פוליפוזיס אפי - Nasal polyposis

כותרת: פוליפוזיס אפי (נזלי) (באנגלית NASAL POLYPOSIS ). פרופ' ננסי אגמון-לוין, דר' רמית מעוז-סגל.

מבוא: פוליפים (גידולים שפירים) בחלל האף הם סיבה שכיחה לקושי בנשימה ותחושת אטימות אפית. פוליפים אלה מורכבים מרקמה דלקתית המערבת את רירית וחלל האף ולעיתים גם את חללי הסינוסים (מערות (גתות) הפנים). לפוליפים נזליים צורה טיפוסית של טיפה שהבסיס שלה קשור לרקמה הרירית המצפה את דופן חלל האף וממנה מתפתח הפוליפ. פוליפים אפיים נפוצים יותר בקרב חולים הלוקים במחלות אטופיות דוגמת נזלת אלרגית ואסטמה, ו/או רגישות לאספירין ותרופות אחרות ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידלים (NSAID). הם יכולים להיות חד צדדיים (מערבים נחיר אחד) או דו צדדיים, כאשר מחלה דו צדדית נחשבת קשה יותר. בנוסף הם מדורגים על פי גודלם ומיקומם בדרגות שבין 1 עד 4 , פוליפוסיס בדרגה-1 היא מחלה קלה ולעיתים קרובות א-תסמינית, לעומת פוליפוסיס-דרגה 4 שהיא החמורה ביותר, מלווה אטימות אפית, תסמינים כרוניים ופגיעה ניכרת באיכות החיים (1). קליניקה: התחלואה הפוליפואידית של האף מלווה מגוון תסמינים כגון: נזלת יומיומית כתוצאה מההפרשה הדלקתית מהפוליפים, אטימות והפרעה לנשימה דרך האף, נחירות ליליות, ריח רע מהפה (הליטוזיס), פגיעה בחוש הריח (תתרנות ANOSMIA ) וכתוצאה מכך גם פגיעה נלווית בחוש הטעם ולעיתים גם תחושת לחץ ו/או כאב בקדמת הפנים. בנוסף לתסמינים הייחודיים לפוליפים עצמם מעל 70% מהחולי סובלים גם מנזלת ואסטמה אלרגית, המלווים התעטשויות, גרד בריריות האף או העיניים, שיעול כרוני טורדני , קוצר נשימה, מועקה בבית החזה, אי סבילות למאמצים גופנים ועוד (2, 3). במקרי קיצון הפוליפים עלולים לגרום לשינוי מראה הפנים בשל הרחבה של מבנה האף, והם יכולים אף למלא את כל חלל האף עד הנחיריים. פוליפים שיתפתחו בתוך חלל הסינוסים עלולים לגרום לחסימה של הסינוסים ובשל כך לדלקת כרונית (סינוסיטיס) המתבטאת בכאב ראש כרוני , רגישות באזור הפנים, נזלת אחורית (Post Nasal Drip –PND) , ירידה באיכות החיים, הפרעות שינה ואף הפרעות קוגנטיביות (4).

דלקת כרונית זו של הסינוסים נחלקת לשני סוגים האחד מלווה בנוכחות פוליפים , לרוב דו צדדיים  ( Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyposis – (CRSwNP, והשני ללא עדות לתהליכים פוליפואידים (  Chronic Rhinosinusitis without Nasal Polyposis – CRSsNP).  הפתוגנזה של כל אחת מדלקות הסינוסים שונה, והיום מקובל להתייחס אליהן כשתי תחלואות שונות אם כי לעיתים תתכן תחלואה חופפת(5)  .  בקרב הלוקים ב- CRSwNP ובפרט אלו הלוקים גם באסטמה ישנה תת קבוצה אשר תחלואה זו נמצאה קשורה לרגישות לתרופות ממשפחת האספירין ונוגדני דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDS- Non steroidal anti-inflammatory drugs). רגישות זו כונתה בעבר התסמונת על שם סמסטר או בשמה העדכני AERD – Aspirin exacerbated respiratory disease, .  המאפינים של AERD כוללים החרפה של  נזלת, ותסמינים עינים, במקביל לברונכוספזם נשימתי כצפצופים, קוצר נשימה והתלקחות של אסטמה לאחר חשיפה לתרופות אלה. בקרב הלוקים בAERD המחלה הפוליפואידית קשה יותר , עמידה לטיפולים רבים ונוטה להישנות לאחר ניתוח להסרת הפוליפים (6). 

אפידימיולוגיה שכיחות המצאות פוליפים בחלל האף אינה ידועה בוודאות שכן פוליפים קטנים (דרגה 1-2) אינם גורמים לתסמינים משמעותיים ולעיתים קרובות אינם מאובחנים. עם זאת הערכה היא כ 5-12% מכלל האכלוסיה לוקים במחלה זו בדרגות חומרה משמעותיות יותר (5, 7) . הבדלים נמצאו בין אוכלוסיות שונות דוגמת עבודה קנדית בה דווח על פוליפוזיס בכ - 5% מהאוכלוסייה הכללית (8), ואילו בארופה דווח על שכיחות של 10% (2). הבדלים ברורים התלויים בגיל, ומגדר נמצאו בעבודות רבות עם עליה בשכיחות עד פי 4 בקרב גברים בהשוואה לנשים, בעיקר לאחר גיל 40, ושכיחות נמוכה יחסית בילדים ומתבגרים. עם זאת פוליפוסיס אפי אינו נדיר בילדים ובפרט בילדים הסובלים מתחלואה נלווית דוגמת ציסטיק פיברוזיס.

אטיולוגיה התהליך הדלקתי המוביל להתפתחות פוליפים בחלל האף הוא תהליך מתמשך אשר ברוב המקרים ניתן לאיפיון כ - תהליך דלקתי מסוג 2 ( Type 2 inflammation )(5) . תהליך זה כולל שפעול סגולי של ציר מערכת החיסון הכולל תאי פיטום (Mast), אאוזינופילים, בזופילים, ולימופציטים ובפרט - ILC2 Cells (- Innate lymphoid cells type 2) (9). ציר זה של מערכת החיסון מתאפיין גם בעלית רמת נוגדנים מסוג IgE ומדיאטורים דלקתיים אשר העיקריים בהם הנם IL-4 IL-13 IL-5. שפעול הציר הדלקתי מסוג 2 הוא גם הבסיס למחלות אטופיות אחרות כגון אסטמה אלרגית/אאזינופילית, אסטמה של העור (Atopic Dermatitis) , נזלת אלרגית, מחלות מעי אאזינופיליות (כגון Eosinophilic Esophagitis) ועוד. בחלק מהחולים, ובפרט אלה אצלם יש משלב עם CRSsNP יתכן שפעול גם של הציר החיסונים המתווך פעילות דלקתית גם מסוג Type 1 . ציר זה מתווך עי תאים אחרים ומדאטורים אחרים של מערכת החיסון, ובמקרים אלה התייצגות מעט שונה עם זיהומים חוזרים בסינוסים ובחללי האף, הדורשים לעיתים טיפולים אנטיביוטיים לפרקי זמן ארוכים (5). מספר גורמים נמצאו כגורמי סיכון להתפתחות פוליפים באף (8) ואלו כוללים: גורמים הקשורים למטופל : • נזלת אלרגית ואסטמה אלרגית • חסר חיסוני • ציסטיק פברוזיס (Cystic Fibrosis) • מחלות גרנולומטוטיות • יתר חומציות בדרכי העיכול (GERD) • אי סבילות לאספירין (Aspirin intolerance) • גורמים גנטיים/סיפור משפחתי • נזק כרוני לתאי האפיתל מסיבות שונות • עישון • פגם בתפקוד של רירית האף (Mucillary dysfunction ) גורמים סביבתיים: • זיהומים ע"י מיקרואורגאניזמים (חיידקים, וירוסים, פטריות) • זיהום אויר.

אבחנה אבחון פוליפוסיס נזלי דורש לרוב בדיקה פיבר-אופטית (fiber optic laryngoscope) המבוצעת על ידי רופא אא"ג, וזאת למעט מקרים בודדים קשים במיוחד בהם ניתן יהא לראות את הפוליפים בהסתכלות ישירה לתוך חלל האף. הבדיקה הפיבר-אופטית מאפשרת גם הערכת גודל הפוליפים ומיקומם (חד צדדי/דו צדדי, מיקום לאורך דרכי האף), ובהתאם מדרג חומרת הפוליפוסיס (1). דימות מערות הפנים (הסינוסים) מבוצע לרוב באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת והוא חיוני עבור חלק מהמטופלים להערכת היקף המחלה, מעורבות הסינוסים ובפרט בטרם התערבות כירורגית. הערכה אלרגית/אימונולוגית חיונית להשלמת האבחון של כל חולה עם פוליפוסיס משמעותי, בהתאם לתסמינים הנלווים לכל מטופל. לדוגמא בירור מכוון לנזלת או אסטמה אלרגית הכולל תבחיני עור לאלרגנים נשאפים, תפקוד ריאתי, ולעיתים גם תגר סגולי (דג' תגר מטכולין) לחולה עם תסמינים אטופים טיפוסיים . מנגד הערכת רגישות לתרופות ממשפחת האספירין כולל ביצוע מבחן תגר לאספירין (aspirin challenge) מבוצעים גם הם במסגרת המרפאה לאלרגיה/אימונולוגיה. הערכת הרגישות לאספירין חיונית לחלק מהחולים עם פוליפוסיס נזלי משלושה היבטים: (1) מתן הנחיות לטיפול/הימנעות מחשיפה לתרופות ממשפחה זו (הכוללת אספירין, NSAID, ולעיתים גם אופטלגין ואקמול) שכן תגובות רגישות אלה עלולות להיות קשות ואף מסוכנות (2) הערכת הסיכון להישנות פוליפים נזלים לאחר ניתוח אשר נמצאה גבוהה במיוחד בקבוצת חולים זו (3) לחלק מהמטופלים ניתן לבצע הליך של הפחתת רגישות (דסנסיטזיציה) לאספירין אשר הוכח כיעיל לטיפול הן באסטמה והן במחלה הפוליפוזית ובפרט במשלב/לאחר כריתת הפוליפים בניתוח(3, 6, 10) . מבחן התגר לאספירין בעצמו כרוך בסיכון לתגובה אלרגית/נשימתית משמעותית ולכן הוא מבוצע על ידי מומחה לאימונולוגיה קלינית ואלרגיה במרפאות המתמקצעות בהליך זה. במהלך התגר מקבל המטופל במספר שלבים מינונים עולים של אספירין עד למינון של כ 600-1000 מ"ג תוך ביצוע הערכה קלינית ותפקודי ריאות בין השלבים (11). רגישות לאספירין מוגדרת כאשר מופיעים תסמינים קלינים ו/או ירידה של 15% בתפקודי הריאות (במדד FEV1) . הערכת חולה עם פוליפים נזלים דורשת גם הערכה לנוכחות מחלות אימוניות רב-מערכתיות דוגמת ואסקוליטיס אאוסינופלית מסוג EGPA-Eosinophilic Granulomatosis Polyangiitis . מחלה רב-מערכתית זו מתאפיינת בנוסף לתסמיני האסטמה והפוליפוסיס הנזלי, גם בפגיעה בעצבים (נוירופטיה), תסנינים ריאתיים, הסננה אאוסינופלים לאיברים אחרים (מערכת עיכול, לב ועוד) ועדות סרולוגית בכ - 50% מהמקרים לנוכחות נוגדנים עצמים מסוג ANCA (Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) (12). מחלות רב-מערכתיות אחרות כמחלות חסר חיסוני (immunodeficiency) , תסמונת היפר-אאוסינופילית, מחלות זיהומיות כמחלה פטרייתית של דרכי הנשימה ו/או ציסטיק פיברוזיס עלולות גם הן להתייצג עם פוליפוסיס נזלי משמעותי (5). הערכה לקיומה של מחלה רב מערכתית בחולה עם פוליפוסיס דורשת בנוסף להערכה קלינית ומעבדתית גם בדיקות דוגמת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) של בית החזה ואזורים אחרים בהתאמה, הערכה של תפקוד מערכת החיסון , ביופסיה מאיבר נגוע, נוגדנים עצמיים, נוכחות מוטציות, תרביות סגוליות ועוד. טיפול: הטיפול בפוליפוסיס נזלי מותאם לחומרת המחלה ונקבע על פי גודל הפוליפים, חומרת התסמינים הקלינים, הפגיעה באיכות החיים, התגובה לטיפול והישנות הפוליפים לאחר טיפול או ניתוח. טיפול זה עבר לאחרונה "שדרוג ביולוגי" , בדומה למחלות אימוניות רבות. הארסנל הטיפולי אשר כלל עד לשנים האחרונות טיפול תרופתי וטיפול כירורגי, אלה עדין משמשים לכלל המטופלים, התרחב והוא כולל בעת הזו גם טיפולים בנוגדנים מונוקלונאלים המכוונים כנגד מדיאטורים אימונים המשתתפים בפתוגנזה של תחלואה זו. התקדמות זו הביאה גם לשינוי בהערכת המטופל הכוללת היום גם מדדים אימונים (האופיינים לתהליך הדלקתי מסוג 2) ומדדים אלרגים ואחרים כפי שפורטו לעיל. המשלב בין הטיפולים ה"ותיקים" לטיפולים ה"חדשים" שיפר באופן דרמטי את היכולת לשלוט במחלה, הפחית את הצורך בניתוחים חוזרים ובעיקר הביא לשיפור באיכות חייהם של המטופלים. בשנים הקרובות, יש להעריך כי לארסנל הטיפולי יצטרפו תכשירים נוספים כאלה הסגולים לפוליפים וכאלה המכוונים למחלות רב מערכתיות הכוללות גם פולפוסיס נזלי(9) . הטיפול התרופתי הוא הקו הראשון הכולל תכשירים שונים(13) ובפרט תרסיסים סטרואידלים הניתנים במשאף לאף כטיפול טופיקלי פעם או פעמיים ביום. תרסיסים סטרואידלים אלה עשוים להביא להקלה משמעותית ועצירת/הפחתת הפוליפים בעיקר בחולים אשר מחלתם קלה. טיפול מקומי נוסף אשר יכול לסייע הוא "שטיפות אף" ( Nasal Irrigation) המסייעות בהפחתת כמות הההפרשות, הגודש ואף כמות האלרגנים והמזהמים בחלל האף ובהתאם מובילות לשיפו בתסמינים. טיפולים אלה נדרשים לרוב באופן קבוע. טיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים נמצא בשימוש נרחב מאוד בחולים שמחלתם בינונית-קשה הן במתן פומי והן במתן של זריקות המכילות תכשירים הפועלים לאורך מספר שבועות. טיפול סיסטמי זה עשוי להביא להקלה מהירה אך זמנית בתסמיני המחלה, והוא כידוע עתיר תופעות לוואי וסיבוכים, בפרט בשימוש חוזר לאורך זמן. טיפולים נוספים כולל הפחתת רגישות (דסנסיטיזציה) לאספירין אשר יעילותה רבה או שימוש במעכבי לויקוטריאנים (דוגמת מונטלוקסט, סינגולייר) אשר מפחיתים את הדלקת, עשויים לסייע לחלק מהחולים בהתאמה אישית. מנגד לחולים הסובלים מזיהומים ו/או מעורבות של תהליך דלקתי מסוג 1 יש מקום לטיפולים אנטיביוטים ייעודיים דוגמת מקרולידים (14). הטיפול הכירורגי היה לאורך שנים קו הטיפול השני והיחיד לחולים אשר עבורם לא הושגה הפוגה מספקת עם טיפול תרופתי. הטיפול הכירורגי כולל מנעד התערבויות מכריתה פשוטה של פוליפ ועד ניתוח נרחב של כריתת הריריות מהם צמחו הפוליפים וניקוז והרחבת פתחי מערות האף . התערבות כירורגית נרחבת הוכחה במספר עבודות כפולות סמיות כיעילה מאוד, וככזו המאפשרת שנים רבות של הפוגה מלאה ושיפור דרמטי באיכות החיים (10) . יתר על כן ניתוח אפקטיבי מאפשר הנגשה טובה יותר של טיפול טופיקלי ולפיכך משפר גם את יעילות הטיפולים הטופיקלים אשר פורטו לעיל. עם זאת, לאורך שנים רבות של מעקב נמצא כי טיפול זה אינו טיפול דפיניטיבי עבור חלק גדול מהחולים. למעשה, שיעור הישנות הפוליפים במהלך 10 שנים לאחר ניתוח ראשון גבוהה ועשויה להגיע עד 60% מכלל המנותחים, ובפרט בחולים הלוקים ברגישות לאספירין , אאוסינופיליה ואסטמה. בחולים אלו ההישנות עלולה להתרחש תוך זמן קצר , מספר שבועות-חודשים, מביצוע ניתוח נרחב ויעיל ככל שניתן. ניתוחים חוזרים מרובים עד 4-6 באותו מטופל לאורך 8 שנים, דווחו בעבודות שונות (7, 10), והיו לאורך שנים הפתרון היחיד לחולים הקשים אשר מחלתם נישנתה. טיפולים ביולוגים - עם הבנת המנגנון הדלקתי בבסיס התפתחות הפוליפים הנזליים, ובפרט התהליך הדלקתי מסוג 2 פותחו נוגדנים מונוקלונלאים כנגד המדיאטורים המרכזים בתהליך זה כ IL-4, IL-13 IL-5 IgE . נוגדנים מונוקלונלאים כנגד מרכיבים דלקתיים נוספים כ - (TSLP) Thymic stromal lymphopoietin ואחרים נמצאים בימים אלה במחקרים קלינים מתקדמים (16). המהפיכה הביולוגית בטיפול בפוליפוסיס נזלי עדין בהתהוות ואף שישנם קריטריונים מקובלים להוספת טיפול ביולוגי לפוליפוסיס נזלי, עדין אין בעת הזו אלגוריתם ברור להכללת התכשירים הביולוגים ו/או לבחירה מי מבין הנוגדנים המונוקלונאלים אשר יפורטו להלן מתאים לכל חולה. עם זאת מקובל על רוב המומחים כי עבור מטופלים הלוקים במחלה קשה המתווכת על ידי מנגון אימוני מסוג 2, מחלה חוזרת לאחר ניתוח ובחולים אשר להם גורמי סיכון רבים למחלה "עקשנית" יש לשקול משלב טיפולי הכולל גם את אחד הנוגדנים המונוקלונאלים (17). פרופיל הבטיחות של התכשירים הביולוגים השונים הוא טוב, ואף כי דווחו תופעות לוואי סגוליות לכל תכשיר הן אינן קשות ו/או מהוות שיקול להעדפה של תכשיר אחד על פני האחר. כיום מאושרים בעולם ובישראל מספר תכשירים ביולוגים לטיפול בפוליפים של האף:

• • נוגדן מונוקלונאלי כנגד הציטוקינים IL-4/IL-13 - התכשיר Dupilumab חוסם את חלק הקולטן IL4a המשותף לקולטן ל IL-4 ול IL-13 ולכן חוסם את פעילות שני הציטוקינים. תכשיר ביולוגי זה נמצא יעיל במחלות אטופיות שונות כדרמטיטיס אטופית ואסטמה(9, 18)

יעילות תכשיר זה לטיפול בפוליפוסיס נזלי נבחנה בשני מחקרים  the Sinus studies , בהם נמצא כי טיפול בתכשיר זה לאורך 24 או 52 שבועות הוביל לירידה דרמטית במספר וגודל הפוליפים, גודש חסימה אפית ולשיפור מקביל בתסמיני המטופלים ובחוש הריח. טיפול זה אושר על ידי ה FDA , הרשויות האירופאיות ובישראל לטיפול ב CRSwNP   (18, 19). 

• • הנוגדן המונוקלונאלי כנגד IgE – התכשיר Xolair מעקב את הנוגדן IgE ומשמש שנים רבות לטיפול באסטמה אלרגית, ואורטיקריה כרונית בהצלחה רבה. בשנה האחרונה נבחנה יעילות זולייר לטיפול בפוליפוסיס אפי בשני מחקרים The Polyp studies . גם במחקרים אלה נמצא כי זולייר יעיל בהפחתת מספר וגודל הפוליפים באף, בהפתחתת תסמיני הגודש האפי ואף בהפחתה של מעל 60% בצורך בשימוש בסטרואידים סיסטמיים (20) גם תכשיר זה אושר ונרשם לטיפול בהתוויה של פוליפוסיס נזלי.
  • נוגדנים מונוקלונאלים כנגד הציטוקין IL-5 – ציטוקין זה הוא המרכזי לפעילותם של התאים האאוסינופילים המתווכים מחלות אטופיות ואאוסינופיליות שונות בינהן פוליפוסיס נזלית. שלושה נוגדנים מונוקלונאלים הפועלים כנגד הציטוקין IL-5 נמצאים בשימוש למחלות אאוסינופיליות שונות ובפרט ל אסטמה אאוסינופילית והם Mepolizumab ו - Reslizumab הפועלים כנגד הציטוקין המסיס וBenralizumab - הפעיל כנגד הקולטן ל IL-5. תכשירים אלה ובפרט מפוליזומאב ובנרליזומאב נבדקו במספר עבודות בהם נמצאו יעילים להפחתת חומרת האסטמה בחולים עם פוליפוסיס נזלי כמו גם יעילות בהפחתת תסמינים קלינים ושיפור איכות החיים של הלוקים בפוליפוסיס נזלי. עבודות אלה מבשרות כי גם לתכשירים אלה מקום בטיפול בפוליפוסיס נזלי והתכשיר מפוליזומאב כבר מצוי בהליכי אישור FDA להתוויה זו (7, 9, 21).

References: 1. Orlandi RR, Kingdom TT, Hwang PH, Smith TL, Alt JA, Baroody FM, et al. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol. 2016;6 Suppl 1:S22-209. 2. Jarvis D, Newson R, Lotvall J, Hastan D, Tomassen P, Keil T, et al. Asthma in adults and its association with chronic rhinosinusitis: the GA2LEN survey in Europe. Allergy. 2012;67(1):91-8. 3. Laidlaw TM, Mullol J, Woessner KM, Amin N, Mannent LP. Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps and Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(3):1133-41. 4. Arslan F, Tasdemir S, Durmaz A, Tosun F. The effect of nasal polyposis related nasal obstruction on cognitive functions. Cogn Neurodyn. 2018;12(4):385-90. 5. Koennecke M, Klimek L, Mullol J, Gevaert P, Wollenberg B. Subtyping of polyposis nasi: phenotypes, endotypes and comorbidities. Allergo J Int. 2018;27(2):56-65. 6. White AA, Stevenson DD. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. N Engl J Med. 2018;379(11):1060-70. 7. Bachert C, Sousa AR, Lund VJ, Scadding GK, Gevaert P, Nasser S, et al. Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):1024-31 e14. 8. Chen Y, Dales R, Lin M. The epidemiology of chronic rhinosinusitis in Canadians. Laryngoscope. 2003;113(7):1199-205. 9. Laidlaw TM, Buchheit KM. Biologics in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;124(4):326-32. 10. Calus L, Van Bruaene N, Bosteels C, Dejonckheere S, Van Zele T, Holtappels G, et al. Twelve-year follow-up study after endoscopic sinus surgery in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Clin Transl Allergy. 2019;9:30. 11. Divekar R, Hagan J, Rank M, Park M, Volcheck G, O'Brien E, et al. Diagnostic Utility of Urinary LTE4 in Asthma, Allergic Rhinitis, Chronic Rhinosinusitis, Nasal Polyps, and Aspirin Sensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(4):665-70. 12. Chang HC, Chou PC, Lai CY, Tsai HH. Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies and Organ-Specific Manifestations in Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(1):445-52 e6. 13. Bachert C, Zhang L, Gevaert P. Current and future treatment options for adult chronic rhinosinusitis: Focus on nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1431-40. 14. Naclerio R, Baroody F, Bachert C, Bleier B, Borish L, Brittain E, et al. Clinical Research Needs for the Management of Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps in the New Era of Biologics: A National Institute of Allergy and Infectious Diseases Workshop. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(5):1532-49 e1. 15. Agache I, Song Y, Alonso-Coello P, Vogel Y, Rocha C, Sola I, et al. Efficacy and safety of treatment with biologicals for severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps: A systematic review for the EAACI guidelines. Allergy. 2021. 16. Bachert C, Han JK, Wagenmann M, Hosemann W, Lee SE, Backer V, et al. EUFOREA expert board meeting on uncontrolled severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) and biologics: Definitions and management. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(1):29-36. 17. Staudacher AG, Peters AT, Kato A, Stevens WW. Use of endotypes, phenotypes, and inflammatory markers to guide treatment decisions in chronic rhinosinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;124(4):318-25. 18. Jonstam K, Swanson BN, Mannent LP, Cardell LO, Tian N, Wang Y, et al. Dupilumab reduces local type 2 pro-inflammatory biomarkers in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Allergy. 2019;74(4):743-52. 19. Bachert C, Han JK, Desrosiers M, Hellings PW, Amin N, Lee SE, et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet. 2019;394(10209):1638-50. 20. Gevaert P, Omachi TA, Corren J, Mullol J, Han J, Lee SE, et al. Efficacy and safety of omalizumab in nasal polyposis: 2 randomized phase 3 trials. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(3):595-605. 21. Lombardo N, Pelaia C, Ciriolo M, Della Corte M, Piazzetta G, Lobello N, et al. Real-life effects of benralizumab on allergic chronic rhinosinusitis and nasal polyposis associated with severe asthma. Int J Immunopathol Pharmacol. 2020;34:2058738420950851.