פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס - Hyperparathyroidism

הדפס

יתר פעילות יותרת בלוטת התריס ויתר סידן בדם
Hyperparathyroidism and Hypercalcemia
קלציום
שמות נוספים	היפרפאראתירואידיזם, יתר סידן בדם, היפרקלצמיה
ICD-10	Chapter E 21.0 Chapter E 83.5
ICD-9	252.01 275.42
MeSH	D049950 D006934
יוצר הערך

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס

ארבע בלוטות יותרת התריס (Parathyroid glands) מפרישות הורמון בשם PTH‏ (ParaThyroid Hormone) אשר גורם לעלייה ברמת הסידן. בכ-0.3-0.1 האחוז מכלל האוכלוסייה מופיע יתר פעילות ראשוני של יותרת בלוטת התריס Primary hyperparathyroidism, כאשר מצב זה שכיח יותר בנשים, בעיקר בגילאי 30–50. במצב זה יכולה להופיע קליניקה האופיינית למצב של יתר סידן בדם, וכוללת תסמינים כלייתיים, של מערכת העיכול, לבביים, נוירומוסקולרים (Neuromuscular), של מערכת השלד ועוד. עם זאת חלק גדול מן החולים הם ללא תסמינים ולכן האבחנה היא במקרים רבים על ידי בדיקות סקר. הטיפול במרבית המקרים הוא טיפול ניתוחי של כריתת בלוטת יותרת התריס (Parathyroidectomy).

בלוטת יותרת התריס

בלוטת התריס ויותרת בלוטת התריס

בגוף האדם קיימות 4 בלוטות יותרת בלוטת התריס. המשקל התקין של כל הבלוטות הוא 90–200 מיליגרם.

הבלוטות הן ממקור אמבריונלי (Embrionic) של הכיסים הפארינגיאלים (Pharyngeal Pouches) ה-III וה–IV.

שתי הבלוטות העליונות מוצאן מהכיס הרביעי, והן נמצאות באונות הלטרליות (Lateral) בחלקה העליון של בלוטת התריס, ליד ההצטלבות של ה-Inferior thyroidal artery עם ה-Recurrent laryngeal. הבלוטות העליונות מצויות אחורית ל-Recurrent laryngeal nerve.

שתי הבלוטות התחתונות מוצאן מהכיס השלישי, והן יכולות להימצא במדיאסטינום (Mediastinum) הקדמי - Thymus. הבלוטות התחתונות מצויות קדמית ל-Recurrent laryngeal nerve. ישנם וריאנטים (Variant) רבים וב–15 אחוזים מהאוכלוסייה ישנן יותר מ–4 בלוטות. הבלוטות הנוספות יכולות להמצא במדיאסטינום (קדמי – Thymus, אחורי – Paraesophageal), ובמעטפת עורק התרדמה (Carotid sheath).

אספקת הדם ליותרת בלוטת התריס היא בעיקר על ידי ה–Inferior thyroidal artery.

בלוטת יותרת התריס מפרישה הורמון הנקרא PTH‏.‏ PTH גורם לעלייה ברמת הסידן על ידי הגברת פירוק עצם ועלייה בספיגה החוזרת של סידן בכליה. ההפרשה של ההורמון (Hormone) היא מתאי Chief. הרמה התקינה של הסידן בדם: 10.5-8.5 מיליגרם לדציליטר. מחצית מהסידן בדם מיונן ומחציתו קשור לחלבון. 6 אחוזים מהסידן קשורים לאניונים (Anions) שונים (ואז הוא לא מיונן ולא קשור לחלבון).

אפידמיולוגיה

השכיחות של פעילות יתר ראשונית של בלוטת יותרת התריס (Primary hyperparathyroidism) היא 0.3-0.1 האחוז בכלל האוכלוסייה.

מצב זה שכיח יותר בנשים, כאשר השיא הוא בגילאי 30–50.

אטיולוגיה

אבחנה מבדלת ליתר סידן בדם

• בעיות הקשורות ליותרת בלוטת התריס (40 אחוים):
  • פעילות יתר ראשונית של בלוטת יותרת התריס (Primary hyperparathyroidism) - הסיבה הראשונה ליתר סידן בדם בחולים אתסמיניים
  • פעילות יתר שניונית של בלוטת יותרת התריס (Secondary hyperparathyroidism) – על רקע אי ספיקה כלייתית, חוסר תזונתי של סידן. בנוסף יכול להיגרם גם על רקע מחלות אנדוקריניות (Endocrine) נוספות כגון יתר פעילות בלוטת התריס, מחלת Addison‏, Pheochromocytoma‏, VIPoma וכן על רקע מחלת Paget של העצם ו-Rhabdomyolysis. לא בהכרח מופיע עם יתר סידן בדם
  • פעילות יתר שלישונית של בלוטת יותרת התריס (Tertiary hyperparathyroidism) – רקמת יותרת בלוטת התריס אוטונומית (Autonomic) שאינה רגישה לסידן בעקבות גירוי שניוני קבוע
  • תסמונת משפחתית של יתר סידן בדם המלווה ברמות סידן נמוכות בשתן (FHH‏, Familial Hypocalciuric Hypercalcemia) – הקולטן לסידן בבלוטת יותרת התריס ובכליה אינו רגיש מספיק לסידן ומתנהג כאילו הוא מצוי בסביבה דלת סידן
• הפרעות הקשורות בשאתות (45 אחוזים) - אלו האטיולוגיות (Etiology) העיקריות בחולי יתר סידן בדם הנמצאים באשפוז:
  • גרורות הורסות עצם (אוסטאוליטיות, Osteolytic) בעצמות – מגידולי שד, גידולי ריאות, גידולי ערמונית
  • גידולים פאראנאופלסטיים (Paraneoplastic) המפרישים PTHrP‏ (PTH-related protein) – קרצינומה קשקשית של של הריאה (Squamous cell lung carcinoma), קרצינומה של תאי הכליה (Renal cell carcinoma), קרצינומה של שלפוחית השתן (TransCellular Carcinoma), קרצינומה הפטוצלולארית (Hepatocellular carcinoma), גידולי שחלה, גידולי לבלב, גידולים בבלוטת ה-Parotid
  • גידולים המטולוגיים - Leukemia,‏ Lymphoma - על רקע ייצור ויטמין D‏ (Vitamin D) פעיל
  • מיאלומה נפוצה (Multiple myeloma) – על רקע הפרשת גורמים (Factors) הורסי עצם (אוסטאוליטיים)
• הרעלת ויטמין D
• מחלה גרנולומטוטית (Granulomatous)‏ (Sarcoidosis, שחפת) – המקרופגים (Macrophages) מייצרים ויטמין D פעיל בצורה לא מבוקרת
• יתר פעילות בלוטת התריס (Hyperthyroidism) - בשל מטבוליזם עצם מוגבר עם נטייה למאזן בנייה שלילי
• חוסר תנועה (Imobilization)
• Milk-alkali Syndrome – מצב נדיר. נגרם בשל ספיגה מוגברת של סידן במעי בנוכחות סביבה בסיסית המעודדת ספיגת סידן. נגרם בעבר בעקבות טיפול בכיב פפטי עם כמויות גדולות של חלב ו-Calcium bicarbonate
• תרופות:
  • Thiazides – מגבירים ספיגת סידן בכליות
  • Lithium – מפריע לפעולת הקולטן לסידן ובכך מחקה FHH
  • הרעלת אלומיניום

פעילות יתר ראשונית של בלוטת יותרת התריס – חלוקה

• 87 אחוזים - אדנומה (Adenoma) בודדת
• 8 אחוזים - היפרפלזיה ראשונית (Primary hyperplasia): כל 4 הבלוטות מעורבות בשל גירוי מתמיד כדוגמת חסר סידן (Hypocalcemia) כרוני (באי ספיקת כליות או בחוסר תזונתי של סידן)
• 4 אחוזים - אדנומות מרובות: חלק על רקע תסמונות MEN I‏ (Multiple Endocrine Neoplasia) או MEN-IIa (לרוב שתי אדנומות)
• אחוז אחד - קרצינומה: מאופיין בעודף קיצוני של סידן בדם ובניתוח נמצאת בלוטה קשה, בלתי סדירה למראה, לבנה או נדבקת לאיברים סמוכים

קליניקה

תסמינים וסימנים של יתר סידן בדם

• כליות:
  • עודף שתן (Polyuria) ושתיית יתר (Polydipsia) – באופן משני להפרעה לפעולת ADH‏ (AntiDiuretic Hormone). כתוצאה מכך קיימת סכנת התייבשות
  • אבנים בכליות (Nephrolithiasis) או שקיעת סידן בכליות (Nephrocalcinosis) – עד כדי הגעה לאי ספיקת כליות
• מערכת העיכול:
  • עצירות, הקאות – בשל תנועתיות מופחתת של מערכת העיכול
  • כיבים פפטיים – על רקע השפעת סידן על הפרשת Gastrin
  • דלקת לבלב (Pancreatitis) – ייתכן ומשני לחסימת דרכי לבלב על ידי אבני סידן
  • נטייה מוגברת לאבנים בדרכי המרה
• לב:
  • האטה בקצב הלב (Bradycardia)
  • קיצור מקטע QT
  • חסם עלייתי חדרי (AV block) - עד כדי הגעה לדום לב במקרים הקשים
• שרירים:
  • חולשת שרירים
• נוירולוגי:
  • מצב רוח ירוד, דיכאון, הפרעות חשיבה, שינויי אישיות
  • אובדן הכרה
  • מוות מוחי
• מערכת השלד והשרירים (סימנים אלו קיימים רק באתיולוגיות הפוגעות בשלד ואינם נובעים מיתר סידן בדם כשלעצמו):
  • דלדול עצם (Osteoporosis)
  • כאבי עצמות ושרירים
  • Osteitis fibrosa cystica (‏Brown tumor) – גידול הקיים רק ביתר פעילות בלוטת יותרת התריס
• אחרים
  • שיגדון (Gout) או שיגדון מדומה (Pseudogout)
  • יתר לחץ דם

אבחנה

חלק גדול מן החולים הם ללא תסמינים ולכן האבחנה היא במקרים רבים על ידי בדיקות סקר (על ידי מציאת רמות גבוהות של סידן או של PTH). במרבית המקרים המצב מלווה ברמות אשלגן נמוכות בשל פינוי כלייתי מוגבר.

החשד צריך להיות גבוה בחולים עם יתר סידן בדם ותסמינים של אבנים בכליות, יתר לחץ דם, כיב פפטי, שיגדון או דלקת לבלב. בחלק מהחולים ניתן לראות עקשת (Kyphosis) והתאלות Clubbing.

ממצאים מעבדתיים

• רמת סידן בדם – יש צורך ב-3 מדידות עוקבות מעל 10.5 מיליגרם אחוז לשם אבחנה (בשל תנודות ברמת הסידן)
• רמת PTH – בדיקה חשובה היות שרמות גבוהות מרמזות לפעילות יתר של בלוטת יותרת התריס או FHH, בעוד שרמות נמוכות עד אפסיות קיימות באטיולוגיות אחרות ליתר סידן בדם
• זרחן – נמוך רק ב-50 אחוזים מחולי פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס
• כלור – גבוה ב-40 אחוזים מהחולים בשל הפרשת יתר של ביקרבונט (Bicarbonate) באבובית המקורבת, מה שמגביר ספיגה מחדש של כלור עם נטייה לחמצת היפרכלורמית (Hyperchloremic acidosis)
• מגנזיום (Magnesium) – רמה נמוכה בחולים עם פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס בשל הפרשה מוגברת לשתן
• עלייה בפוספטאזה בסיסית (ALkaline Phosphatase ,ALP) – ב-10 אחוזים מהחולים. יש לבדוק במקביל GGT‏ (Gamma-GlutamylTransferase) לשלילת מחלת כבד
• איסוף שתן ל-24 שעות – בדיקת ההפרשה היומית של סידן. טוב לאבחנת FHH שגם בו רמת PTH גבוהות
• אלקטרופורזה של חלבוני דם – לשלילת מיאלומה נפוצה
• תפקודי כליות – לשלילת יתר פעילות שניוני או שלישוני של בלוטת יותרת התריס
• שקיעת דם – לשלילת מחלות גרנולומטוטיות וממאירויות
• ספירת דם – לשלילת ממאירות המטולוגית

מבחן דיכוי באמצעות Hydrocortisone

זהו מבחן אבחנתי לאטיולוגיה ליתר סידן בדם במסגרתו נותנים 150 מיליגרמים של Hydrocortisone למשך 10 ימים. אם הגורם לעלייה ברמות הסידן הוא Sarcoidosis, הרעלת ויטמין D, סרטן או מיאלומה נפוצה, תהיה ירידה ברמות הסידן ואם ישנה פעילות יתר ראשונית של יותרת בלוטת התריס, לא תהיה ירידה ברמות הסידן.

בחינת השלד

ניתן לבצע בדיקת צפיפות עצם או צילומי רנטגן מכווני שלד היכולים לאתר Osteopenia או דלדול עצם במקרים רבים. שינויים קשים בדמות ספיגה תת-פריאוסטאלית (Subperiostal resorption) או Osteitis fibrosa cystica מתגלים ברנטגן רק במיעוט המקרים. בנוסף ניתן לבצע איסוף שתן ל-24 שעות ל-Deoxypyridinoline או Osteocalcin.

הדמיית הבלוטה

• מיפוי SPECT עם Technetium sestamibi – בדיקת הבחירה בבירור הראשוני, קיימת קליטה טובה של Technetium sestamibi בבלוטת התריס ובבלוטת יותרת התריס, אך הקליטה נשארת לאורך זמן בבלוטת יותרת התריס
• US‏ (UltraSound) – מצריך מיומנות של הבודק. אינו מבדיל לעומת קשרית בבלוטת התריס
• CT‏ (Computer Tomography) – בדרך כלל אינו חלק מהבירור הראשוני ומתבצע בעיקר לאחר שבניתוח לא נמצאה בלוטה חשודה או שלאחר הניתוח עם הסרת ממצא יש הופעה מחודשת של יתר סידן בדם

גורמים הממסכים יתר סידן בדם בנוכחות פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס

מצב של פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס עם רמות תקינות של סידן בדם (Normocalcemic hyperparathyroidism) יכול להגרם כתוצאה מ:

• אי ספיקת כליות
• Hypoalbuminemia
• דלקת לבלב
• חוסר ויטמין D
• חוסר מגנזיום
• עודף צריכה של זרחן

טיפול

הטיפול היעיל ביתר פעילות ראשוני של בלוטת יותרת התריס הוא כריתה של בלוטת יותרת התריס. ברור כי ניתוח זה צריך להתבצע בכל החולים התסמיניים, אך יש לבצעו גם בחולים לא-תסמיניים היות שהוא מאריך חיים ומונע סיבוכים. הדבר חשוב בעיקר בחולים לא-תסמיניים שכבר מגלים סימנים של מחלה מתקדמת כדוגמת – יתר לחץ דם, ירידה בצפיפות העצם, אבני כליה לא-תסמיניות ועוד.

הגישה הניתוחית

• Adenoma – הגישה היא של מיקרו-כירורגיה (Microsurgery) על ידי סימון הבלוטה ב-Technetium sestamibi ושימוש במונה Geiger לאיתור המוקד הפעיל (וזאת לאחר שבמהלך הבירור האבחנתי כבר בוצע מיפוי ראשוני לאיתור ה-Adenoma ומיקומה בעומק). אם לא מצליחים לאתר את ה-Adenoma בניתוח יש למקם את הפתולוגיה על ידי שימוש ב-CT או US
• Hyperplasia/‏FHH‏/MEN – הגישה היא של כריתה חלקית (Subtotal parathyroidectomy) או מלאה (Total parathyroidectomy) עם השתלה עצמית של חלק מהרקמה מאחת הבלוטות שנכרתו בזרוע באזור הגומץ הקוביטאלי (Cubital fossa). שאר הבלוטות שנכרתו נשמרות בהקפאה, למקרה הצורך אם מה שהושתל בחזרה לא מספיק
• קרצינומה – כריתת הגידול, אונת בלוטת התריס מאותו צד (Ipsilateral) כולל ה-Istmus, בלוטות לימפה באותו צד

במהלך הניתוח – מבצעים חתך רוחבי באזור המשוער (חתך על שם Kocher), מפרידים את השרירים ובלוטת התריס מהרקמות מסביב, מזהים את עצבי ה–Recurrent laryngeal ואת בלוטת יותרת בלוטת התריס החשודה. לעיתים, מדובר בבלוטה חמישית אותה יש להסיר ולעיתים, בעיקר כאשר ישנה זפקת (Goiter), הבלוטה נמצאת בתוך פרנכימת בלוטת התריס ואז אין מוצא אלא לבצע כריתה של אונת בלוטת התריס.

לאחר הניתוח רמות הסידן חוזרות לנורמה כעבור 24–48 שעות (ב–95 אחוזים מהמקרים). לאחר הניתוח ישנו קודם כל שיפור באבנים בכליה, מחלות העצם והתסמינים הנוירומוסקולרים (Neuromuscular). אי ספיקה כלייתית, יתר לחץ דם ותסמינים פסיכיאטרים לעיתים אינם משתפרים.

סיבוכי הניתוח

• דימום
• שיתוק של ה-Recurrent laryngeal nerve (חד צדדי או דו צדדי)
• ירידה חדה ברמת סידן בדם (היפוקלצמיה חדה) - בשל "עצמות רעבות" (Hungry bones) ואטרופיה זמנית של רקמת יותרת בלוטת תריס תקינה שעברה דיכוי על ידי הממצא הפתולוגי. מצב זה מתבטא בנימולים סביב הפה ובקצות האצבעות, כווצת (Tetany), שלשולים, הפרעות הולכה ופרכוסים. בבדיקה פיזיקלית ניתן להפיק 2 סימנים:
  1. סימן על שם Chvostek - הקשה על עצב הפנים (ה-Facial nerve) מתחת ל-Zygoma (באזור מוצאו מהגולגולת) גורם להתכווצות זווית הפה באותו צד. יכול להיות מופק בצורה חלשה גם בבריאים
  2. סימן על שם Trousseau’s – חסימת הזרימה העורקית בזרוע באמצעות מד לחץ-דם למשך 3 דקות גורם להופעת התכווצות בכף היד (Carpal spasm).
     במקרים קשים כדוגמת פרכוסים או הפרעות הולכה יש לטפל על ידי הזלפת Calcium-chloride לוריד או Calcium gluconate. כמו כן, יש לתקן היפומגנזמיה (Hypomagnesemia) במידת הצורך, בעיקר כאשר הזלפת סידן לוריד לא מביאה להתאוששות הרצויה. בחולים עם חסר סידן שאינו משמעותי ניתן לטפל בעזרת קלציום קרבונט במן דרך הפה
• תת-פעילות כרוני של בלוטת יותרת התריס – בשל פגיעה קשה ברקמת בלוטת יותרת התריס מסיבות שונות

אם יש המשך של יתר פעילות בלוטת יותרת התריס לאחר הניתוח, יש לבדוק האם מדובר ב-FHH. כ-70–80 אחוזים מהאנשים הזקוקים לניתוח נוסף הם כאלה שבניתוח הראשון לא הוציאו להם את כל הבלוטות הנגועות. סיבוכי הניתוח הנוסף הם דומים אולם מתרחשים באחוזים גבוהים יותר כיוון שהרקמה היא מצולקת.

גישה לא ניתוחית

במקרים של יתר סידן בדם לפני ניתוח או בכאלו שלא יכולים לעבור ניתוח בטיפול ביתר סידן בדם, הטיפול כולל:

• מתן נוזלים מיטבי
• הגבלה בצריכת סידן
• תרופות – Fusid‏, Bisphoaphonates‏, Calcitonin‏, אסטרוגנים (Estrogens)
• דיאליזה (Dialysis)
• הפסקת טיפול בתיאזידים (Thiazides) וויטמין D, אם ניתן
• במקרי Sarcoidosis, הרעלת ויטמין D וממאירות מפרישת PTHrP מטפלים בסטרואידים

משבר יותרת בלוטת התריס (Hyperparathyroid crisis)

מצב חירום, בדרך כלל בקשישים, המתבטא בחולשת שרירים, בחילות, הקאות, סחרחורת ובלבול. במעבדה רואים יתר סידן חמור בדם (20-16 מיליגרמים לדציליטר) וחנקן מוגבר בדם. לפני הטיפול הכירורגי (שהוא הטיפול הטוב ביותר) יש להוריד את רמת הסידן מתחת ל-12. הטיפול הוא על ידי מתן Saline בקצב של 300–500 מיליליטר לשעה תוך מתן במקביל של Fusid. הסכנה בטיפול זה היא גרימת Hypokalemia ו-Hypomagnesemia ולכן יש לנטר רמות אשלגן ומגנזיום באופן קבוע. אם הטיפול המשתן אינו יעיל יש לטפל ב-Bisphosphonate‏, Mithramycin או Calcitonin.

פרוגנוזה

לאחר ניתוח לכריתת בלוטת יותרת התריס, אחוז החזרה הוא פחות מ-5 אחוזים, זאת למעט ב-MEN וב–Solitary hereditary adenoma.