סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים
Metastatic breast cancer - new treatments
שמות נוספים	סרטן שד גרורתי - טיפולים ביולוגיים וכימיים חדשניים לטיפול
יוצר הערך	ד"ר לריסה ריבו

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן השד

סרטו השד היא המחלה הממארת השכיחה ביותר בישראל ובעולם המערבי. בישראל, כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות בסרטן השד ואחת מכל שמונה נשים עלולה לחלות במחלה. במדינות מפותחות, רוב מקרי סרטן השד מתגלים בשלבים מוקדמים. ככל שהמחלה מאובחנת בשלב מוקדם, סיכויי הריפוי גבוהים יותר. מסתמן כי מספר הנשים אשר מחלימות מסרטן השד עולה בהתמדה בזכות הגילוי המוקדם ובזכות שיפור דרכי הטיפול והגברת המודעות הנרחבת בארץ. בכ-5% מהנשים מופיעה מחלה מפושטת בגילוי הראשוני.

קיימים סוגים שונים של סרטן השד. בערך זה נתרכז בסרטן שד גרורתי עם ביטוי יתר של HER2 (‏Human Epidermal Growth Factor Receptor 2).

סרטן שד מסוג HER2 חיובי

אחת מחמש נשים החולות בסרטן שד, תחלנה בסוג מסוים הנקרא סרטן שד מסוג HER2 חיובי, סרטן מסוג אגרסיבי. אבחון הביטוי ביתר של HER2 נעשה בשלב הביופסיה הנלקחת מהגידול. לאבחון השפעה מכרעת על סוג הטיפול שיינתן, על איכות חיי החולות ועל הסיכוי להארכת חיים.

משפחת חלבוני HER מורכבת מ-4 קולטנים טרנס-ממברנאלים מסוג Tyrosine kinase. HER2 הוא קולטן המצוי באופן נורמלי על פני התא ולו תפקיד חשוב בבקרה על גדילתם וחלוקתם של תאים תקינים. קולטן HER2 אינו תלוי ליגנד, בניגוד לחלבוני 1,3,4 HER (שעבורם על הליגנד להיקשר לקולטן, מה שמשנה את המבנה המרחבי שלו וכך מתאפשר הצימוד לקולטן אחר ממשפחה HER). קולטן HER2 נמצא במבנה מרחבי פתוח ותמיד זמין לעבור צימוד ולכן הוא הפרטנר המועדף ליצירת דימרים עם קולטני HER האחרים (תמונה 2). הצמד HER2-HER3 נמצא כצמד האונקוגני הפוטנטי ביותר בסרטן שד.

בתא נורמלי ניתן למצוא את HER2 בכמויות קטנות יחסית. בגידולים סרטניים מסוימים יש ביטוי יתר של HER2, המוגדר בבדיקה כ- HER2 חיובי, שגורם לגדילה בלתי מבוקרת של התאים ולהתפתחות מואצת של תאים סרטניים. כאמור, נשים עם סרטן שד המאובחנות עם רמות גבוהות של HER2, סובלות ממחלה אלימה במיוחד של סרטן שד עם פרוגנוזה גרועה וסיכוי גדול להתפתחות גרורות מרוחקות. בשנים האחרונות פותחו טיפולים חדשים, ביניהן טיפול מוכוון מטרה (Targeted therapy), הקשורים לביטוי יתר של HER2.

טיפול מוכוון מטרה (Targeted therapy)

Herceptin‏ (Trastuzumab)

השימוש ב- Herceptin לסרטן שד גרורתי מקובל מזה שנים רבות. Herceptin הינו נוגדן חד שבטי מואנש (Humanized monoclonal antibodies), אשר מכוון באופן ספציפי נגד הקולטן HER2 ומהווה את בסיס הטיפול לנשים עם סרטן שד מסוג HER2 חיובי. התרופה ניתנת בהזרקה תוך ורידית. התרופה פועלת בארבעה מנגנוני פעולה שונים:

1. עיכוב שגשוג התא דרך קולטן HER2.
2. עיכוב יצירת כלי דם חדשים (Angiogenesis), המוביל לירידה בקוטר ונפח כלי הדם של הגידול, ירידה בצפיפות כלי-הדם סביבו וירידה בנדידת תאי האנדותל.
3. הפעלה של המערכת האוטואימונית כנגד התאים הסרטניים (מגביר גיוס של תאי מערכת החיסון להרג התא הסרטני).
4. מניעת חיתוך החלק החוץ-תאי של קולטן HER2 והיווצרות היחידה הפוטנטית p95.

Herceptin בשילוב עם כימותרפיה

טיפול ב- Herceptin בשילוב עם כימותרפיה יאריך את חיי המטופלות ויעניק להן כתשעה חודשים נוספים ביחס לטיפול המקובל בכימותרפיה בלבד. בסרטן שד הנמצא בשלב מוקדם, לאחר ניתוח לכריתת הגידול, נהוג להוסיף טיפול משלים (Adjuvant). במחקר שפורסם בכתב העת The New England journal of Medicine ב-2011, נבדקה הוספת מתן Herceptin למשך שנה לאחר סיום הטיפול הכימי המונע. במחקר השתתפו 3,222 נשים עם סרטן שד משלב מוקדם מסוג HER2 חיובי אשר עברו ניתוח לכריתת הגדול הראשוני. החולות טופלו בכימותרפיה או בכימותרפיה בתוספת Herceptin. הוכח כי מתן Herceptin למשך שנה משפר את ההישרדות הכללית והזמן עד להישנות המחלה לעומת טיפול כימותרפי בלבד. הטיפול המשלים עם Herceptin למשך שנה הפך לטיפול המקובל גם בקרב חולות עם סרטן שד HER2 חיובי הנמצא בשלב מוקדם.

Herceptin במתן תת-עורי

לאחרונה נמצאת בפיתוח ובתהליכי רישום גם צורת מתן חדשה Herceptin תת-עורי (Herceptin SC - ‏Herceptin Subcutaneous). מדובר באותה תרופה עם אותו מרכיב פעיל (Trastuzumab), אם כי שילובו עם האנזים היאלורונידאז (Hyaluronidase) רקומביננטי, מאפשר את מתן התרופה בזריקה תת-עורית. אנזים זה מחקה את פעילותו של היאלורונידאז הפועל באופן טבעי בגוף, ומפרק באופן זמני והפיך את החומצה ההיאלורונית (Hyaluronic acid), המהווה חלק מהשכבה התת-עורית (ביחד עם סיבי הקולגן). טכנולוגיה זו מאפשרת מתן נפח גדול יותר של נוזלים ובמקרה של Herceptin מתאפשר מתן של 5 מיליליטר בזריקה תת עורית. Herceptin SC ניתן במינון קבוע של 600 מ"ג עם משך הזרקה של 5 דקות, ללא צורך במנת העמסה (Loading dose) וללא צורך בהכנה רוקחית. התרופה נבדקה במחקר שלב III בשילוב עם טיפול כימי והראתה יעילות דומה לטיפול תוך ורידי.

Kadcyla‏ (T-DM1 ‏- Trastuzumab Emtansine)

Kadcyla מיועדת לטיפול בחולות עם סרטן שד חיובי ל-HER2. התרופה היא מולקולה חדשה מסוג נוגדן מצומד לתרופה כימותרפית (ADC -‏(Antibody drug conjugate). ‏ה-ADCs שייכים לקבוצה תרפויטית חדשה המשלבת תרופה ציטוטוקסית (Cytotoxic drug) הקשורה בקשר קוולנטי לנוגדן מכוון מטרה. בזכות מבנה זה, ה- ADCs מפחיתים חשיפה מערכתית לציטוטוקסיות ומשפרים את האינדקס התרפויטי של התרופה.

Kadcyla, ובשמה הגנרי המקוצר T-DM1, מורכבת מ:

• Herceptin‏ (Trastuzumab)
• מקשר יציב (Stable linker) ייחודי בשם MCC‏ (MCC - 4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate)
• ציטוטוקסיקה פוטנטית בשם DM1‏ (Derivative of Maytansine).

כהוצאה ממנגנון פעולתה הייחודי, Kadcyla, מאפשרת שחרור תוך תאי בררני של כימותרפיה פוטנטית בתאים סרטניים שמבטאים ביתר HER2. היקשרות התרופה ל- HER2 על פני שטח תא הגידול (בעזרת המרכיב Herceptin) מובילה לבליעה תאית (Endocytosis) של הקומפלקס אל תוך תא הגידול. עם השלמת התהליך, הקומפלקס עובר פירוק בליזוזום תוך שחרור תוך תאי של המטבוליט הציטוטקסי (תמונה 1).

התרופה נבדקה במחקר בשם EMILIA study, אשר כלל 980 נשים עם מחלה גרורתית וביטוי יתר של HER2. החולות נחשפו קודם לטיפול ב- Herceptin ומחלתן התקדמה. החולות חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות:

1. הקבוצה הראשונה קיבלה טיפול ב-Kadcyla.
2. הקבוצה השנייה קיבלה טיפול כימותרפי מקובל המשלב Tykerb‏ (Lapatinib) עם Xeloda‏ (Capecitabine).

תוצאות המחקר הוכיחו הבדל משמעותי סטטיסטית במשך הזמן עד התקדמות המחלה. בקבוצה שקיבלה טיפול ב-Kadcyla משך הזמן עד התקדמות המחלה היה ארוך יותר לעומת קבוצת הביקורת (9.6 חודשים לעומת 6.4 חודשים, בהתאמה). כמו כן, בקבוצה של Kadcyla יותר מטופלות השיגו נסיגה של המחלה (43.6% בהשוואה ל- 30.8%). ההישרדות החציונית הכללית (Median overall survival) בקבוצת Kadcyla הייתה 30.9 חודשים בהשוואה ל- 25.1 חודשים בקבוצת הביקורת.

Perjeta‏ (Pertuzumab‏)

התרופה Perjeta הינה נוגדן חד שבטי מואנש הנקשר לקולטן HER2 והיא הראשונה מתוך קבוצה חדשה של תרופות המעכבות צימוד של קולטני HER2‏ (HER2 dimerization inhibitors). באופן כללי, כאשר שני קולטנים ממשפחת HER עוברים צימוד, מופעלים מסלולים תוך-תאיים המובילים להתרבות של התאים הסרטניים.

Perjeta נקשרת לאתר אחר על-גבי HER2, אתר ספציפי שאחראי לצימוד, ובכך מונעת את היצמדותו לקולטנים אחרים ממשפחת HER. בין היתר, התרופה מונעת את יצירת הצמד HER2-HER3, שכאמור נמצא כצמד האונקוגני הפוטנטי ביותר בסרטן שד וכך מונעת הפעלת שני מסלולים תוך תאיים האחראים לשגשוג הגידול ולהישרדותו. עיכוב שני מסלולים אלה מביא לפגיעה בפעילותו של התא הסרטני.

כמוכן, Perjeta מגבירה גיוס של תאי מערכת החיסון להרג התא הסרטני כחלק ממנגנון הרג תאי תלוי נוכחות נוגדנים (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ‏ADCC).

ל-Perjeta יש מנגנון פעולה משלים ל- Herceptin ולמעשה טיפול משולב של שניהם מאפשר חסימה מקיפה יותר של מסלולי האיתות התוך תאיים של משפחת HER ובכך דיכוי יעיל יותר של הגידול הסרטני (ציור 3).

Perjeta נבדקה במחקר בשם CLEOPATRA study, המחקר כלל 808 נשים עם מחלה גרורתית וביטוי יתד של HER2, שלא קיבלו טיפול קודם ב- Herceptin. המטופלות חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות:

1. הקבוצה הראשונה קיבלה טיפול ב- Herceptin בשילוב עם Perjeta ו-Taxotere‏ (Docetaxel).
2. הקבוצה השנייה קיבלה טיפול ב- Herceptin בשילוב עם Taxotere.

תוצאות המחקר הראו כי הזמן עד להתקדמות המחלה בקבוצה שקיבלה טיפול משולש (עם Herceptin‏, Perjeta ו- Taxotere) היה ארוך יותר בהשוואה קבוצת הביקורת (18.5 חודשים לעומת 12.4 חודשים). כמו כן, בקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולש היו יותר מטופלות שהגיבו לטיפול (80% בהשוואה ל- 70% בקבוצת הביקורת). לגבי ההישרדות הכללית (Overall survival) עדיין אין נתונים.

לסיכום

הנתונים בספרות מצביעים על התקדמות בטיפולים ביולוגיים נוגדי HER2 בקרב מטופלות עם סרטן שד בשלב גרורתי ובשלב מוקדם; מתן Herceptin כטיפול משלים (Adjuvant) משפר את שיעורי ריפוי של חולות בסרטן שד מוקדם. בהינתן מחלה גרורתית, הטיפולים הביולוגיים מעלים את יעילות הטיפולים הכימותרפיים וזאת מבלי להוסיף רעילות באופן משמעותי. טיפולים ביולוגיים בשילוב עם טיפולים כימותרפיים מאריכים חיים ומשפרים איכות חיים, בקרב חולות עם סרטן שד גרורתי חיובי ל- HER2.

טיפול כימותרפי בסרטן שד גרורתי

Halaven‏ (Eribulin)

Halaven מבוססת על סנתוז של חומר פעיל שנמצא לפני שנים בספוג ים שחור יפני. פיתוח התרופה מחזיר לבמה תהליכים שחלקם נזנחו על יד חברות התרופות, במסגרתם נמצאו חומרים פעילים שמקורם בצמחים והפכו לתרופות. במקרה זה, בספוגי הים נמצא חומר פעיל שהראה פעילות אנטי סרטנית באמצעות מנגנון המונע את חלוקת התא. מכיוון שכמות החומר בספוגי הים הייתה קטנה, החוקרים עבדו במשך שנים על מנת לייצר מולקולה סינתטית זהה למקורית, שכיום נמצאת בתרופה.

Halaven הינה כימותרפיה המשמשת לטיפול בסרטן שד מתקדם או גרורתי לאחר ששני משטרי טיפול אחרים איבדו את היעילות שלהם. יעילותה ובטיחותה של התרופה הודגמו במחקר בו השתתפו 762 נשים חולות בסרטן שד גרורתי שטופלו בעבר בשני משטרי טיפול קודמים. הנשים חולקו לקבלת Halaven או טיפול כימותרפי אחר (תרופה בודדת). תוצאות המחקר הראו כי Halaven האריכה באופן מובהק את חייהן של המטופלות בה בהשוואה לאורך חייהן של המטופלות בקבוצה הביקורת.

הטיפול ניתן רק פעמיים בלבד, ביום הראשון והשמיני, במהלך מחזור טיפול של 21 יום. מתן העירוי נמשך כ- 15 דקות בלבד ואינו דורש שימוש באנטי-היסטמינים או סטרואידים. הטיפול נסבל היטב ונמצא יעיל בקווים מתקדמים של טיפול בסרטן שד גרורתי.

ביבליוגרפיה

1. Tzahar E, Waterman H, Chen X, Levkowltz G, Karunagaran D, Lavi S, et al. A hierarchical network of interreceptor interac¬tions determines signal transduction by Neu differentiation factor/neuregulin and epidermal growth factor. Mol Cell Biol 1996;16:5276-5287.
2. Citri A, Skaria KB, Yarden Y.The deaf and the dumb: the biol-0gyofErbB-2and ErbB-3. Exp Cell Res 2003;284:54-65.
3. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV. Inhibitory Fc re¬ceptors modu late in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat Med 2000; 6:443-446.
4. Gennari R, Menard S, Fagnoni F, Ponchio L, Scelsi M, Tagli-abue E, Castiglioni F, Villani L, Magalotti C, Gibelli N, Oliviero B, Ballardini B, Da Prada G, Zambelli A, Costa A. Pilot study of the mechanism of action of preoperative Trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. Clin Cancer Res 2004; 10:5650-5655.
5. Arnould L, Gelly M, Penault-Llorca F, Benoit L, Bonnetain F, Migeon C, Cabaret V, Fermeaux V, Bertheau P, Gamier J, Jeannin JF, Coudert B. Trastuzumab-based treat¬ment of HER2-positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity mechanism? J Cancer 2006; 94; 259-267.
6. Chari RV. Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs. Acc Chem Res. 2008;41:98-107.
7. Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast can¬cer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res. 2008;68:9280-9290.
8. Junttila TT, Li G, Parsons K, Phillips GL, Sliwkowski MX.Trastuzumab-DM1 (T-DMI) retains all the mechanisms of action of Trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;128:347-356.
9. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M, Baselga J, Norton L, Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

1. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, Mackey J, Glaspy J, Chan A, Pawlicki M, Pinter T, Valero V, Liu MC, Sauter G, von Minckwitz G, Visco F, See V, Buyse M, Bendahmane B, Tabah-Fisch I, Lindsay MA, Riva A, Crown J; Breast Cancer International Research Group. Adjuvant Trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011 Oct6;365(14]:1273-83

קישורים חיצוניים

• הטיפול ההורמונלי בסרטן השד, TheMEDICAL

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר לריסה ריבו, רופאה בכירה, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי ת"א

פורסם בכתב עת דיגיטלי בנושא טיפול בסרטן שד, יוני 2013, TheMEDICAL