבילותם של השילובים הללו היא לרוב קשה יותר, ולכן מונותרפיה עם פמברוליזומאב או אטזוליזומאב, בתור טיפול קל יותר, נחשבת לאופציה מועדפת במרבית המקרים. עם זאת, במקרים של מחלה סוערת, סימפטומטית, עם מעורבות ויסצראלית מאסיבית יש העדפה לשימוש בשילובים עם כימותרפיה המקנים שיעור תגובה גבוה יותר (כך לדוגמה, 62 עד 63 אחוזים עם השילובים של פמברוליזומאב עם כימותרפיה[32][33] ו-45 אחוזים עם פמברוליזומאב הניתן כתכשיר בודד[27]. כמו כן, שילובים של פמברוליזומאב או אטזוליזומאב עם כימותרפיה עדיפים על פני מונותרפיה עם תכשירים אלו בטיפול בחולים שלא עישנו מעולם.

טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי הגידול (Tumor proportion score1-49% or <1%)

בגידולים הלא קשקשיים עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי הגידול האופציה המועדפת לטיפול קו ראשון היא שילוב של פמברוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה[23], דירוג IA‏[24][25], דירוג 1 מועדף[26]. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר KEYNOTE-189 שהראה עדיפות לטיפול זה על פני טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום הניתן לבדו עם HR עבור ההישרדות p<0.001‏ (0.38 - 0.64)‏ 0.49 -HR באנליזה הראשונית[30], ו- (HR - 0.56 (95% CI, 0.46-0.69 במעקב ארוך טווח[32]. טיפול משולב במחקר זה כרוך היה בשיפור הישרדותי הן בגידולים עם ביטוי נמוך ((HR -0.66 (95% CI, 0.46-0.96) והן בגידולים עם ביטוי שלילי של (PD-L1 (HR -0.51 (95% CI, (0.36-0.71, ולכן תקף לכל אחת מקבוצות אלו[32].

אופציות נוספות טיפוליות קיימות בקבוצת חולים זו הן שילובים של אטזוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם או ללא בבציזומאב. זאת, בהתאם לתוצאות מחקרי IMpower150, ו-IMpower130 (דירוג IA[24][25] עבור השילוב של אטזוליזומאב, בבציזומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום, חוזק בינוני של ההמלצה ואיכות בינונית של הדאטה[23], דירוג 1 עבור שילוב של אטזוליזומאב, בבציזומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום, ודירוג 2A עבור שילוב של אטזוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום[26]. כל אחד מהמחקרים הללו הראה יתרון הישרדותי לטובת השילוב הנבדק בהשוואה לכימותרפיה על בסיס פלטינום עם HR-0.80 (95% CI, 0.67-0.95) p=0.01 (12), ו- HR- 0.79 (95% CI, 0.64–0.98) p=0.033 (13).

בגידולים מטיפוס קשקשי עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי הגידול האופציה המועדפת לטיפול קו ראשון היא שילוב של פמברוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה, איכות בינונית של הדאטה[23], דירוג IA ‏[24][25], דירוג 1 מועדף[26]). המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר KEYNOTE-407 שהראה עדיפות לשילוב זה על פני טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום הניתן לבדו עם HR עבור ההישרדות HR-0.64 (95% CI, 0.49 – 0.85) p<0.001 - באנליזה הראשונית[31] ו- HR עבור ההישרדות (HR -0.71 (95% CI, 0.58-0.88 במעקב ארוך טווח[33].

אפשרות נוספת טיפולית קיימת בגידולים מתקדמים עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי השאת היא שילוב של ניבולומאב, איפילימומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום המתבססת על תוצאות מחקר CheckMate 9LA שהראה יתרון הישרדותי לטובת שילוב זה בהשוואה לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום - וזאת ללא קשר לתת-סוג ההיסטולוגי של השאת או דרגת הביטוי של PD-L1, עם HR עבור ההישרדות HR 0.69 (96.71% CI, 0.55–0.87) p= 0.0006 ‏[36]. אופציה זו מדורגת כ־2A בהמלצות NCCN ‏[26].

אופציה טיפולית חשובה נוספת המאפשרת לחסוך מתן טיפול כימותרפי בחולים המובחרים למרות הביטוי הנמוך של PD-L1 היא שילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב[26], שגם הוא הוכיח יתרון הישרדותי על פני טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום במחקר CheckMate 227 עם HR עבור ההישרדות בגידולים עם PD-L1 ≥ 1% של HR- 0.79 (95% CI, 0.65- 0.96) p=0.007 ‏[37].

יתרון הישרדותי זה נצפה הן בגידולים קשקשיים והן בגידולים הלא קשקשיים ונשמר עם מעקב חציוני של 43.1 חודש עם HR עבור הישרדות בגידולים עם PD-L1 ≥ 1% של (HR-0.79 (95% CI, 0.67-0.93 ‏[38]. שימוש בשילוב זה, לפי ההתוויה, מוגבל לגידולים עם PD-L1 ≥ 1% (תוצא ראשוני של המחקר). הוא גם אינו מתאים למטופלים עם מחלה סוערת, סימפטומטית, עם מעורבות מאסיבית ויסצראלית – במקרים אלה ישנה העדפה לשימוש בשילובים עם כימותרפיה המקנים שיעור תגובה גבוה יותר.

טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם התוויות נגד שונות

יש חולים שאצלם קיימת התווית נגד למתן טיפול במעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors). כאן נכללים חולים עם מחלות אוטואימוניות חמורות הדורשות טיפול אימונוסופרסיבי וכן חולים לאחר השתלת איברים חיוניים, כגון השתלת ריאה או לב. בהם ולאור קיום התוויית נגד כנ"ל הטיפול מתבסס על כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה)[23].

אוכלוסייה אחרת של המטופלים הם חולים שמצד אחד, גידולם אינו מבטא PD-L1 ברמה גבוהה (Tumor proportion score <50%), ומצד שני – הם לא מהווים קנדידטים טובים לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום, כגון חולים שבריריים וחולים במצב תפקודי גבולי, בהם טיפול זה כרוך ביעילות מינורית ורעילות קשה. יש גם לא מעט חולים עם ביטוי נמוך של PD-L1 בתאי השאת שמסרבים מתן טיפול כימותרפי, וזאת בשל חשש מתופעות הלוואי הכרוכות בו. בחולים אלו, שילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב מהווה אופציה טיפולית חיונית (דירוג ההמלצה – 2A) ‏[26], היא היחידה שמקנה יתרון הישרדותי מוכח על פני כימותרפיה מבוססת פלטינום[37][38]. אופציה נוספת טיפולית עבור חולים אלו היא טיפול בפמברוליזומאב כתכשיר בודד (דירוג ההמלצה 2B) ‏[26] אשר לפי תוצאות מחקר KEYNOTE-042, מביא לשיעורי הישרדות דומים לאלו שהושגו עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם (HR -0.92 (95% CI, 0.77-1.11 ‏[28].

טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מקומי מסוג תאים שאינם קטנים

סרטן ריאה NSCLC מתקדם מקומית (שלב 3) במרבית המקרים מאובחן בשלב הבלתי נתיח. עד 2016 לערך, הטיפול הסטנדרטי במחלה התבסס על שילוב של קרינה וכימותרפיה על בסיס פלטינום. שיעור ההישרדות בתום 5 שנים ממועד האבחון עם טיפול משולב זה עמד על 15 אחוזים בלבד; ב-40 אחוזים מהמקרים המחלה הייתה חוזרת עם פיזור גרורתי[39].

הטיפול המועדף במקרים אלו משלב מתן דורבאלומאב למשך שנה לאחר סיום טיפול קרינתי כימותרפי משולב, וזאת בהתאם לקווים המנחים הבינלאומיים (דירוג ההמלצה – 1)‏[26]. המלצה זו מתבססת על תוצאות מחקר PACIFIC אשר בדק את תוספת של טיפול בדורבאלומב לטיפול המשולב ומצא כי טיפול זה משפר משמעותית את סיכויי הריפוי ושיעורי ההישרדות עם (HR, 0.71 (95% CI, 0.57-0.88[40][41]. כך, סיכויי ההישרדות בתום 4 שנים ממועד האבחון בזכות הכללת טיפול בדורבאלומאב עלו מ-36 אחוזים ל-50 אחוזים וחציון ההישרדות עלה מ-29 חודשים ליותר מ-47 חודשים[41]. מדובר בטיפול קורטיבי אשר מוריד משמעותית גם את הסיכון לחזרה/התקדמות המחלה עם (HR, 0.55 95% CI, 0.44-0.67); כך בתום 4 שנים ממועד האבחון שיעור החולים בהם לא נצפתה חזרת המחלה עלה בזכות הטיפול בדורבלומאב מ-19 אחוזים ל-35 אחוזים ‏[41].

דורבלומאב מוריד את הסיכון למחלה לחזור לא רק באזור בית החזה אלא גם באיברים אחרים, לרבות מוח ואפקט זה אינו קשור לדרגת הביטוי של PD-L1 ‏[42].

טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מסוג תאים קטנים

סרטן ריאה מסוג תאים קטנים (Small-cell lung cancer - SCLC) מתאפיין במהלך אגרסיבי והתפתחות פיזור מרוחק בשני שלישים מהמקרים כבר בעת האבחון הראשוני (Extensive stage). בעבר התבסס הטיפול בסרטן ריאה מתקדם מסוג SCLC על מתן כימותרפיה על בסיס פלטינום (שילוב של פלטינום ואטופוסיד). חציון ההישרדות עם טיפול זה נע בין 7 ל-11 חודש, והחולים בודדים היו שורדים את 3 שנים ממועד האבחון[43].

נכון ל-2021 מקובל להוסיף לטיפול כימותרפי זה טיפול אימונותרפי במעכבי קולטנים PD-L1 (אטזוליזומאב, דורבלומאב) – טיפול בשילובים אלה מומלץ על פי הקוים המנחים הבינלאומיים ( דירוג ההמלצה – 1)‏[44]. המלצה זו מבוססת על שני מחקרים שבדקו תכשירים אלו כתוספת לטיפול כימותרפיה על בסיס פלטינום (שילוב של פלטינום ואטופוסיד) ומצאו כי שניהם מביאים לשיפור הישרדותי משמעותי.

כך, לפי תוצאות מחקר IMPOWER 133, תוספת של אטזוליזומאב משפרת הישרדות עם HR-0.76 (95% CI, 0.60-0.95) p=0.0154, ומעלה שיעורי הישרדות בתום 18 חודש ממועד האבחון מ-21 אחוזים ל-34 אחוזים ‏[45][46].

לפי תוצאות מחקר CASPIAN, תוספת של דורבלומאב לטיפול כימותרפי משפרת הישרדות גם היא עם HR-0.75 (95% CI, 0.62-0.91) p=0.0032, ומעלה שיעורי הישרדות בתום שנתיים ממועד האבחון מ-14 אחוזים ל-22 אחוזים [47][48]. טיפול משלב דורבאלומאב מביא גם לשיפור במדדי איכות החיים[49]. האפקט של שני טיפולים אלו אינו מושפע מדרגת הביטוי של PD-L1 בתאי השאת [49][50].

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. 1.0 1.1 Pao W, Miller VA. Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol. 2005 Apr 10;23(11):2556-68. doi: 10.1200/JCO.2005.07.799. Epub 2005 Mar 14. PMID: 15767641.
  2. Yang JC, Schuler M, Popat S, Miura S, Heeke S, Park K, Märten A, Kim ES. Afatinib for the Treatment of NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Database of 693 Cases. J Thorac Oncol. 2020 May;15(5):803-815. doi: 10.1016/j.jtho.2019.12.126. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31931137.
  3. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al, Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2004;350:2129-39.
  4. Mok T, Wu YP, Thongprasert S et al, Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009;361:1018-1020.
  5. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al, Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3327-3334;2013.
  6. Jänne PA, Yang JC, Kim DW, Planchard D, Ohe Y, Ramalingam SS, Ahn MJ, Kim SW, Su WC, Horn L, Haggstrom D, Felip E, Kim JH, Frewer P, Cantarini M, Brown KH, Dickinson PA, Ghiorghiu S, Ranson M. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. doi: 10.1056/NEJMoa1411817. PMID: 25923549.
  7. 7.0 7.1 Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS, Shepherd FA, He Y, Akamatsu H, Theelen WS, Lee CK, Sebastian M, Templeton A, Mann H, Marotti M, Ghiorghiu S, Papadimitrakopoulou VA; AURA3 Investigators. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674. Epub 2016 Dec 6. PMID: 27959700; PMCID: PMC6762027.
  8. Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Han JY, Katakami N, Kim HR, Hodge R, Kaur P, Brown AP, Ghiorghiu D, Papadimitrakopoulou VA, Mok TSK. CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3). J Clin Oncol. 2018 Sep 10;36(26):2702-2709. doi: 10.1200/JCO.2018.77.9363. Epub 2018 Jul 30. PMID: 30059262.
  9. 9.0 9.1 9.2 9.3 Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, Zhou C, Reungwetwattana T, Cheng Y, Chewaskulyong B, Shah R, Cobo M, Lee KH, Cheema P, Tiseo M, John T, Lin MC, Imamura F, Kurata T, Todd A, Hodge R, Saggese M, Rukazenkov Y, Soria JC; FLAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31751012.
  10. 10.0 10.1 Wu YL, Tsuboi M, He J, John T, Grohe C, Majem M, Goldman JW, Laktionov K, Kim SW, Kato T, Vu HV, Lu S, Lee KY, Akewanlop C, Yu CJ, de Marinis F, Bonanno L, Domine M, Shepherd FA, Zeng L, Hodge R, Atasoy A, Rukazenkov Y, Herbst RS; ADAURA Investigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.
  11. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J; International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004 Jan 22;350(4):351-60. doi: 10.1056/NEJMoa031644. PMID: 14736927.
  12. FDA approves osimertinib as adjuvant therapy for non-small cell lung cancer with EGFR mutations. News release. December 18, 2020. Accessed December 18, 2020. http://bit.ly/2KE54v6.
  13. Aggarwal C, Somaiah N &Simon G, Antiangiogenic agents in the management of non-small cell lung cancer: where do we stand now and where are we headed? Cancer Biol Ther, 2012;13:247-63.
  14. Sandler A, Gray R &Perry MC, Paclitaxel-Carboplatin : Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med,. 2006;355:2542-50
  15. Martin R et al, Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. The Lancet, Vol 15, No. 2, p143-155, 2014.
  16. Garon EB et al, Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. The Lancet. Vol 384, No. 9944, p665-673, 2014.
  17. Soda M, Choi YL, Enomoto M et al, Identification of the : transforming EML4-ALKfusion gene innon-small-cell lung cancer. Nature, 2007; 448: 561-566.
  18. Kwak EL, Bang YJ &Camidge R, Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-smallcell lung cancer. N Engl J Med, 363: 1693-1703.
  19. Sholl LM, Weremowicz S, Gray SW et al, Combined use of ALK Immunohistochemistry and FISH for Optimal Detection of ALK-Rearranged Lung Adenocarcinomas. J Thoraci Oncol, 2013;8:322-328.
  20. Koh Y, Kim DW, K im TM et al, Clinicopathologic characteristics and outcomes of patients with anaplastic lymphoma kinase-positive advanced pulmonary adenocarcinoma: suggestion for an effective screening strategy for these tumors. J Thorac Oncol,. 2011;6:905 12
  21. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al, Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013; 368:2385.
  22. Mark MA & Alice TS, ALK Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Crizotinib and Beyond, Clin Adv Hematol Oncol. 2014 Jul; 12(7): 429^39.
  23. 23.0 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 23.7 Hanna HN, et al.Therapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update Summary. J Clin Oncol 38:1608-1632.
  24. 24.0 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 Planchard D, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 30: 863–870, 2019.
  25. 25.0 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5 25.6 Planchard D, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018.
  26. 26.00 26.01 26.02 26.03 26.04 26.05 26.06 26.07 26.08 26.09 26.10 26.11 26.12 26.13 NCCN Guidelines, v. 06.2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf
  27. 27.0 27.1 27.2 Reck M, et al. KEYNOTE-024 3-year survival update: Pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer. IASLC 2019.
  28. 28.0 28.1 28.2 Lopes G, et al. Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS)≥1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. ASCO 2018.
  29. Spigel D, et al. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. ESMO 2019.
  30. 30.0 30.1 Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092.
  31. 31.0 31.1 Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051.
  32. 32.0 32.1 32.2 32.3 32.4 Gadgeel S, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. ASCO 2020.
  33. 33.0 33.1 33.2 33.3 Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) in metastatic squamous NSCLC: final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407. ESMO 2019.
  34. Socinsky M, et al. IMpower150 Final Analysis: Efficacy of Atezolizumab and Chemotherapy ± Bevacizumab in First-Line Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer Across Key Subgroups. AACR 2020.
  35. West H, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20: 924–37.
  36. 36.0 36.1 Reck M, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as 1stline (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA. ASCO 2020.
  37. 37.0 37.1 37.2 Hellmann MD, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
  38. 38.0 38.1 38.2 Ramalingam S, et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as 1st-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. ASCO 2020.
  39. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2181-90. doi: 10.1200/JCO.2009.26.2543.
  40. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697.
  41. 41.0 41.1 41.2 Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC - an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol. 2021 Jan 18:S1556-0864(21)00022-8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015.
  42. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929.
  43. Sundstrøm S, Bremnes RM, Kaasa S, et al; Norwegian Lung Cancer Study Group. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years' follow-up. J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):4665-72. doi: 10.1200/JCO.2002.12.111. PMID: 12488411.
  44. NCCN Guidelines, v. 02.2021.
  45. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al; IMpower133 Study Group. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229. doi: 10.1056/NEJMoa1809064. Epub 2018 Sep 25. PMID: 30280641.
  46. Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021 Jan 13:JCO2001055. doi: 10.1200/JCO.20.01055.
  47. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al; CASPIAN investigators. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30539-8.
  48. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. ASCO 2020.
  49. 49.0 49.1 Paz-Ares L, Goldman JW, Garassino M, et al. PD-L1 expression, patterns of progression and patient-reported outcomes (PROs) with durvalumab plus platinum-etoposide in ES-SCLC: Results from CASPIAN. ESMO 2019.
  50. Liu SV, Horn L, Mok T, et al. IMpower133: Characterization of long-term survivors treated first-line with chemotherapy +/- atezolizumab in extensive-stage small cell lung cancer. ESMO 2020.

קישורים חיצוניים

הערך המקורי פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2016, נובמבר 2015, medic



המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מיה גוטפריד, ד"ר משה משאלי, ד"ר נטלי מימון רבינוביץ - יחידת ריאות, המכון לאונקולוגיה, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא, 2015. הערך עודכן ונערך ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק, רופאה בכירה, שירות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, בית החולים בילינסון; מזכירת החוג הישראלי לסרטן ריאה; עורכת האתר הרשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה (יוצר\י הערך)