כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות - Liver damage caused by medications
הופניתם מהדף רעילות כבדית עקב תרופות לדף הנוכחי.
| פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות | ||
|---|---|---|
| Liver damage caused by medications | ||
| יוצר הערך | ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן
|
|
פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות יכולה להיגרם על ידי מגוון גדול של תרופות, מוצרים טבעיים ותוספי מזון. בארה"ב הקבוצה השכיחה ביותר הגורמת לפגיעה בכבד אחרי פאראצטאמול (אצטאמינופן) היא קבוצת אנטיביוטיקות. פגיעה כבדית משמעותית מוגדרת כעליה של טרנסאמינזות (ALT ,AST) מעל פי 3 מהערך העליון של הנורמה, עליה של פוספטאזה בסיסית מעל פי 2 מהערך העליון של הנורמה או השילוב של עליה של מעל פי 2 מהערך העליון של הנורמה של בילירובין כללי עם עלייה כלשהיא ברמות ALT או פוספטאזה בסיסית. בהמשך הפגיעה מסווגת כהפטוצלולרית, כולסטטית או פגיעה משולבת. עצם העלייה באנזימי כבד לא מובילה בהכרח לפגיעה משמעותית בתפקוד הכבד. סימנים כמו חולשה, חוסר תאבון, בחילה, אי נוחות בבטן ימנית עליונה ושתן כהה יכולים להיות הסימנים הראשוניים המנבאים הפרעה משמעותית בתפקוד הכבד. האבחנה נעשית על פי אנמנזה ושלילת גורמים אחרים. בכל מצב של עליה באנזימי כבד יש לוודא שלא נגרם נזק משמעותי לתפקוד הכבד וזאת על ידי אנמנזה מכוונת – הופעת תלונות על בחילה, חוסר תאבון, גרד, כאב בטן ימנית עליונה או צהבת ובדיקת דם לתפקודים סינטטיים - רמת אלבומין ו-INR ובדיקת דם לבילירובין. בכל חשד לפגיעה עקב תרופה יש חשיבות מכרעת לדיווח המיידי לרשויות המתאימות.
אפידמיולוגיה
פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות מאובחנת ב-1 ל-1000 עד 1 ל-100000 מטופלים. קשה לאמוד את השכיחות האמיתית ויתכן והמספרים גדולים יותר עקב חוסר דיווח, חוסר ניטור מתאים ואבחון מטופלים הנוטלים תרופות. בסקר שנערך בצרפת נמצאה שכיחות של נזק כבדי מתרופות ב-14 ל-100000 אנשים בשנה, מתוכם 12% אושפזו ו-6% מתו.
כיוון שלרוב ההשפעה המזיקה של תרופה לכבד הנה נדירה, היא לא באה לידי ביטוי בשלב המחקרים הקליניים שמתבצע בדרך כלל על מספר אלפים בודד של מטופלים. אחרי אישור תרופה והתחלת השימוש בה על ידי מטופלים רבים תופעות הלוואי הנדירות צצות. פגיעה כבדית על ידי תרופות הנה הסיבה השכיחה למוות מאי ספיקת כבד חריפה ומהווה עד 50% ממקרי אי ספיקת כבד חריפה בארה"ב. זו גם הסיבה השכיחה ביותר להורדת תרופה מאושרת מהמדפים.
מסיבות לא ברורות נשים יותר רגישות לפגיעה כבדית עקב תרופות מאשר גברים. שימוש בו זמני עם אלכוהול, מיץ אשכוליות ותרופות אחרות כמו פניטואין ופנוברביטאל יכול להשפיע על רמת התרופה בדם ולגרום לנזק. בסקר שפורסם ב-2003 בארה"ב נמצא שפגיעה כבדית מתרופות יכולה להיגרם מתרופות רבות, תוספי מזון ושילוב תרופתי. אחרי פאראצטאמול, אנטיביוטיקות היו הקבוצה הרחבה ביותר של תרופות שאחראית לנזק כבדי.
אטיולוגיה
סוגי הפגיעה הכבדית
- פגיעה בכבד עקב השפעת תרופות יכולה להיות נחזית או לא נחזית
- פגיעה נחזית - בדרך כלל פגיעה תלוית מינון ומתרחשת זמן קצר לאחר חשיפה לתרופה במינון גבוה. הדוגמא הקלאסית היא פאראצטאמול, פחמן טטרה-כלוריד וזרחן.
- פגיעה לא נחזית (אידיוסינקראטית) - רוב הפגיעות הכבדיות נמנות על קבוצה זו. קורות ללא אזהרה מראש, עם תקופת חביון שיכולה להימשך מספר ימים עד חודשים, בדרך כלל בין 5 ל-59 יום מרגע החשיפה לתרופה. למרות שמקובל שתגובה אידיוסינקראטית איננה תלויה במינון התרופה במחקר שפורסם לאחרונה ב-HEPATOLOGY נמצא קשר בין מינון יומי של תרופות לתגובה כבדית אפשרית. ככל שמינון התרופה היה גבוה יותר, כך עלה הסיכון לפגיעה כבדית משמעותית.
- לתרופות שונות סוג נזק אופייני להן - הן מבחינה ביוכימית והן מבחינה היסטולוגית, לכן מוכרים סוגים שונים של פגיעה כבדית עקב היחשפות לתרופות מוכרים, כשלכל תרופה מנגנון אחר הגורם לנזק.
- נזק הפטוצלולרי פוגע בהפטוציט וגורם לעליה ניכרת ברמות הטרנסאמינזות (ALT, AST) בדם, כאשר בדרך כלל עליה זו מקדימה עליה ברמת בילירובין. תיתכן גם עליה קלה בפוספטאזה בסיסית. דוגמא לנזק כזה הנה הפגיעה מאיזוניאזיד.
- נזק כולסטטי פוגע בצינוריות המרה וגורם לשחרור מוגבר של פוספטאזה בסיסית. תיתכן גם עליה ברמות טרנסאמינזות, אך הפוספטאזה תהיה הראשונה שתעלה והיא תעלה ברמה הרבה יותר גבוהה משל הטרנסאמניזות. דוגמאות הן הפגיעה של אוגמנטין וכלורופרומזין.
- פגיעה נוספת מוכרת היא פגיעה אימונית, המתרחשת בדרך כלל לאחר זמן מהחשיפה ויכולה להתרחש רק אחרי חשיפה חוזרת לאותה תרופה. נזק זה יכול להיות מלווה בהופעת חום, פריחה ואאוזינופיליה. מחשיפה לחשיפה, חומרת הפגיעה עולה. דוגמאות לפגיעה זו הן פגיעה מפניטואין, הלוטן וניטרופוראנטואין.
קליניקה
מדובר בטווח נרחב של פגיעה קלינית שיכולה להתבטא מהפרעה ביוכימית קלה עד אי ספיקת כבד חריפה.
- התמונות הקליניות הקלאסיות
אבחנה
אין בדיקה אחת (כולל ביופסיית כבד) היכולה לאבחן באופן וודאי פגיעה כבדית עקב תרופות. האבחנה היא קלינית, נעשית בדרך כלל על דרך השלילה ובתלות בתזמון לקיחת התרופה והופעת הנזק.
- בפגיעה הפטוצלולרית:
- קלינית - כאב בטן, הרגשה כללית רעה וצהבת.
- מעבדתית - ALT מאוד גבוה עם עליה מינימלית אם בכלל של פוספטאזה בסיסית. שילוב של צהבת עם פגיעה בתפקודים הסינטטיים של הכבד (המתבטאת בהארכת זמן הקרישה (INR)) ואנצפלופתיה מורים על נזק חמור במיוחד. עליה של בילירובין מעל פי 2 מהנורמה מופיעה ב-0.7 ל-1000000 איש. התמותה במצבים אלו עומדת על 10%
- בפגיעה כולסטטית כולסטטית:
- קלינית - צהבת וגרד
- מעבדתית - עליה בתחילה של פוספטאזה בסיסית שיכולה להיות מלווה יותר מאוחר בעליה גם של טרנסאמינזות. בדרך כלל פגיעה כולססטית עקב תרופות פחות מסוכנת אך יכולה לארוך זמן רב. במקרים מאוד נדירים הפגיעה הכבדית הכולסטטית גורמת לפגיעה כרונית עקב הרס כבדי עצמי מתמשך (Vanishing bile duct syndrome)
טיפול
לרוב אין טיפול אלא הפסקת התרופה והענקת טיפול תומך, למעט ב-2 מקרים ספציפיים - מתן אצטילציסטאין (Acetylcysteine) במקרה של מינון יתר של פאראצטאמול, ומתן קרניטין במקרה של הרעלת ולפרואט. יש להימנע מניסיון החזרת תרופה חשודה כיוון שפגיעה חוזרת עלולה להיות קשה יותר מהראשונה.
שיפור יתרחש כמעט תמיד, בקצב שונה בין חולים ותרופות שונות ולא תמיד מיידית עם הפסקת התרופה. לעיתים תתרחש גם החמרה בשבועות ראשונים ורק לאחר מכן שיפור.
מניעה
הבעיה העיקרית היא שברב המקרים כיוון שמדובר בתגובה נדירה, ההפרעה לא באה לידי ביטוי בשלב המחקרים הקליניים ורק מקץ תקופה מסוימת, עם התחלת השימוש בתרופה ע"י אנשים רבים, מופיעים הדיווחים על הופעת הנזק.
טרוגליטזון (Troglitazone) ו-Bromfenac מספקים דוגמא לבעיה שיכולה להתרחש אחרי מתן אשור לתרופה.
- Bromfenac – תרופה נוגדת דלקת לא סטרואידלית שהוכנסה לשוק ב-1997, והורדה מהמדפים ב-1998 לאחר שהתגלו 50 מקרים של פגיעה כבדית קשה כתוצאה מהשימוש בה.
- טרוגליטזון - היה הראשון מקבוצת ה-Thiazolidinediones שאושר לשימוש בארה"ב ע"י מינהל המזון והתרופות לחולי סוכרת מסוג 2. בניסויים הקליניים נמצאה עליה הפיכה באנזימי כבד ללא אי ספיקת כבדית. לאחר אישור התרופה והתחלת השימוש המאסיבי בה התגלו מעל 90 מקרים של פגיעה כבדית משמעותית - 68 מהם קטלניים ועוד 10 נזקקו להשתלה.
ניטור תפקודי כבד ברמת המרפאה
בדרך כלל פגיעה כבדית איננה צפויה מראש ולא הוכח שניטור קבוע על ידי בדיקות דם חוזרות עוזר למניעת הפגיעה. לכן עיקר המאמץ הוא לזהות את הפגיעה מוקדם ככל האפשר מסימנים קליניים.
מניעה בחולים עם מחלת כבד
בחולים עם מחלת כבד מאוזנת, רב המערכות האנזימתיות שמורות ולא אמורה להיות בעיה במתן תרופות במינונים המקובלים. במחלת כבד קשה, הפעילות של ציטוכרום p4502c19 יורדת בעוד הפעילות של D62 לא נפגעת. קצב פירוק תרופות בכבד בחולי שחמת יכול לרדת עד סביבות ה-50%.
למרות שאין קווים מנחים ברורים לגבי הורדה או הימנעות מתרופות בחולי כבד עדיף למעט במתן תרופות עם פוטנציאל גרימת נזק (תרופות נוגדות דלקת, תרופות נגד פטרת, אנטיביוטיקות מסוימות, מתוטרקסאט). קיימים מספר מקרים רפואיים ייחודיים בהם חולים עם מחלת כבד כרונית נמצאים בסיכון גבוה לפגיעה כבדית עקב תרופות, לדוגמא לחולים עם דלקת כבד נגיפית מסוג סי יש סיכון מוגבר לפתח מחלה ורידית חסימתית אחרי טיפול מיילואבלטיבי כהכנה להשתלת מח עצם. מטופלים עם נגיף האיידס המקבלים טיפול אנטירטרווירלי במינון גבוה, נמצאים בסיכון מוגבר לפגיעה כבדית עקב הטיפול, במידה והם לוקים בדלקת כבד נגיפית מסוג בי או דלקת כבד נגיפית מסוג סי. בנוסף, יש לשים לב למינוני פאראצטאמול בחולים עם פגיעה כבדית על רקע אלכוהול.
פרוגנוזה
השילוב של עליה בטרנסאמינזות עם עליה בבילירובין כמהווה גורם מנבא לנזק חמור פורסם לראשונה על ידי Hyman Zimmerman ומוכר כ-Hy's Law. התמותה במקרים אלו עומדת על 10%-50%. 2 מחקרים שפורסמו בשנים האחרונות מחזקים תצפית זו והראו שפגיעה כבדית הפטוצלולרית מתרופות המלווה בצהבת קשורה לאחוזי תמותה גבוהים יותר וצורך גדול יותר בהשתלה לעומת פגיעה כולסטטית או משולבת.
דוגמאות לתרופות המקושרות לפגיעה כבדית
אוגמנטין (אמוקסיצילין-קלבולונאט)
דלקת בכבד עקב שימוש באוגמנטין אובחנה לראשונה ב-1988. השכיחות היא 1.7 ל-10000 מרשמים (לעומת 0.3 ל-10000 במטופלים המקבלים רק מוקסיפן (אמוקסיצילין)). הפגיעה ב-75% מהמקרים היא כולסטטית אך תיתכן גם פגיעה הפטוצלולרית או משולבת. הפגיעה שכיחה יותר בגברים ובגיל מבוגר (מעל 60). במספר מחקרים נמצא גם קשר לזמן הטיפול, כאשר הסיכון לפתח תגובה עלה ככל שאורך הטיפול עלה ועמד על 1-3 ל-1000 באנשים מבוגרים שקיבלו יותר מקורס טיפולי אחד. לא נמצא קשר למחלת כבד בסיסית או מתן תרופות אחרות בו זמנית. התגובה הכבדית מתרחשת אחרי 2 עד 3 שבועות מהתחלת טיפול. ההחלמה צפויה אחרי 11 שבועות בממוצע.
תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAIDs)
שימוש ממושך בתרופות נוגדות דלקת יכול לגרום להפרעה בתפקודי כבד המתבטאת בדרך כלל בעליה של טרנסאמינזות. ההפרעה נצפיית יותר בשימוש בדיקלופנאק מאשר בשאר התרופות ועומד על כ-3%. בפברואר 2009 התפרסם מאמר ב-American Gastroenterology, שכלל 34701 חולים עם מחלה שגרונית שקיבלו דיקלופנאק במינון של 150 מ"ג (מינון גבוה) לעומת חולים שקיבלו אטוריקוקסיב במינון של 90 או 60 מ"ג (מינון בינוני). ב-3% מהחולים שטופלו בדיקלופנאק נמצאה עליית אנזימים מעל פי 3 מהערך העליון של הנורמה לעומת 0.7% בחולים שקיבלו אטוריקוקסיב, כאשר ב-0.5% מהחולים שטופלו בדיקלופנאק נצפתה עליית טרנסאמינזות מעל פי 10 מהערך העליון של הנורמה. עליית האנזימים התרחשה ב-4-6 חודשים ראשונים לטיפול בדיקלופנאק. אשפוז עקב פגיעה כבדית משמעותית היה נדיר יחסית (ב-0.023% מהמקרים) ויכול היה להתרחש גם לאחר 6 חודשי טיפול.
סטטינים
עם השימוש הגובר בסטטינים והכללתו על אוכלוסיות בריאות ובמינונים גבוהים מהעבר עולה הדאגה מפני פגיעה משמעותית בתפקודי הכבד. עליה אתסמינית באנזימי כבד עד פי 2-3 מן הערך העליון של הנורמה נצפית במטופלים המקבלים תרופות ממשפחת הסטטינים ולא מחייבת הפסקת טיפול או שינוי תרופתי. עליה מעל פי 3 מהערך העליון של הנורמה נצפית ב-1-3% מהמטופלים ובדרך כלל תלוית מינון. עליה זו מתרחשת בדרך כלל בחצי השנה הראשונה של הטיפול, הנה מסוג "Class effect", אתסמינית והפיכה עם הורדת המינון, הפסקת הטיפול או מעבר לתרופה אחרות באותה קבוצה. בחלק מהמקרים ההפרעה חולפת למרות המשך טיפול באותו סטטין ובאותו מינון. העלייה היא בדרך כלל בטרנסאמינזות אם כי יתכנו מקרים נדירים של עליה בפוספטאזה בסיסית. לא נמצאה הוכחה שמתן סטטינים במטופלים עם מחלת כבד קיימת מאוזנת מחמירה את המצב הבסיסי, והיום הנטייה היא לתת סטטינים בחולים עם מחלה מאוזנת לפי הצורך.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 2002;22:145-155.
- Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002;36:451-455
- 3.Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. New York: Appleton-Century-Crofts, 1978.
- Björnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 2005;42:481-489.
- Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129:512-521.
- Fontana RJ, Shakil AO, Greenson JK, Boyd I, Lee WM Acute liver failure due to amoxicillin and amoxicillin/clavulanate. Dig Dis Sci. 2005 Oct;50(10):1785-90. Review.
- Laine L, Goldkind L, Curtis SP, Connors LG, Yanqiong Z, Cannon CP. How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial. Am J Gastroenterol. 2009 Feb;104(2):356-62. Epub 2009 Jan 27
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים