האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6819 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6819 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

לימפומה מפושטת של תאי B גדולים - טיפול קו ראשון בפולטוזומאז ודוטין בשילוב R-CHP

מתוך ויקירפואה


הופניתם מהדף פוליבי בשילוב R-CHP כטיפול קו ראשון ב-DLBCL לדף הנוכחי.

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


לימפומה מפושטת של תאי B גדולים - טיפול קו ראשון בפוליבי בשילוב R-CHP
'
Diffuse large B cell lymphoma - cytology low mag.jpg
הגדלה מיקרוספקופית של לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים.
שמות נוספים פוליבי בשילוב R-CHP כטיפול קו ראשון ב-Diffuse Large B-cell Lymphoma ‏(DLBCL)
יוצר הערך ד"ר אברהם אביגדור
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – DLBCL

ניתן לחלק לימפומות לממאירויות המטולוגיות שמקורן בתאי B או בתאי T, כאשר לימפומות של תאי B הן הנפוצות מבין שני הסוגים ומהוות כ־90% מכלל הלימפומות. לימפומות מתאי T, הנדירות יחסית, מהוות כ־10% מכלל הלימפומות, נפוצות יותר בדרום מזרח אסיה ולרוב אגרסיביות יותר. נכון להיום יש כ־60 תת-סוגים היסטולוגיים של לימפומות של תאי B.

מבחינה קלינית, מקובל לחלק את הלימפומות לשני סוגים: לימפומות אינדולנטיות ואגרסיביות. לימפומות אינדולנטיות הן לימפומות כרוניות שהחולים חיים איתן שנים רבות ונזקקים לטיפול רק כאשר המחלה הופכת תסמינית. הלימפומה האינדולנטית הנפוצה ביותר היא לימפומה פוליקולרית. לימפומות אגרסיביות מתקדמות במהירות ואם לא ניתן טיפול, הן מהוות סכנה משמעותית לחייהם של החולים.

תת הסוג הנפוץ ביותר מבין הלימפומות האגרסיביות הוא DLBCL ‏(Diffuse Large B Cell Lymphoma), המהווה כ־35% מכלל מקרי לימפומה שאינה הודג'קין (NHL). שכיחות המחלה עולה עם הגיל ומרבית החולים מאובחנים לאחר גיל 60. המחלה היא הטרוגנית ומחולקת לתת קבוצות שונות המגיבות לטיפול באופן משתנה בהתאם למאפיינים הקליניים, המולקולריים וההיסטולוגיים שלהן. יש מספר גורמים פרוגנוסטיים המשמשים בקליניקה (כדוגמת international prognostic index, שינויים גנומיים ו-Cell of origin)‏[1][2].

טיפול סטנדרטי בחולים שאובחנו עם DLBCL

הטיפול הסטנדרטי ב־DLBCL בקו הראשון כולל משלב של כימותרפיה ואימונותרפיה. המשלב R-CHOP, המכיל Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine ו־prednisone, יחד עם הנוגדן כנגד CD20, ‏ rituximab, מהווה את טיפול הבחירה במחלה מתחילת שנות ה־2000. קודם לכן, המטופלים טופלו עם CHOP אשר פותח בשנות ה־70 של המאה ה־20.

ההוספה של ריטוקסימאב ל-CHOP שינתה את הפרדיגמה הטיפולית ב־DLBCL עם שיפור בשרידות ללא התקדמות מחלה (PFS) ושרידות כוללת (OS) של 15% עד 20% לעומת CHOP בלבד. משלב ה־R-CHOP מוביל לתגובה ב־70% עד 80% מהמטופלים וריפוי בכשני שלישים מהחולים עם DLBCL.

למרות יעילות הטיפול, כ־40% מהמטופלים לא נרפאים מ־DLBCL תחת טיפול ב־R-CHOP ‏[1]. קווי טיפול מתקדמים ב-DLBCL מאופיינים ביעילות מוגבלת והסיכוי לריפוי ארוך טווח הולך ופוחת עם התקדמות המחלה. לכן, קיים צורך בטיפולים המביאים לתוצאות טובות יותר בקו הטיפול הראשון.

מאז תחילת המאה ה-21 בוצעו מחקרים רבים עם גישות טיפוליות שונות שניסו להביא לשיפור תוצאות הטיפול ב־R-CHOP. גישות אלו כללו מתן מינון או תדירות גבוה יותר של התרופות וכן משלבים חדשים, אך מחקרים לא הצליחו להראות שיפור משמעותי בתוצאות[3][4][5][6][7][8], ו־R-CHOP נשאר הטיפול הסטנדרטי בקו ראשון עבור חולי DLBCL.

Polatuzumab vedotin - תצמיד נוגדן-תרופה לטיפול ב-DLBCL

התרופה Polatuzumab vedotin משמשת כטיפול קו שני ומעלה בחולי DLBCL שאינם מיועדים להשתלה, בשילוב עם כימותרפיה וריטוקסימאב. Polatuzumab vedotin מבוסס על טכנולוגיה של תצמיד נוגדן־תרופה. הנוגדן מכוון כנגד האנטיגן CD79b הנמצא על פני תאי ה־B ומצומד באמצעות לינקר לכימותרפיה בשם MMAE) Monomethyl auristatin E). בעקבות הקישור של Polatuzumab vedotin ל־CD79b, ישנה אינטרנליזציה של הנוגדן לתוך תא ה־B הממאיר. בתוך הליזוזום, הנוגדן נחשף לפרוטאזות שמביאות לשחרור הכימותרפיה מהנוגדן ואל תוך התא. הכימותרפיה מפריעה לחלוקת התא על ידי פגיעה בחוטי הכישור, ובעקבות כך מביאה להרג התא הממאיר. אף על פי שהרג תאי הגידול מבוסס על כימותרפיה, הטיפול מאופיין בפרופיל בטיחות משופר כיוון שלתרופה פעילות ספציפית כנגד תאי הגידול[9].

תמונה 1. תצמיד נוגדן־תרופה. צילום: שאטרסטוק.

פולטוזומאז ודוטין לטיפול קו ראשון ב-DLBCL, בשילוב עם ריטוקסימאב ו-CHP

אישורה של פולטוזומאז ודוטין בישראל, בארצות הברית (FDA) ובסוכנות התרופות האירופאית (EMA) כטיפול קו ראשון ב־DLBC התבסס על ממצאיו של מחקר פאזה 3 - POLARIX‏[10]. במחקר זה השתתפו 879 חולים שלא טופלו קודם לכן, אשר חולקו ביחס של 1:1 לקבל פולטוזומאז ודוטין, ריטוקסימאב ו־CHP (ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין ופרדניזון) או R-CHOP. קבוצת הפוליבי לא קיבלה וינקריסטין כיוון שבדומה לפוליבי, כימותרפיה זו פוגעת גם היא בחוטי הכישור.

מדד ההערכה הראשוני במחקר (primary endpoint) היה שיעור השרידות ללא התקדמות מחלה (PFS), אשר הוגדר כהתקדמות/ הישנות/ מוות מכל סיבה שהיא לפי הערכת החוקרים. לאחר משך מעקב חציוני של כ־28 חודשים, תוצאות המחקר הדגימו כי בעוד ששיעור התגובה האובייקטיבי היה דומה בשתי הקבוצות, הסיכון להתקדמות מחלה, הישנות מחלה או למוות בזרוע הטיפול עם פולטוזומאז ודוטין בשילוב R-CHP היה נמוך ב־27% בהשוואה לזרוע הביקורת (יחס סיכונים p=0.02 ,0.73).

בנוסף, הודגם כי שיעור החולים השורדים ללא התקדמות מחלה לאחר שנתיים היה גבוה ב־6.5% בזרוע פולטוזומאז ודוטין בהשוואה לזרוע הביקורת (76.7% לעומת 70.2%, בהתאמה), שיפור שנשמר גם במשך מעקב של למעלה משלוש שנים (פער של 7.7% בשיעור ה־PFS לאחר שלוש שנים; יחס סיכונים 0.76)‏[11]. כיוון שמרבית ההישנויות ב־ DLBCL מתרחשות בשנתיים הראשונות לאחר הטיפול בקו הראשון, לחולים ששורדים את השנתיים הללו ללא התקדמות מחלה צפויה פרוגנוזה טובה[12].

באנליזה אקספלורטורית של שיעור ה־PFS בתת-קבוצות שונות, הטיפול בפולטוזומאז ודוטין עם R-CHP הדגים יעילות טובה יותר לעומת טיפול הביקורת במספר תת-קבוצות הנחשבות לגרועות מבחינת פרוגנוזה. אחת מהקבוצות הם חולים עם מדד פרוגנוסטי בינוני-גבוה (3–5 IPI), עבורם הסיכון להתקדמות מחלה בזרוע פולטוזומאז ודוטין היה נמוך ב־30% לעומת זרוע הביקורת (יחס סיכונים 0.7; PFS לאחר שנתיים: 75.2% לעומת 65.1%, בהתאמה). קבוצה נוספת הם חולים עם מקור גנטי מסוג Activated B-Cell) ABC). מחקרים רבים הראו שהפרוגנוזה של קבוצת חולים זו תחת הטיפול הסטנדרטי בקו הראשון גרועה בהשוואה לחולים עם מקור גנטי מסוג GCB‏ (Germinal Center B-Cell)‏[2]. מחקר זה הדגים שעבור חולים עם ABC, הסיכון להתקדמות מחלה בזרוע פולטוזומאז ודוטין היה נמוך ב־60% לעומת זרוע הביקורת (יחס סיכונים 0.4; PFS לאחר שנתיים: 83.9% לעומת 58.8%, בהתאמה).

אף על פי שהשרידות הכוללת בשתי קבוצות הטיפול הייתה דומה, שיעור החולים שקיבלו לפחות טיפול אחד נוסף כנגד הלימפומה שלהם, שלא היה מוגדר בפרוטוקול (קרינה, טיפול סיסטמי, השתלת מח עצם או CAR-T), היה נמוך יותר בזרוע פולטוזומאז ודוטין לעומת זרוע הביקורת (22.5% לעומת 30.3%, בהתאמה). הוספת טיפול זו יכולה להסביר את ההבדל בהיבט השרידות הכוללת בשתי הקבוצות. לפיכך, השימוש בפולטוזומאז ודוטין יכול לחסוך שימוש בקווי טיפול נוספים מתקדמים יותר.

פרופיל הבטיחות היה דומה בין זרוע הפולטוזומאז ודוטין וזרוע הביקורת, עם שכיחות וסוג דומה של תופעות לוואי מכל דרגה ומדרגה 3–4 בשתי הזרועות.

לסיכום, מחקר ה-POLARIX הדגים לראשונה זה 20 שנה שיפור קליני משמעותי בהשוואה לטיפול הסטנדרטי בקו הראשון, R-CHOP. לנוכח תוצאות המחקר, נראה כי השילוב של פולטוזומאז ודוטין עם R-CHP ישנה את הפרדיגמה הטיפולית בחולי DLBCL בישראל ומחוץ לה.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B Cell Lymphoma, N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858.
  2. ↑ 2.0 2.1 2. Liu Y, Barta SK. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2019;94:604-616.
  3. ↑ Cunningham D, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 2013; 381: 1817-26.
  4. ↑ Delarue R, et al. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 525-33
  5. ↑ Bartlett NL, et al. Dose-adjusted EPOCH-R compared with R-CHOP as frontline therapy for diffuse large B-cell lymphoma: clinical outcomes of the phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303. J Clin Oncol 2019; 37: 1790-9.
  6. ↑ Vitolo U, et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 3529-37.
  7. ↑ Nowakowski GS, et al. ROBUST: a phase III study of lenalidomide plus R-CHOP versus placebo plus R-CHOP in previously untreated patients with ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2021;39: 1317-28.
  8. ↑ Younes A, et al. Randomized phase III trial of ibrutinib and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2019;37: 1285-95.
  9. ↑ Sehn LH et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):155-165.
  10. ↑ Tilly H, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New Engl J Med 2022;386:351-363.
  11. ↑ Herrera AF, et al. Risk profiling of patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) by measuring circulating tumor DNA (ctDNA): results from the POLARIX study. 64th ASH Annual Meeting and Exposition 2022, oral presentation (abstract #542).
  12. ↑ Maurer MJ, et al. Progression-free survival at 24 months (PFS24) and subsequent outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) enrolled on randomized clinical trials. Annals of Oncology 2018;29:1822-7.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אברהם אביגדור, מנהל שותף של המערך להמטולוגיה והשתלות מח עצם, המרכז הרפואי שיבא


פורסם בחוברת סל בריאות 2024, עמוד 112

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. למידע הקובע בקשר לתכשיר מסוים יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא בכתובת: עלון לרופא.

מוגש מטעם רוש פרמצבטיקה (ישראל) בע"מ