כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "קרצינומה של הכבד - טיפול - Hepatocellular carcinoma - treatment"
| (8 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
| − | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה=[[קובץ:Hepatocellular carcinoma 1.jpg|250 פיקסלים]] | |תמונה=[[קובץ:Hepatocellular carcinoma 1.jpg|250 פיקסלים]] | ||
| שורה 13: | שורה 11: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| − | {{הרחבה|גידולי | + | {{הרחבה|גידולי כבד}} |
| − | '''סרטן כבד ראשוני''' (HCC{{כ}}, Hepatocellular Carcinoma) מהווה את הסרטן החמישי בשכיחותו והסיבה השלישית בשכיחותה לתמותה מ[[סרטן]]{{הערה|שם=הערה1|Mlynarsky L, Menachem Y, Shibolet O. Treatment of hepatocellular carcinoma: Steps toward but still a long way to go. World J Hepatology 2015; 7(3); 566-74.}}. קיימת עלייה בשכיחות סרטן כבד ראשוני | + | ==הקדמה== |
| + | '''סרטן כבד ראשוני''' (HCC{{כ}}, Hepatocellular Carcinoma) מהווה את הסרטן החמישי בשכיחותו והסיבה השלישית בשכיחותה לתמותה מ[[סרטן]]{{הערה|שם=הערה1|Mlynarsky L, Menachem Y, Shibolet O. Treatment of hepatocellular carcinoma: Steps toward but still a long way to go. World J Hepatology 2015; 7(3); 566-74.}}. מאז תחילת המאה ה-21 קיימת עלייה בשכיחות סרטן כבד ראשוני בעולם המערבי, ככל הנראה על רקע הופעת [[שחמת הכבד|שחמת]] (Cirrhosis) משנית לזיהום כרוני ב[[הפטיטיס C]], ועקב [[כבד שומני]] (NASH{{כ}}, Non Alcoholic Steato Hepatitis){{הערה|שם=הערה2|Jamal A et al. Global cancer statistics. Cancer J clinic 2011; 61: 69-90.}}. כ-90% ממקרי סרטן כבד ראשוני קשורים בשחמת הכבד ובמחלת כבד כרונית. | ||
| + | |||
| + | על פי מאגר החולים הקיים נכון למועד כתיבת מאמר זה, ניתן לשאוב את המידע הבא על חולים בישראל: הגורם העיקרי הוא [[כבד שומני]] על סיבוכיו, בעיקר [[שחמת הכבד|שחמת]] או הצטלקות כבדית מתקדמת. הגורמים הבאים הם מחלת כבד על רקע [[הפטיטיס C]], [[הפטיטיס B]], ושאר מחלות הכבד הכרוניות. | ||
| − | על | + | כבד שומני על סיבוכיו מהווה גורם חדש יחסית ועולה בחשיבותו. הכבד השומני מהווה מגפת העולם המערבי, ונובע מ[[השמנת-יתר]], [[סוכרת]], צריכת [[אלכוהול]] ושאר מרכיבי התסמונת המטבולית. חלק גדול מהחולים לא נמצאים במעקב מרפאת כבד, ומכאן הגילוי בשלבים מתקדמים של המחלה הגידולית. |
| − | החולים הם בדרך כלל | + | החולים הם בדרך כלל א-תסמיניים עד להופעת החמרה במחלת השחמת הבסיסית שלהם (Decompensation) או עד להופעת תסמינים מאוחרים הקשורים לגידול, כגון [[כאבי בטן]] נקודתיים, [[Portal vein thrombosis|קריש גידולי בווריד השער]] (Portal vein thrombosis), בוורידי הכבד או גרורות. האתרים השכיחים לגרורות הם ריאות, בלוטות לימפה בטניות, עצמות ובלוטות האדרנלים{{הערה|שם=הערה3|Uchino K et al. Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: Clinical features and prognostic factors. Cancer 2011; 117: 4475-83.}}. |
משום שברוב המקרים המחלה א-תסמינית, האבחנה מסתמכת בדרך כלל על הדמיה, ויש חשיבות מרובה לבדיקות מעקב אצל חולי שחמת, אחת לחצי שנה, כדי להשיג [[גילוי מוקדם של סרטן|גילוי מוקדם]]. | משום שברוב המקרים המחלה א-תסמינית, האבחנה מסתמכת בדרך כלל על הדמיה, ויש חשיבות מרובה לבדיקות מעקב אצל חולי שחמת, אחת לחצי שנה, כדי להשיג [[גילוי מוקדם של סרטן|גילוי מוקדם]]. | ||
| − | הטיפולים היעילים ביותר הם ניתוח ו[[השתלת כבד]], אולם אלה אינם מתאימים לחולים במחלת כבד מתקדמת. טיפולים אחרים כוללים טיפולים מקומיים וכן טיפול סיסטמי | + | הטיפולים היעילים ביותר הם ניתוח ו[[השתלת כבד]], אולם אלה אינם מתאימים לחולים במחלת כבד מתקדמת. טיפולים אחרים כוללים טיפולים מקומיים וכן טיפול סיסטמי. |
| + | |||
| + | הערכת החולה עם HCC והטיפול במחלה מורכבים ביותר ומתבססים על צוות הכולל רופאי כבד, אונקולוגים, כירורגים ורופאי הדמיה כגון אנשי הדמיה על-קולית וצוות צנתורים אנגיו. החולה עובר הערכה הכוללת staging לפי המקובל בגידולים ממאירים (גודל הגידול, מספר הגידולים, מעורבות כלי-דם ובלוטות וגרורות מרוחקות), מצב מחלת הכבד הכרונית שלו (לפי דרגת Child-Pugh), ודרגת הפעילות היום-יומית שלו (לפי Performance status). | ||
| + | |||
| + | חלה התקדמות מטאורית בחקר סרטן הכבד הראשוני, ופותחו תרופות ומשלבים תרופתיים מרובים המעניקים תקווה רבה ואף הצלחה טיפולית, למחלה שהייתה חשוכת-מרפא. | ||
==אבחנה== | ==אבחנה== | ||
| − | |||
אבחון מוקדם של סרטן כבד ראשוני יכול להתבצע על ידי בדיקות שגרתיות עוקבות של חולים בסיכון (Surveillance). ההמלצה היא לבצע [[אולטרסאונד|בדיקה על-קולית]] (Ultrasound) של הבטן אחת לחצי שנה בקרב חולים אלה{{הערה|שם=הערה4|Bolondi L. Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Hepatology 2003; 39: 1076-84.}}. בדיקת [[חלבון עוברי]] (AFP{{כ}}, Alpha-Feto-Protein) היא הבדיקה השכיחה של סמן הקשור לסרטן כבד ראשוני. כ-50% מהחולים עם סרטן כבד ראשוני אינם מפרישים את הסמן ולכן בדיקה תקינה של חלבון עוברי איננה שוללת קיומו של סרטן כבד ראשוני{{הערה|שם=הערה5|Crissien AM et al. Current management of hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Hepatol 2014; 10: 153-61.}}. | אבחון מוקדם של סרטן כבד ראשוני יכול להתבצע על ידי בדיקות שגרתיות עוקבות של חולים בסיכון (Surveillance). ההמלצה היא לבצע [[אולטרסאונד|בדיקה על-קולית]] (Ultrasound) של הבטן אחת לחצי שנה בקרב חולים אלה{{הערה|שם=הערה4|Bolondi L. Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Hepatology 2003; 39: 1076-84.}}. בדיקת [[חלבון עוברי]] (AFP{{כ}}, Alpha-Feto-Protein) היא הבדיקה השכיחה של סמן הקשור לסרטן כבד ראשוני. כ-50% מהחולים עם סרטן כבד ראשוני אינם מפרישים את הסמן ולכן בדיקה תקינה של חלבון עוברי איננה שוללת קיומו של סרטן כבד ראשוני{{הערה|שם=הערה5|Crissien AM et al. Current management of hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Hepatol 2014; 10: 153-61.}}. | ||
| שורה 33: | שורה 37: | ||
בבית החולים איכילוב קיים מרכז לסרטן כבד ראשוני המערב רופאי כבד, אונקולוגים, כירורגים וכן רופאי הדמיה על-קולית - CT ו-MRI, ו[[אנגיוגרפיה|אנגיו]]. הטיפול בחולים נעשה לאחר דיוני צוות רב תחומי וכך מתקבלות ההחלטות. החולים נבדקים על ידי רופא כבד, או במרפאה משולבת אונקולוגית-הפטולוגית (בחולים מתקדמים). | בבית החולים איכילוב קיים מרכז לסרטן כבד ראשוני המערב רופאי כבד, אונקולוגים, כירורגים וכן רופאי הדמיה על-קולית - CT ו-MRI, ו[[אנגיוגרפיה|אנגיו]]. הטיפול בחולים נעשה לאחר דיוני צוות רב תחומי וכך מתקבלות ההחלטות. החולים נבדקים על ידי רופא כבד, או במרפאה משולבת אונקולוגית-הפטולוגית (בחולים מתקדמים). | ||
| + | |||
==טיפול== | ==טיפול== | ||
| − | |||
הטיפולים בסרטן כבד ראשוני מתחלקים לטיפולים עם פוטנציאל ריפוי (Curative) ולאלה שמאריכים חיים בלבד אך אינם מרפאים (Palliative). | הטיפולים בסרטן כבד ראשוני מתחלקים לטיפולים עם פוטנציאל ריפוי (Curative) ולאלה שמאריכים חיים בלבד אך אינם מרפאים (Palliative). | ||
| שורה 48: | שורה 52: | ||
===טיפולים מקומיים=== | ===טיפולים מקומיים=== | ||
| − | |||
טיפולים אלה מהווים את טיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים לניתוח או להשתלה. הם מערבים הרס רקמת הגידול באמצעים כימיים או טמפרטורה גבוהה. | טיפולים אלה מהווים את טיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים לניתוח או להשתלה. הם מערבים הרס רקמת הגידול באמצעים כימיים או טמפרטורה גבוהה. | ||
| − | |||
[[קובץ:סרטן כבד ראשוני1.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 1. סרטן כבד ראשוני, לאחר טיפול מקומי]] | [[קובץ:סרטן כבד ראשוני1.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 1. סרטן כבד ראשוני, לאחר טיפול מקומי]] | ||
| − | |||
* '''הזרקה מלעורית''' – לרוב עם [[אלכוהול]] (PEI{{כ}}, Percutaneous Ethanol Injection). משיגה נמק של הגידול ב-90-100% במקרים של גידול קטן מ-2 ס"מ. חולים בדרגת שחמת A משיגים בשיטה זו עד 50% הישרדות לחמש שנים | * '''הזרקה מלעורית''' – לרוב עם [[אלכוהול]] (PEI{{כ}}, Percutaneous Ethanol Injection). משיגה נמק של הגידול ב-90-100% במקרים של גידול קטן מ-2 ס"מ. חולים בדרגת שחמת A משיגים בשיטה זו עד 50% הישרדות לחמש שנים | ||
| − | |||
* '''אבלציה באמצעות גלי רדיו''' (RFA{{כ}}, Radiofrequency Ablation) (תמונה מספר 2) – מערבת נזק הנגרם על ידי חום לרקמת הגידול. שיטה זו מצריכה פחות טיפולים לעומת הזרקה מלעורית, ובמחקרים השוואתיים משיגה תוצאות טובות יותר. בחולי שחמת מדרגה A ההישרדות לחמש שנים מגיעה ל-50-65% לאחר טיפולים בשיטה זו. | * '''אבלציה באמצעות גלי רדיו''' (RFA{{כ}}, Radiofrequency Ablation) (תמונה מספר 2) – מערבת נזק הנגרם על ידי חום לרקמת הגידול. שיטה זו מצריכה פחות טיפולים לעומת הזרקה מלעורית, ובמחקרים השוואתיים משיגה תוצאות טובות יותר. בחולי שחמת מדרגה A ההישרדות לחמש שנים מגיעה ל-50-65% לאחר טיפולים בשיטה זו. | ||
:חסרונות האבלציה הם עלות ותופעות לוואי בעיקר [[נוזל פלאורלי|תפליט פליאורלי]] (Pleural effusion) ו[[דימום צפקי|דימום לחלל הצפק]] (Hemoperitoneum). יעילות שיטה זו זהה לניתוח בחולי סרטן כבד ראשוני בדרגות מוקדמות. שיטת טיפול זו מומלצת כשיטת האבלציה העיקרית בגידולים קטנים מ-5 ס"מ | :חסרונות האבלציה הם עלות ותופעות לוואי בעיקר [[נוזל פלאורלי|תפליט פליאורלי]] (Pleural effusion) ו[[דימום צפקי|דימום לחלל הצפק]] (Hemoperitoneum). יעילות שיטה זו זהה לניתוח בחולי סרטן כבד ראשוני בדרגות מוקדמות. שיטת טיפול זו מומלצת כשיטת האבלציה העיקרית בגידולים קטנים מ-5 ס"מ | ||
| − | |||
[[קובץ:טיפול ב-RFA.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 2. טיפול ב-Radio Frequency Ablation]] | [[קובץ:טיפול ב-RFA.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 2. טיפול ב-Radio Frequency Ablation]] | ||
| − | |||
*'''כימואמבוליזציה טרנס-עורקית''' (TACE{{כ}}, Trans-Arterial Chemo-Embolization) (תמונה מספר 3) – מערבת הזרקת חומר כימותרפי עם [[t:Lipiodol ultra fluid|Lipiodol]] ולאחריהם כיווץ כלי הדם הספציפי עם תרופות אמבוליות. שיטת טיפול זו משיגה תגובה ב-15-55% מהמקרים וכן מאטה את התקדמות הגידול ואת הפלישה המקרווסקולרית (Macrovascular). שיטה זו גורמת לעלייה בהישרדות - כ-20 חודשים בסך הכל. זהו טיפול הבחירה בחולי סרטן כבד ראשוני שאינם נתיחים ואינם מתאימים לטיפולים אחרים (כגון הזרקה מלעורית ואבלציה) ובלבד שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול או קריש גידולי בווריד השער. | *'''כימואמבוליזציה טרנס-עורקית''' (TACE{{כ}}, Trans-Arterial Chemo-Embolization) (תמונה מספר 3) – מערבת הזרקת חומר כימותרפי עם [[t:Lipiodol ultra fluid|Lipiodol]] ולאחריהם כיווץ כלי הדם הספציפי עם תרופות אמבוליות. שיטת טיפול זו משיגה תגובה ב-15-55% מהמקרים וכן מאטה את התקדמות הגידול ואת הפלישה המקרווסקולרית (Macrovascular). שיטה זו גורמת לעלייה בהישרדות - כ-20 חודשים בסך הכל. זהו טיפול הבחירה בחולי סרטן כבד ראשוני שאינם נתיחים ואינם מתאימים לטיפולים אחרים (כגון הזרקה מלעורית ואבלציה) ובלבד שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול או קריש גידולי בווריד השער. | ||
:תופעות לוואי צפויות של שיטה זו הן [[בחילות והקאות|בחילה והקאות]], [[דיכוי מח עצם]] (משני להזרקת [[t:Doxorubicin|Doxorubicin]] שמשפיע סיסטמית) ותסמונת שלאחר אמבוליזציה ([[חום]] גבוה, כאבי בטן ודרגה מסוימת של [[חסימת מעיים]]). כימואמבוליזציה עם Drug-Eluting Beads ({{כ}}DEB-TACE) מורידה חשיפה סיסטמית ל-Doxorubicin ומערבת חלקיקים זעירים המשחררים תרופות. מחקר שהשווה שיטה זו ל-TACE רגיל מצא יתרון בתופעות הלוואי וביעילות הטיפול{{הערה|שם=הער8|Lammer J et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardio Intreven Radiology 2010; 33; 41-52.}} | :תופעות לוואי צפויות של שיטה זו הן [[בחילות והקאות|בחילה והקאות]], [[דיכוי מח עצם]] (משני להזרקת [[t:Doxorubicin|Doxorubicin]] שמשפיע סיסטמית) ותסמונת שלאחר אמבוליזציה ([[חום]] גבוה, כאבי בטן ודרגה מסוימת של [[חסימת מעיים]]). כימואמבוליזציה עם Drug-Eluting Beads ({{כ}}DEB-TACE) מורידה חשיפה סיסטמית ל-Doxorubicin ומערבת חלקיקים זעירים המשחררים תרופות. מחקר שהשווה שיטה זו ל-TACE רגיל מצא יתרון בתופעות הלוואי וביעילות הטיפול{{הערה|שם=הער8|Lammer J et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardio Intreven Radiology 2010; 33; 41-52.}} | ||
| − | |||
| − | |||
[[קובץ:טיפול בכימואמבוליזציה.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. טיפול בכימואמבוליזציה עורקית]] | [[קובץ:טיפול בכימואמבוליזציה.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3. טיפול בכימואמבוליזציה עורקית]] | ||
| − | |||
*'''רדיו-אמבוליזציה''' – קרויה גם Selective Internal Radio-Embolization{{כ}} (SIRT). מערבת הזרקת מיקרוספרות המכילות איטריום-90. יעיל גם במקרי חסימה של ורידי השער על ידי קריש גידולי (שלא כמו השיטות האחרות). ההישרדות לאחר טיפול זה עומדת על 17 חודשים בחולים עם מחלת כבד מדרגת Child-Pugh A ו-14 חודשים בחולים עם Child-Pugh B וזאת במידה שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול ואין מעורבות בכלי דם. בהשוואה ל-TACE, טיפול ברדיו-אמבוליזציה בטוח ויעיל בדרגה זהה | *'''רדיו-אמבוליזציה''' – קרויה גם Selective Internal Radio-Embolization{{כ}} (SIRT). מערבת הזרקת מיקרוספרות המכילות איטריום-90. יעיל גם במקרי חסימה של ורידי השער על ידי קריש גידולי (שלא כמו השיטות האחרות). ההישרדות לאחר טיפול זה עומדת על 17 חודשים בחולים עם מחלת כבד מדרגת Child-Pugh A ו-14 חודשים בחולים עם Child-Pugh B וזאת במידה שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול ואין מעורבות בכלי דם. בהשוואה ל-TACE, טיפול ברדיו-אמבוליזציה בטוח ויעיל בדרגה זהה | ||
| שורה 77: | שורה 72: | ||
===טיפולים סיסטמיים=== | ===טיפולים סיסטמיים=== | ||
| + | טיפולים סיסטמיים מערבים מתן תרופות: | ||
| + | |||
| + | התרופה [[Sorafenib]] נכנסה לשימוש כתרופת קו-ראשון בסרטן כבד מתקדם. | ||
| + | |||
| + | התרופה מתבססת על עיכוב מסלולים לגדילת כלי-דם (VEGF), בהנחה שהגידול עשיר מאוד בכלי-דם ועיכוב גדילתם ישפיע לטובה על הפרוגנוזה של החולה. השימוש בתרופה שיפר את מצב החולים, העלה במעט את ההישרדות שלהם וברוב המקרים שבהם נצפתה תגובה לטיפול היא הייתה חלקית. | ||
| − | + | שיעור החולים המגיבים בצורה משמעותית לטיפול הוא 10 אחוזים בלבד, ויש עוד קבוצת חולים המגיבה חלקית. לתרופה תופעות לוואי קשות, בהן כיבים קשים בכפות הידיים והרגליים, חולשה ויתר לחץ-דם. | |
| − | + | הטיפול במחלה התבסס על שתי תרופות קו-ראשון, [[Sorafenib]] ו-[[Lenvatinib]], אשר התאפיינו בתגובה מועטה יחסית מקרב החולים ותופעות לוואי קשות. | |
| + | '''Nexavar''' - התרופה היחידה שהוכיחה יעילות בהורדת תמותה בחולי סרטן כבד ראשוני. התרופה היא מעכבת מולטי-טירוזין קינאז{{כ}} (Multi-TKI{{כ}}, Multi Tyrosine Kinase Inhibitor). המחקר שהראה יעילות התרופה{{הערה|שם=הערה9|Llovet JM et al. Sorafenib in advanced HCC. NEJM 2008; 359: 378-90.}} הדגים העלאת ההישרדות מ-7.9 חודשים ל-10.7 חודשים. תופעות לוואי צפויות הן [[שלשול]] ו[[פריחה]] כואבת בכפות ידיים ובכפות רגליים (Hand-foot skin reaction) (תמונה מספר 4). [[Nexavar]] ניתנת לחולים עם דרגת שחמת מינימלית (Child A) וסרטן כבד ראשוני מתקדם (דרגת BCLC של C בדרך כלל) | ||
[[קובץ:HF סורפניב.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. Hand-Foot skin reaction כתוצאה מטיפול ב-Nexavar]] | [[קובץ:HF סורפניב.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4. Hand-Foot skin reaction כתוצאה מטיפול ב-Nexavar]] | ||
| + | טיפולים סיסטמיים נוספים כוללים: | ||
| + | |||
| + | '''[[Sutent]]{{כ}} (Sunitinib)''' – תרופת Multi-TKI דרך הפה (Oral) שנמצאת בשימוש ב[[סרטן כליה]], [[סרטן קיבה|קיבה]] וב[[גידולים נוירואנדוקריניים]]. מחקר פאזה 3 עם השוואה ל-Nexavar הופסק בשל תופעות לוואי קשות. | ||
| + | |||
| + | '''[[Linifanib]]''' – מנגנון פעולה דומה ל-Sutent. מחקרים נכשלו להדגים יתרון הישרדותי או אף בהתקדמות המחלה. | ||
| − | + | '''[[Brivanib]]''' –{{כ}} VEGF receptor and FGFR TKI. נכשל בהשוואה ל-Nexavar. מעכבת שני טירוזין קינאז: VEGFR{{כ}} (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) ו-FGFR{{כ}} (Fibroblast Growth Factor Receptor). | |
| + | |||
| + | '''[[Everolimus]]''' – מעכב mTOR{{כ}} (mammalian Target Of Rapamycin). נכשל בהעלאת הישרדות לאחר כישלון Nexavar. | ||
| + | |||
| + | על פי מאגר החולים בבית חולים איכילוב, בישראל הטיפול השכיח הוא TACE, ובמרכז טופלו חולים בכל השיטות המקובלות כולל השתלת כבד, ניתוח, וכן RFA ו-SIRT. עשרות חולים טופלו ב-Nexavar. | ||
| + | |||
| + | '''אימונותרפיה''' היא קבוצה חדשה של תרופות אנטי-גידוליות, המתבססות על רתימת מערכת החיסון למלחמה בגידול. בוצעו כמה ניסויים במשלבים של תרופות אלו בהשוואה לטיפול המוכר בסורפניב. משלב אחד, שיפורט בהמשך, היה יעיל יותר מבחינת הישרדות ותופעות לוואי, וככל הנראה יהווה טיפול קו-ראשון לסרטן כבד. | ||
| + | |||
| + | התפרסמו תוצאות מחקר פאזה-3 IMbrave150, אשר הדגים כי משלב של התרופות [[Atezolizumab]]-[[Bevacizumab]] יעיל יותר מהטיפול המקובל ב-sorafenib כטיפול קו-ראשון בחולי HCC. | ||
| + | |||
| + | '''Atezolizumab''' הוא נוגדן מונוקלונלי כנגד חלבון PD-L1 שמתייצג על תאי הגידול ועל תאי מערכת החיסון. התרופה נחשבת כאימונותרפיה, וניתנת לסוגי סרטנים שונים כטיפול משולב עם סוגי אימונותרפיות אחרים ועם כימותרפיות. Bevacizumab הוא נוגדן כנגד VEGF ובכך מונע את תהליך האנגיוגנזה החיוני להתפתחות HCC. | ||
| + | |||
| + | במחקר IMbrave150 נבדק המשלב לעיל מול הטיפול המקובל ב-Sorafenib כקו ראשון בחולי HCC. המשלב החדש ניתן ביחס 2:1 לעומת Sorafenib, ונכללו 336 חולים במשלב זה ועוד 165 חולים שקיבלו את הטיפול המקובל. | ||
| + | |||
| + | המשלב החדש הוריד סיכון לתמותה ב-42 אחוזים (העלאת Overall Survival, OS) – HR=0.58, p=0.0006 - והוריד בנוסף את הסיכון להחמרת המחלה ולתמותה (Progression-free survival, PFS) ב-41 אחוזים - HR=0.59, p<0.0001 – לעומת טיפול ב-Sorafenib. | ||
| − | + | אחוזי התגובה המלאה לטיפול (Complete Response) היו כ-30 אחוזים, פי 3 מאלו של Sorafenib. | |
| − | + | הבטיחות בקרב החולים הייתה טובה, וכך גם תופעות הלוואי שהיו פחותות בהרבה מאלו של הטיפול המקובל. סוגיה זו חשובה מאד בטיפול במחלה, שכן תופעות הלוואי של הטיפול ב-Sorafenib קשות מאד (כפי שצוין לעיל). הבטיחות והסבילות בטיפול החדש היו רבות לאין ערוך מאלו של Sorafenib, נושא שצוין ונבדק בצורה מעמיקה במחקר. | |
| − | + | זו הפעם הראשונה מזה שנים, שמשטר טיפולי כלשהו מראה יתרון על פני Sorafenib. | |
| − | + | לאור זאת, המשלב הטיפולי ב-Atezolizumab-Bevacizumab נכנס כטיפול קו ראשון בחולי HCC לפי ה-NCCN Guidelines המעודכנים. הוא נמצא שם ביחד עם האפשרויות הנוספות של Sorafenib ו-Lenvatinib. | |
| − | + | הפרוטוקול הנזכר לעיל עדיין לא נכנס, במועד כתיבת שורות אלו, להוראות הרשמיות בטיפול במחלה. | |
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| שורה 115: | שורה 135: | ||
| − | <center>'''פורסם בLiver Disease Digital מבית Medic, ספטמבר 2015'''</center> | + | <center>'''פורסם במקור בLiver Disease Digital מבית Medic, ספטמבר 2015 ועודכן באוקטובר 2020'''</center> |
גרסה אחרונה מ־05:49, 21 ביולי 2021
| קרצינומה של הכבד - טיפול | ||
|---|---|---|
| Hepatocellular carcinoma - treatment | ||
| ||
| ICD-10 | Chapter C 22.0 | |
| ICD-9 | 155 | |
| MeSH | D006528 | |
| יוצר הערך | ד"ר יורם מנחם | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – גידולי כבד
הקדמה
סרטן כבד ראשוני (HCC, Hepatocellular Carcinoma) מהווה את הסרטן החמישי בשכיחותו והסיבה השלישית בשכיחותה לתמותה מסרטן[1]. מאז תחילת המאה ה-21 קיימת עלייה בשכיחות סרטן כבד ראשוני בעולם המערבי, ככל הנראה על רקע הופעת שחמת (Cirrhosis) משנית לזיהום כרוני בהפטיטיס C, ועקב כבד שומני (NASH, Non Alcoholic Steato Hepatitis)[2]. כ-90% ממקרי סרטן כבד ראשוני קשורים בשחמת הכבד ובמחלת כבד כרונית.
על פי מאגר החולים הקיים נכון למועד כתיבת מאמר זה, ניתן לשאוב את המידע הבא על חולים בישראל: הגורם העיקרי הוא כבד שומני על סיבוכיו, בעיקר שחמת או הצטלקות כבדית מתקדמת. הגורמים הבאים הם מחלת כבד על רקע הפטיטיס C, הפטיטיס B, ושאר מחלות הכבד הכרוניות.
כבד שומני על סיבוכיו מהווה גורם חדש יחסית ועולה בחשיבותו. הכבד השומני מהווה מגפת העולם המערבי, ונובע מהשמנת-יתר, סוכרת, צריכת אלכוהול ושאר מרכיבי התסמונת המטבולית. חלק גדול מהחולים לא נמצאים במעקב מרפאת כבד, ומכאן הגילוי בשלבים מתקדמים של המחלה הגידולית.
החולים הם בדרך כלל א-תסמיניים עד להופעת החמרה במחלת השחמת הבסיסית שלהם (Decompensation) או עד להופעת תסמינים מאוחרים הקשורים לגידול, כגון כאבי בטן נקודתיים, קריש גידולי בווריד השער (Portal vein thrombosis), בוורידי הכבד או גרורות. האתרים השכיחים לגרורות הם ריאות, בלוטות לימפה בטניות, עצמות ובלוטות האדרנלים[3].
משום שברוב המקרים המחלה א-תסמינית, האבחנה מסתמכת בדרך כלל על הדמיה, ויש חשיבות מרובה לבדיקות מעקב אצל חולי שחמת, אחת לחצי שנה, כדי להשיג גילוי מוקדם.
הטיפולים היעילים ביותר הם ניתוח והשתלת כבד, אולם אלה אינם מתאימים לחולים במחלת כבד מתקדמת. טיפולים אחרים כוללים טיפולים מקומיים וכן טיפול סיסטמי.
הערכת החולה עם HCC והטיפול במחלה מורכבים ביותר ומתבססים על צוות הכולל רופאי כבד, אונקולוגים, כירורגים ורופאי הדמיה כגון אנשי הדמיה על-קולית וצוות צנתורים אנגיו. החולה עובר הערכה הכוללת staging לפי המקובל בגידולים ממאירים (גודל הגידול, מספר הגידולים, מעורבות כלי-דם ובלוטות וגרורות מרוחקות), מצב מחלת הכבד הכרונית שלו (לפי דרגת Child-Pugh), ודרגת הפעילות היום-יומית שלו (לפי Performance status).
חלה התקדמות מטאורית בחקר סרטן הכבד הראשוני, ופותחו תרופות ומשלבים תרופתיים מרובים המעניקים תקווה רבה ואף הצלחה טיפולית, למחלה שהייתה חשוכת-מרפא.
אבחנה
אבחון מוקדם של סרטן כבד ראשוני יכול להתבצע על ידי בדיקות שגרתיות עוקבות של חולים בסיכון (Surveillance). ההמלצה היא לבצע בדיקה על-קולית (Ultrasound) של הבטן אחת לחצי שנה בקרב חולים אלה[4]. בדיקת חלבון עוברי (AFP, Alpha-Feto-Protein) היא הבדיקה השכיחה של סמן הקשור לסרטן כבד ראשוני. כ-50% מהחולים עם סרטן כבד ראשוני אינם מפרישים את הסמן ולכן בדיקה תקינה של חלבון עוברי איננה שוללת קיומו של סרטן כבד ראשוני[5].
בניגוד לגידולים רבים אחרים, אבחנת סרטן כבד ראשוני אינה מחייבת ביצוע ביופסיה מהנגע הכבדי. הנחיות האיגודים המקצועיים מורות שניתן להסתפק בנגע כבדי בעל מראה אופייני בהדמיה בחולה שחמת. על הנגע להיות מודגם ב--טומוגרפיה ממוחשבת (CT, Computed Tomography) תלת פאזית או בדימות בתהודה מגנטית (MRI, Magnetic Resonance Imaging) עם גדוליניום, בעל האדרה עורקית אופיינית ושטיפה פורטלית. בדיקת PET (Positron Emission Tomography) איננה יעילה באבחון סרטן כבד ראשוני.
שיטת ה-Staging המקובלת לסרטן כבד ראשוני מתבססת על הגדרות שנקבעו על ידי Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), והיא תלויה בממדי הנגע הראשוני, בפלישה לכלי דם, בפיזור חוץ כבדי וכן במצב כללי (Performance status), בתסמינים כלליים ובמידת חומרת מחלת הכבד (לפי Child-Pugh)[6].
בבית החולים איכילוב קיים מרכז לסרטן כבד ראשוני המערב רופאי כבד, אונקולוגים, כירורגים וכן רופאי הדמיה על-קולית - CT ו-MRI, ואנגיו. הטיפול בחולים נעשה לאחר דיוני צוות רב תחומי וכך מתקבלות ההחלטות. החולים נבדקים על ידי רופא כבד, או במרפאה משולבת אונקולוגית-הפטולוגית (בחולים מתקדמים).
טיפול
הטיפולים בסרטן כבד ראשוני מתחלקים לטיפולים עם פוטנציאל ריפוי (Curative) ולאלה שמאריכים חיים בלבד אך אינם מרפאים (Palliative).
ניתוח – ניתוח הוא טיפול הבחירה בחולים לא-שחמתיים ובמקרי שחמת קלים. בחולי שחמת בשלבים מוקדמים, אחוזי ההישרדות לאחר ניתוח יכולים להגיע ל-60% לחמש שנים. נוכחות יתר לחץ דם פורטלי מהווה גורם סיכון לדקומפנסציית מחלת הכבד לאחר ניתוח, ולכן ברוב המקרים חולים אלה לא ינותחו. לחולים עם HVPG (Hepatic Venous Pressure Gradient) מתחת ל-10 ממ"כ (מילימטר כספית), סיכוי נמוך לדקומפנסציה כבדית. ספירת טסיות משמשת אף היא כמדד מנבא להישרדות לאחר ניתוח.
בחולים שנבחרו בקפידה ונותחו, מנבאי ההישרדות העיקריים הם גודל הגידול, מספר גידולי-המשנה בכבד (Tumor nodules) ופלישה לכלי דם[7]. חזרת הגידול מהווה הסיבוך השכיח לאחר ניתוח ויכולה להגיע ל-70% בתוך חמש שנים.
השתלת כבד – השתלת כבד מהווה שילוב של הוצאת הגידול וכן טיפול במחלה היסודית, השחמת. החולים המתאימים להשתלה נבחרים לפי עמידתם בקריטריוני מילאנו (Milan criteria), שכוללים גידול אחד קטן מ-5 ס"מ (סנטימטר) או שלושה גידולים קטנים כל אחד מ-3 ס"מ. לחולים אלה הישרדות בשיעור של 85% כעבור שנה ושל 75% כעבור חמש שנים. לחולי סרטן כבד ראשוני הנמצאים ברשימת ההמתנה להשתלת כבד יש סיכוי מצטבר להיות מוצאים מהרשימה (Drop-out) עקב התקדמות מחלתם בתוך הכבד או מחוצה לו. הסיכוי עומד על 7-11% בתוך שישה חודשים ועל 38% בתוך שנה. טיפולים משלימים (Adjuvant) באבלציה מלעורית (Percutaneous ablation) או בכימואמבוליזציה עורקית (Arterial chemoembolization) מקובלים בזמן ההמתנה להשתלה במרבית המרכזים.
Down staging הוא מושג המתאר טיפול בגידולי כבד והורדת מידותיהם על מנת לאפשר הכנסתם לקריטריוני מילאנו ולאפשר השתלה. בחולים עם גידולים גדולים שעברו Down staging מוצלחת, ההישרדות הייתה זהה לאלה שעמדו מלכתחילה בקריטריוני ההשתלה.
מרבית השתלות הכבד הן מהמֵת. שיטה נוספת להשתלה היא השתלה מן החי (Living-donor liver transplantation), המערבת אונת כבד אחת מתורם חי. שיטה זו מאפשרת טיפול יעיל בחולי סרטן כבד ראשוני במציאות של מחסור באיברים להשתלה מן המת.
טיפולים מקומיים
טיפולים אלה מהווים את טיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים לניתוח או להשתלה. הם מערבים הרס רקמת הגידול באמצעים כימיים או טמפרטורה גבוהה.
- הזרקה מלעורית – לרוב עם אלכוהול (PEI, Percutaneous Ethanol Injection). משיגה נמק של הגידול ב-90-100% במקרים של גידול קטן מ-2 ס"מ. חולים בדרגת שחמת A משיגים בשיטה זו עד 50% הישרדות לחמש שנים
- אבלציה באמצעות גלי רדיו (RFA, Radiofrequency Ablation) (תמונה מספר 2) – מערבת נזק הנגרם על ידי חום לרקמת הגידול. שיטה זו מצריכה פחות טיפולים לעומת הזרקה מלעורית, ובמחקרים השוואתיים משיגה תוצאות טובות יותר. בחולי שחמת מדרגה A ההישרדות לחמש שנים מגיעה ל-50-65% לאחר טיפולים בשיטה זו.
- חסרונות האבלציה הם עלות ותופעות לוואי בעיקר תפליט פליאורלי (Pleural effusion) ודימום לחלל הצפק (Hemoperitoneum). יעילות שיטה זו זהה לניתוח בחולי סרטן כבד ראשוני בדרגות מוקדמות. שיטת טיפול זו מומלצת כשיטת האבלציה העיקרית בגידולים קטנים מ-5 ס"מ
- כימואמבוליזציה טרנס-עורקית (TACE, Trans-Arterial Chemo-Embolization) (תמונה מספר 3) – מערבת הזרקת חומר כימותרפי עם Lipiodol ולאחריהם כיווץ כלי הדם הספציפי עם תרופות אמבוליות. שיטת טיפול זו משיגה תגובה ב-15-55% מהמקרים וכן מאטה את התקדמות הגידול ואת הפלישה המקרווסקולרית (Macrovascular). שיטה זו גורמת לעלייה בהישרדות - כ-20 חודשים בסך הכל. זהו טיפול הבחירה בחולי סרטן כבד ראשוני שאינם נתיחים ואינם מתאימים לטיפולים אחרים (כגון הזרקה מלעורית ואבלציה) ובלבד שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול או קריש גידולי בווריד השער.
- תופעות לוואי צפויות של שיטה זו הן בחילה והקאות, דיכוי מח עצם (משני להזרקת Doxorubicin שמשפיע סיסטמית) ותסמונת שלאחר אמבוליזציה (חום גבוה, כאבי בטן ודרגה מסוימת של חסימת מעיים). כימואמבוליזציה עם Drug-Eluting Beads (DEB-TACE) מורידה חשיפה סיסטמית ל-Doxorubicin ומערבת חלקיקים זעירים המשחררים תרופות. מחקר שהשווה שיטה זו ל-TACE רגיל מצא יתרון בתופעות הלוואי וביעילות הטיפול[8]
- רדיו-אמבוליזציה – קרויה גם Selective Internal Radio-Embolization (SIRT). מערבת הזרקת מיקרוספרות המכילות איטריום-90. יעיל גם במקרי חסימה של ורידי השער על ידי קריש גידולי (שלא כמו השיטות האחרות). ההישרדות לאחר טיפול זה עומדת על 17 חודשים בחולים עם מחלת כבד מדרגת Child-Pugh A ו-14 חודשים בחולים עם Child-Pugh B וזאת במידה שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול ואין מעורבות בכלי דם. בהשוואה ל-TACE, טיפול ברדיו-אמבוליזציה בטוח ויעיל בדרגה זהה
- קרינה חיצונית – טיפול מוגבל בשל חוסר הסבילות של הכבד למידות קרינה גבוהות. השיטה, הקרויה Stereotactic Body Radio-Therapy (SBRT), מאפשרת יתרון הישרדותי לחולי סרטן כבד ראשוני מתקדמים. החולים המתאימים ל-SBRT הם אלה שאינם נתיחים, דרגת מחלת הכבד Child-Pugh A-B, גידולים עד לקוטר של 6 ס"מ ובמרחק של מעל 5 ס"מ מאיברים שכנים כגון דפנות הקיבה והמעי
טיפולים סיסטמיים
טיפולים סיסטמיים מערבים מתן תרופות:
התרופה Sorafenib נכנסה לשימוש כתרופת קו-ראשון בסרטן כבד מתקדם.
התרופה מתבססת על עיכוב מסלולים לגדילת כלי-דם (VEGF), בהנחה שהגידול עשיר מאוד בכלי-דם ועיכוב גדילתם ישפיע לטובה על הפרוגנוזה של החולה. השימוש בתרופה שיפר את מצב החולים, העלה במעט את ההישרדות שלהם וברוב המקרים שבהם נצפתה תגובה לטיפול היא הייתה חלקית.
שיעור החולים המגיבים בצורה משמעותית לטיפול הוא 10 אחוזים בלבד, ויש עוד קבוצת חולים המגיבה חלקית. לתרופה תופעות לוואי קשות, בהן כיבים קשים בכפות הידיים והרגליים, חולשה ויתר לחץ-דם.
הטיפול במחלה התבסס על שתי תרופות קו-ראשון, Sorafenib ו-Lenvatinib, אשר התאפיינו בתגובה מועטה יחסית מקרב החולים ותופעות לוואי קשות.
Nexavar - התרופה היחידה שהוכיחה יעילות בהורדת תמותה בחולי סרטן כבד ראשוני. התרופה היא מעכבת מולטי-טירוזין קינאז (Multi-TKI, Multi Tyrosine Kinase Inhibitor). המחקר שהראה יעילות התרופה[9] הדגים העלאת ההישרדות מ-7.9 חודשים ל-10.7 חודשים. תופעות לוואי צפויות הן שלשול ופריחה כואבת בכפות ידיים ובכפות רגליים (Hand-foot skin reaction) (תמונה מספר 4). Nexavar ניתנת לחולים עם דרגת שחמת מינימלית (Child A) וסרטן כבד ראשוני מתקדם (דרגת BCLC של C בדרך כלל)
טיפולים סיסטמיים נוספים כוללים:
Sutent (Sunitinib) – תרופת Multi-TKI דרך הפה (Oral) שנמצאת בשימוש בסרטן כליה, קיבה ובגידולים נוירואנדוקריניים. מחקר פאזה 3 עם השוואה ל-Nexavar הופסק בשל תופעות לוואי קשות.
Linifanib – מנגנון פעולה דומה ל-Sutent. מחקרים נכשלו להדגים יתרון הישרדותי או אף בהתקדמות המחלה.
Brivanib – VEGF receptor and FGFR TKI. נכשל בהשוואה ל-Nexavar. מעכבת שני טירוזין קינאז: VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) ו-FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor).
Everolimus – מעכב mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). נכשל בהעלאת הישרדות לאחר כישלון Nexavar.
על פי מאגר החולים בבית חולים איכילוב, בישראל הטיפול השכיח הוא TACE, ובמרכז טופלו חולים בכל השיטות המקובלות כולל השתלת כבד, ניתוח, וכן RFA ו-SIRT. עשרות חולים טופלו ב-Nexavar.
אימונותרפיה היא קבוצה חדשה של תרופות אנטי-גידוליות, המתבססות על רתימת מערכת החיסון למלחמה בגידול. בוצעו כמה ניסויים במשלבים של תרופות אלו בהשוואה לטיפול המוכר בסורפניב. משלב אחד, שיפורט בהמשך, היה יעיל יותר מבחינת הישרדות ותופעות לוואי, וככל הנראה יהווה טיפול קו-ראשון לסרטן כבד.
התפרסמו תוצאות מחקר פאזה-3 IMbrave150, אשר הדגים כי משלב של התרופות Atezolizumab-Bevacizumab יעיל יותר מהטיפול המקובל ב-sorafenib כטיפול קו-ראשון בחולי HCC.
Atezolizumab הוא נוגדן מונוקלונלי כנגד חלבון PD-L1 שמתייצג על תאי הגידול ועל תאי מערכת החיסון. התרופה נחשבת כאימונותרפיה, וניתנת לסוגי סרטנים שונים כטיפול משולב עם סוגי אימונותרפיות אחרים ועם כימותרפיות. Bevacizumab הוא נוגדן כנגד VEGF ובכך מונע את תהליך האנגיוגנזה החיוני להתפתחות HCC.
במחקר IMbrave150 נבדק המשלב לעיל מול הטיפול המקובל ב-Sorafenib כקו ראשון בחולי HCC. המשלב החדש ניתן ביחס 2:1 לעומת Sorafenib, ונכללו 336 חולים במשלב זה ועוד 165 חולים שקיבלו את הטיפול המקובל.
המשלב החדש הוריד סיכון לתמותה ב-42 אחוזים (העלאת Overall Survival, OS) – HR=0.58, p=0.0006 - והוריד בנוסף את הסיכון להחמרת המחלה ולתמותה (Progression-free survival, PFS) ב-41 אחוזים - HR=0.59, p<0.0001 – לעומת טיפול ב-Sorafenib.
אחוזי התגובה המלאה לטיפול (Complete Response) היו כ-30 אחוזים, פי 3 מאלו של Sorafenib.
הבטיחות בקרב החולים הייתה טובה, וכך גם תופעות הלוואי שהיו פחותות בהרבה מאלו של הטיפול המקובל. סוגיה זו חשובה מאד בטיפול במחלה, שכן תופעות הלוואי של הטיפול ב-Sorafenib קשות מאד (כפי שצוין לעיל). הבטיחות והסבילות בטיפול החדש היו רבות לאין ערוך מאלו של Sorafenib, נושא שצוין ונבדק בצורה מעמיקה במחקר.
זו הפעם הראשונה מזה שנים, שמשטר טיפולי כלשהו מראה יתרון על פני Sorafenib.
לאור זאת, המשלב הטיפולי ב-Atezolizumab-Bevacizumab נכנס כטיפול קו ראשון בחולי HCC לפי ה-NCCN Guidelines המעודכנים. הוא נמצא שם ביחד עם האפשרויות הנוספות של Sorafenib ו-Lenvatinib.
הפרוטוקול הנזכר לעיל עדיין לא נכנס, במועד כתיבת שורות אלו, להוראות הרשמיות בטיפול במחלה.
ביבליוגרפיה
- ↑ Mlynarsky L, Menachem Y, Shibolet O. Treatment of hepatocellular carcinoma: Steps toward but still a long way to go. World J Hepatology 2015; 7(3); 566-74.
- ↑ Jamal A et al. Global cancer statistics. Cancer J clinic 2011; 61: 69-90.
- ↑ Uchino K et al. Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: Clinical features and prognostic factors. Cancer 2011; 117: 4475-83.
- ↑ Bolondi L. Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Hepatology 2003; 39: 1076-84.
- ↑ Crissien AM et al. Current management of hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Hepatol 2014; 10: 153-61.
- ↑ Llovet JM et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Disease 1999; 19: 329-38.
- ↑ Llovet JM et al. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Disease 2005; 25; 181-200.
- ↑ Lammer J et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardio Intreven Radiology 2010; 33; 41-52.
- ↑ Llovet JM et al. Sorafenib in advanced HCC. NEJM 2008; 359: 378-90.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יורם מנחם - היחידה למחלות כבד, בית החולים איכילוב, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי