עימדון מרה תוך כבדי בהיריון - Intrahepatic cholestasis of pregnancy

הדפס

עימדון מרה תוך כבדי בהריון
Intrahepatic cholestasis of pregnancy
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלת כבד בהיריון, מחלות דרכי המרה

ראו גם – עימדון מרה תוך כבדי בהיריון - נייר עמדה

עימדון מרה תוך כבדי בהיריון הנו מצב בעל שכיחות של 1:400 בישראל, עם שכיחות גבוהה יותר בהריונות תאומים. הסיבה אינה ידועה, ככל הנראה מתרחש בנשים עם נטייה גנטית. מצב זה מאופיין בגרד, צהבת או שניהם, כאשר התלונה העיקרית הנה גרד. המחלה שפירה לאם אך יכולה להיות מסוכנת לעובר.

היריון ומחלות כבד - מבוא

הריון ומחלות הקשורות לכבד

מחלות ייחודיות להיריון אשר חולפות אחריו

• הקאות-יתר בהיריון (Hyperemesis gravidarum);
• עימדון מרה בהיריון (Cholestasis of pregnancy);
• כבד שומני של היריון (AFLP, ‏Acute fatty liver of pregnancy);
• רעלת היריון (Preeclampsia) ותסמונת HELLP ‏(‏Low Platelet count‏ ,Elevated Liver enzymes‏ ,Hemolysis).

מחלות המוחמרות או שכיחות יותר בהיריון

• דלקת כבד נגיפית מסוג E ‏(Hepatitis E);
• שלבקת פשוטה (Herpes simplex);
• אבני מרה (Cholelithiasis);
• תסמונת באד-קיארי (Budd Chiari syndrome).

מחלות כבד שלא מושפעות מהיריון

• דלקת כבד נגיפית (Viral hepatitis).

מחלות כבד שקדמו להיריון

• דלקת כבד כרונית (Chronic hepatitis);
• דלקת כבד אוטואימונית (Autoimmune chronic hepatitis);
• מחלת ווילסון (Wilson disease);
• צמקת הכבד (Cirrhosis).

בדיקת תפקודי הכבד

ערך מורחב – תפקודי כבד

• תפקוד של תאי הכבד (Hepatocellular): לקטאט דהידרוגנאזה (LDH‏, Lactic Dehydrogenase) ,אספרטאט טרנסאמינאזה (AST,‏ Aspartate Transaminase) ,אלנין טרנסאמינאזה (ALT, ‏Alanine Ttransaminase);
• תפקוד של זרימת המרה (Cholestatic): פוספטאזה בסיסית (ALP,‏ Alkaline Phosphatase), גמא-גלוטאמיל טרנספראזה (γ-GT, ‏Gamma glutamyl transferase), בילירובין נוקלאוטידאזה (Nucleotidase bilirubin‏ '5) (גם של תאי הכבד וגם של זרימת המרה).
• תפקוד יצרני (Synthetic): זמן פרותרומבין (PT, ‏Prothrombin Time), גלובולין ,אלבומין. כאשר יש נזק חריף, האלבומין לא ירד מהר בגלל זמן מחצית חיים ארוך. זמן הפרותרומבין יורד מהר יותר. עליה בגלובולין מהווה ביטוי לדלקת כבד אוטואימונית.

עימדון מרה תוך כבדי בהיריון (ICP,‏ ‏ Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy)

אפידמיולוגיה

השכיחות נעה בין 1:500 בארצות הברית, 1:400 בישראל. שכיחות גבוהה יותר בהריונות תאומים. הסיכון להופעת המחלה בהיריון הבא הנו 60-70%. חומרת המחלה בהיריון הבא יכולה להיות שונה.

אטיולוגיה

הסיבה אינה ידועה, כנראה מתרחש בנשים עם נטייה גנטית. בחולות שפיתחו עימדון מרה תוך כבדי בהיריון נמצאה רמת אסטרוגן נמוכה. יתכן ויש קשר לירידה בהפרשת פרוגסטרון סולפאט.

חלק מהמקרים קשורים לתשנית (Mutation) ב- MDR3 ‏.MDR3 ‏(Multiple Drug Resistance 3) הנו מוביל (Transporter) שמעביר את הפוספוליפידים (Phospholipids). בעימדון מרה תוך כבדי בהיריון יש שיבוש בפעילות שלו בגלל הפרעה גנטית.

כאשר פוספוליפידים חסרים במרה, חומצות המרה גורמות לנזק של הקרום הצינורי (Canalicular membrane) ולעימדון מרה. עימדון מרה תוך כבדי בהיריון יכול לקרות תחת טיפול ב-Azathioprine לאחר השתלת כליה.

קליניקה

מלחי המרה אינם מופרשים כהלכה למערכת העיכול ומצטברים בפלזמה. מצב זה מאופיין בגרד, צהבת או שניהם, כאשר התלונה העיקרית הנה גרד. הגרד יתחיל בשליש השלישי להיריון, נדיר לפני שבוע 25. הוא מתחיל מכפות הרגליים ומחמיר בלילה. הגרד יקדים ב- 3 שבועות את הממצאים המעבדתיים ו- 10% יפתחו צהבת. ריכוז מלחי המרה בדם יכול לעלות עד פי 10-100 גם בהיריון תקין.

• הרמה היורדת של מלחי המרה במערכת העיכול פוגעת בספיגת ויטמינים מסיסי שומן, ובכללם ויטמין K;
• צואה שומנית (Steatorreha) - יכולה להיות תת קלינית ברוב המקרים, עד 50% מהחולות מפתחות שתן כהה וצואה בהירה (Acholic stools).
• רמות סך הכולסטרול (Total) והליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה (LDL, ‏Low Density Lipoprotein) גבוהות יותר;
• עליה בבילירובין מצומד (Conjugated). הרמה לא עולה על 4-5 מ"ג/דצ"ל (מיליגרם/דציליטר);
• פוספטאזה בסיסית עולה מעבר לעליה הרגילה בהיריון;
• טרנסאמינזות עולות אך לא עוברות 250 יחידה/ליטר;
• בביופסיה מהכבד נראה עימדון מרה, פקקי מרה (Bile plugs) בתאי הכבד, ללא נמק או דלקת. השינויים נעלמים לאחר הלידה, אך יכולים לחזור בהיריון הבא או תחת טיפול באסטרוגן (גלולות). עם זאת לא מקובל לבצע ביופסיה לצורך אבחנה.

בעבר זאת היתה הוריית נגד לגלולות, אך פורסמה עבודה שהראתה כי ניתן להשתמש בגלולות במינון נמוך, מבלי להעלות סיכון לעימדון מרה.

השפעה על העובר

המחלה שפירה לאם אך יכולה להיות מסוכנת לעובר. מלחי המרה עולים גם אצל העובר.

לידת מת (Stillbirth) - בעבר דווח על סיכון של 1-2%. כאשר מחברים את כל הדיווחים מאז שנות השבעים, שיעור התמותה המסב-לידתית (Perinatal) לאחר שבוע 24 עומד על 10.6 ל- 1,000 (לפי 15 מקרים ב-1,422 מקרים מדווחים). סיבוך זה קורה בדרך כלל אחרי שבוע 35.

עבודות מראות שהגברת ההשגחה על העובר אינה מורידה את הסיכון למוות תוך רחמי.

בעבודה מ-1994 נמצא שיעור גבוה יותר של צואה עוברית (Meconium)‏ (25% לעומת 16% בקבוצת הביקורת) ושל לידה מוקדמת (12% לעומת 4%).

שיינר דיווח ב-2006 תוצאות ב-376 הריונות עם עימדון מרה תוך כבדי. נמצא שיעור מוגבר של השראת לידה וניתוחים קיסריים.

אבחנה

אבחנה מבדלת

1. מחלות העור - בעיקר אם אנזימי הכבד תקינים;
2. רעלת היריון - לחץ דם תקין ללא חלבון בשתן (Proteinuria) שולל את האבחנה;
3. אבנים בכיס מרה וחסימה- נשלול ב-בדיקת על-שמע (US, ‏Ultra Sound);
4. דלקת כבד נגיפית - אם כי לרוב לא מתאימה לרמות נמוכות כאלה של טרנסאמינזות;
5. דלקת כבד נגיפית מסוג C כרונית מעלה סיכון לעימדון מרה - פי 20.

טיפול

1. תרופות נוגדות היסטמין;
2. משחות נגד גרד;
3. Cholestyramine יכול להיות יעיל ב- 50-70% מהמקרים. יכול לגרום להפרעה בספיגת ויטמינים מסיסי שומן, מה שיביא לירידה ברמת ויטמין K, שתגרום להפרעת קרישה בילוד, עם סיכון מוגבר לדימום תוך מוחי ומוות תוך רחמי;
4. Targin‏ (Naloxone) נמצא יעיל נגד הגרד;
5. Ursodeoxycholic Acid‏ - (חומצת המרה העיקרית בדובים), משפרת מהר את הגרד ומורידה את רמת האנזימים. המינון המקובל: 8-10 מ"ג לק"ג (קילוגרם) ביום.
   תוספת של S אדנוזין-מטיונין (SAMe,‏S-Adenosylmethionine) יכולה לשפר את ההשפעה של Ursodeoxycholic Acid;
6. Dexamethasone: יש 3 דיווחים על טיפול ב-10 מ"ג ביום לשבוע, וירידה במינון תוך 3 ימים. נצפה שיפור קל בלבד;
7. ויטמין K‏- 10 מ"ג ביום. מסייע במניעת דמם אימהי שלאחר לידה (PPH, ‏Postpartume Hemorrhage) ודימום תוך מוחי עוברי;
8. סינון פלזמה (Plasmapheresis): יש דיווח על שיפור משמעותי של גרד עמיד.

במחקרים אקראיים מבוקרים (Randomized Controlled Trial ,RCT), ‏Ursodeoxycholic Acid נמצא יעיל יותר מ-Cholestyramine.

על פי הקונגרס האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה (ACOG, ‏American Congress of Obstetricians and Gynecologists) - ‏Ursodeoxycholic Acid גם מפחית את הגרד וגם משפר את התוצאות העובריות.

Chochrane מ-2006 השווה את כל צורות הטיפול השונות כולל Ursodeoxycholic Acid - לבד או בשילוב, ולא מצא יתרון באף אחת מהתרופות. אין טיפול מומלץ, אבל, לאור העדר רעילות התרופות לאם ולעובר, ההחלטה על טיפול נותרת ביד הרופא המטפל והמטופלת.

ניהול ההיריון

• טיפול תרופתי: Ursodeoxycholic Acid, ויטמין K;
• ניטור העובר לפחות פעמיים בשבוע;
• תפקודי כבד- פעם בשבוע;
• יילוד בשבוע 36 לאחר הוכחת בשלות, במקרים הקשים יותר;
• במקרים קלים יילוד בשבוע 38;
• אין הוראת נגד להנקה.

הגרד חולף תוך שבועיים מהלידה, במידה וזה לא קורה יש לחפש סיבות אחרות לגרד.

ביבליוגרפיה

• Williams 23rd 1063

• לנושא הקודם: תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד - היבטים מיילדותיים - Antiphospholipid syndrome - obstetric aspects
• לנושא הבא: מום בתעלה העצבית - Neural tube defect

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון