שברים תת-טרוכנטרים וטיפול בביספוספונטים - Subtrochanteric fractures and bisphosphonate treatment

הדפס

אוסטיאופורוזיס - שברים סובטרוכנטריים וטיפול ביספוספונטים
Subtrochanteric fractures and bisphosphonate treatment
[[File:|250px]]
יוצר הערך	ד"ר מירי שטייר

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אוסטאופורוזיס

ביספוספונטים הם היום הקו הראשון לטיפול באוסטאופורוזיס עם שברים וללא שברים בנשים לאחר גיל המעבר (פוסטמנופאוזליות), בגברים ובאוסטאופורוזיס על רקע טיפול בסטרואידים (1). בשנים האחרונות תוארו מקרים קליניים המצביעים על קשר בין טיפול בביספוספונטים להיארעות שברים לא טיפוסיים (אטיפיים), רובם באזור תת-טרוכנטרי (Subtrochanteric) של עצם הירך (Femur)‏ (2).

התרופות ממשפחת הביספוספונטים יעילות מאוד בהפחתת סיכון לשברים אוסטאופורוטיים בעמוד השדרה ומחוצה לו. אמנם יש עדויות לקשר בין טיפול בתרופות אלו להיארעות שברים לא טיפוסיים תת-טרוכנטריים בעצם הירך, אך הקשר עדיין לא הוכח. שברים אלו גם ייתכנו ללא טיפול בביספוספונטים. השברים מסוג זה נדירים מאוד, ויש להם מאפיינים קליניים ורנטגניים מסויימים. הפתוגנזה שלהם עדיין לא ברורה, ואין מאפיינים מעבדתיים. יחס סיכון תועלת תומך בטיפול בביספוספונטים למניעת שברים אוסטאופורוטיים, אך יש להיות מודעים וערניים לנוכחות שברים אלו ולטפל בהתאם.

אפידמיולוגיה

בארה"ב שכיחות שברי עצם הירך בשנים 2006-1996 הייתה 400-600/100,000 לשנה. שכיחות שברים תת-טרוכנטריים לא טיפוסיים הייתה 20/100,000 לשנה (4). מדובר בשברים נדירים יחסית. כללית, שברים תת-טרוכנטריים / בדיאפיזה (Diaphysis) הם כ-10%-7% מסך השברים בירך.

סך השברים בעצם הירך מלווים בתחלואה ותמותה. כ-25% מהסובלים משבר בירך ימותו תוך כשנתיים מהשבר, וכ-50% לא יגיע לתפקוד שהיה להם לפני השבר. שכיחות השברים עולה עם הגיל. מאז כניסת הטיפול בביספוספונטים יש ירידה בשכיחות שברי ירך בכ-12.8% ללא ירידה בשכיחות שברים תת-טרוכנטריים לא טיפוסיים (15).

בסקירה אפידמיולוגית של Nieves באוכלוסיית ארה"ב מעל גיל 50 שנה במשך 11 שנים, היו 3% מסך השברים בפמור תת-טרוכנטריים, 5% בדיאפיזה של עצם הירך (Femoral Shaft), ‏ 5% בעצם הדיסטלית ו-87% בעצם הירך הפרוקסימלית. נצפתה עלייה בשברים תת-טרוכנטריים עם הגיל ב-2 המינים. כל השברים היו שכיחים יותר בנשים מאשר בגברים, אך חלוקת השברים הייתה רק עפ"י מיקומם ולא עפ"י מראם הרנטגני (5).

במעקב רטרוספקטיבי של חמש שנים בקרב מאושפזים עם שברים בהונג קונג, נמצאו 3.9% שברים תת-טרוכנטריים לא טיפוסיים מסך השברים האוסטאופורוטיים (6).

תיאורי מקרים נוספים מצביעים על שכיחות נמוכה מאוד של שברים תת-טרוכנטריים לא טיפוסיים, כ-3%, אבל בניגוד למגמת הירידה בשכיחות שברי ירך, בשברים אלה לא נצפית ירידה בשכיחות. רוב המידע מסתמך על תיאורי מקרים ולא תמיד ההתייחסות לשברים מדויקת מבחינת מיקום ומאפיינים רנטגניים.

אטיולוגיה

עדויות בנוגע לקשר בין טיפול בביספוספונטים לבין שברים תת-טרוכנטריים

תיאורי מקרה

פורסמו כעשרים ושישה תיאורי מקרה המתארים קשר בין טיפול בביספוספונטים לשברים:

• התיאור הראשון היה של Odvina ב-2005 המתארת 9 מקרים עם אוסטאופורוזיס או אוסטאופניה שטופלו ב-Alendronic acid‏ 8-3 שנים, וחוו שבר ללא סיפור של טראומה, 3 בדיאפיזה של עצם הירך ו-4 בעצם הירך הפרוקסימלית. במעקב אחר 4 מה-9 היה עיכוב בריפוי השבר עם טיפול ב-Alendronic acid ‏(7).
• תיאור מקרה נוסף היה של חולה בדלקת מפרקים שגרונתית עם גורמי סיכון רבים לשברים, שטופל ב-Alendronic acid ‏ 8 שנים. חולה זה פיתח שברים ספונטניים תת-טרוכנטריים דו-צדדיים. בביופסיית עצם של העצם הירך ורכס הכסל (Iliac crest) נמצאה עדות לפירוק עצם מוגבר והפחתה בבניית עצם (10).

רוב תיאורי המקרים המתוארים היו על רקע טיפול ב-Alendronic acid, חמישה מקרים תוארו במטופלים עם Actonel‏ (Risedronic acid). ממוצע הטיפול בביספוספונט היה 7.3 ו-7.5 שנים. רוב המטופלים היו עם שבר חד-צדדי.

מחקרים מבוקרים

• מחקר תצפיתי גדול של אברהמסון מהמאגר הלאומי של דנמרק בדק היארעות שברי ירך טיפוסיים מול שברים לא טיפוסיים במטופלים ב-Alendronic acid מול אוכלוסיית ביקורת. הוא מצא שבתחילת הטיפול ב-Alendronic acid שכיחות השברים הטיפוסיים גבוהה יותר ושכיחות השברים הלא טיפוסיים נמוכה. ככל שמתארך הטיפול, שכיחות השברים הטיפוסיים פוחתת ושכיחות השברים הלא טיפוסיים נותרת כפי שהייתה - נמוכה אך בולטת יותר לנוכח השכיחות הנמוכה של השברים הטיפוסיים (8).

מחקרים מבוקרים אקראיים

• באנליזה של Black וחב' על היארעות שברים תת-טרוכנטריים בקרב הנבדקים במחקרי ה-FIT ‏(Fracture intervention trial), והרחבתו, FLEX‏ (Fracture intervention trial long-term extension), על Alendronic acid, ובמחקר ה-HORIZON על Zolderonic acid, לא נמצאה עלייה בסיכון לשברים תת-טרוכנטריים לא טיפוסיים בקרב המטופלים לעומת קבוצת הביקורת. יש לציין שמספר האירועים היה קטן עם רווח סמך ((CI) ‏Confidence interval)רחב (0.1-16.5 ל-Alendronic acid ו-0.1-14.7 ל-Zolderonic acid) ‏(9). מגבלות המחקר הנן הבאות - לא היה מידע רנטגני המאשר קיום מאפיינים רנטגניים של שבר לא טיפוסי, רק אחוז קטן מהמטופלים קיבל טיפול בביספוספונטים מעל 4 שנים, וחלק מהמטופלים קיבלו מינון נמוך – 5 מ"ג Alendronic acid‏ (15).
• מחקר של Laura וחב' בקנדה בדק את הקשר בין טיפול ממושך בביספוספונטים לשברים טיפוסיים, ולסיכון מוגבר לשברים בלתי טיפוסיים. נעשה איסוף נתונים מאוכלוסייה של יותר מ-52,500 נשים מגיל 68 ומעלה שטופלו בביספוספונטים יותר מ-5 שנים. עבור כל שבר לא טיפוסי הותאמו 5 נשים כביקורת. הממצאים היו: 716 נשים עם שבר לא טיפוסי ו-9,723 עם שבר טיפוסי בירך. בהשוואה לטיפול קצר בביספוספונטים, טיפול של 5 שנים ומעלה נמצא קשור לסיכון מוגבר לשבר לא טיפוסי (יחס סיכויים מתוקנן של 2.74 (CI, 1.25-6.02‏ 95%)), ולירידה בסיכון לשבר אוסטאופורוטי טיפוסי (יחס סיכויים מתוקנן של 0.76 (0.63-0.93 , CI‏ 95%)). כלומר, הסיכון לשבר תת-טרוכנטרי לא טיפוסי עולה בטיפול ממושך בביספוספונטים, של 5 שנים ומעלה, אך הסיכון האבסולוטי נמוך מאוד (11).
• ה-HMO ‏(Health maintenance organization) האמריקאי אסף נתונים של 15,000 מטופלים עם שברי ירך בשנים 2009-2007. לאחר זיהוי מיקום השבר כתת-טרוכנטרי, 600 מקרים עברו צילום רנטגן. ל-17% היו מאפיינים של שבר לא טיפוסי. רובם טופלו בביספוספונטים. נמצאה עלייה בשכיחות ככל שעלה מספר הנשים בטיפול בביספוספונטים. יש לציין כי הנתונים הנם ללא השוואה לקבוצת ביקורת ללא טיפול בביספוספונטים. ייתכן שמדובר במגמת עלייה בשכיחות סך השברים עם העלייה בגיל ללא קשר לטיפול בביספוספונטים (15).
• באיסוף נתונים של כוח המשימה האמריקאי היו רוב השברים במטופלים ב-Alendronic acid במשך שבע שנים בממוצע. ב-70% מהמקרים קדם כאב פרודרומלי, ב-34% היה טיפול קודם בגלוקוקורטיקואידים, וב-28%, שבר דו-צדדי. גורמי סיכון נוספים היו דלקת מפרקים שגרונתית פעילה, טיפול ב-PPI, חסר בויטמין D ושבר קודם. בדיקות צפיפות עצם בירך היו תקינות או נמוכות מעט (אוסטאופניה (Osteopenia) לא אוסטאופורוזיס). סימני שחלוף עצם היו לרוב לא מדוכאים, בתווך הפרה-מנופאוזלי. בביופסיות מאזור רכס הכסל או סמוך לשבר נמצאה ירידה ביצירת עצם (15).
• רוב המחקרים, כולל תיאורי מקרים, היו על טיפול ב-Alendronic acid. בסקירת 10 שנות טיפול ב-Actonel הייתה היארעות שבר תת-טרוכנטרי נמוכה מ-0.1/100,000 מטופלים/שנות טיפול (12). גם בטיפול ב-Zolderonic acid יש היארעות נמוכה של 3/1,000,000 מטופלים/שנות טיפול.

פתופיזיולוגיה

הפתופיזיולוגיה להתפתחות שבר לא טיפוסי תת-טרוכנטרי לא ידועה. קיימות מספר השערות, עפ"י המחקרים הקיימים, על השפעת ביספוספונטים על העצם:

• ייתכן שיש לתרופה זאת השפעה שלילית על קולגן העצם, על פיזור צפיפות מסת העצם - בשל עיכוב שחלוף העצם מסת העצם הומוגנית יותר, נוטה יותר לסדקים, לפחות ריפוי ומכאן נטייה גדולה יותר לשברים (12).
• בסיכום מחקרים פרה-קליניים ע"י כוח המשימה האמריקאי, כפי שהוצג בכנס ה-ASBMR ‏ (American society for bone and mineral research) שנערך ב-09/2010, נחשפת תמונה מעורבת של השפעת הביספוספונטים על העצם - ביספוספונטים מפחיתים את יחידות שחלוף העצם, ובכך מעלים צפיפות ומינרליזציה של העצם. נוסף על כך הם גורמים למינרליזציית עצם הומוגנית יותר, דבר שתורם לעלייה בנוקשות העצם והצטברות נזקים (Micro damages). ייתכן שהם גורמים גם להפחתה בווסקולריזציה ולהשפעה נוגדת יצירת כלי דם חדשים (אנטי-אנגיוגנזית). בעיון בביופסיות עצם ברובן עדות לירידה בבניית עצם, בחלק דיכוי יתר של העצם. הם מציינים שדיכוי שחלוף העצם אינו הפתוגנזה היחידה לשברים אלו (15), וייתכן שיש פגיעה גם באיכות העצם. בביופסיית עצם של מטופלים ב-Alendronic acid לאחר שבר מחוץ לעמוד שדרה נמצא דיכוי משמעותי של יצירת עצם עם מספר אוסטאובלסטים מופחת וגם פחות אוסטאוקלסטים (7).
• פתופיזיולוגיה שונה מוצעת ע"י Somford וחב' - עפ"י ביופסיות עצם של מטופלים ב-Alendronic acid‏ 8 שנים, שפיתחו שברים לא טיפוסיים תת-טרוכנטריים, ספונטניים, דו-צדדיים, נמצאה ירידה ניכרת ביצירת עצם שלא לוותה בירידה נלווית של פירוק עצם. להפך, מספר האוסטאוקלסטים היה גבוה משמעותית, ונוסף על כך, לא נמצאה עדות להיפרמינרליזציה של העצם. כלומר, התקבלה תמונה המשקפת חוסר שיווי משקל בין בנייה לפירוק עצם באזור השבר. הסיבה לכך עדיין לא ברורה (10).
• בכנס ה-IOF‏ (International osteoporosis foundation)‏ שנערך ב-03/2011, ציינה Compston ששברים לא טיפוסיים לא שכיחים יותר במטופלים במינונים גבוהים של ביספוספונטים כמו אלו עם ממאירות בעצם. שברים אלה אינם מתוארים בתרופות אחרות, לא ממשפחת הביספוספונטים, המדכאות פירוק עצם. היא מנסה להסביר את ההבדלים בממצאים ההיסטולוגיים בביצוע הביופסיות עצם במיקומים שונים ובזמנים משתנים לאחר היארעות השבר, ומציינת שלא בכל הביופסיות התקבלה תמונה של דיכוי יתר של שחלוף העצם. מכאן שלא ברורה הפתופיזיולוגיה של שברים אלו (14).

סיכום המידע הקיים

מהמידע הקיים על הקשר בין טיפול בביספוספונטים לשברים לא טיפוסיים אין עדות מספיקה שטיפול ממושך בביספוספונטים הוא הסיבה היחידה לשברים מסוג זה. לנתונים הקיימים גם מגבלות של מספר מקרים קטן, רובו מתיאורי מקרה או ממחקרים תצפיתיים. לחלק מהמקרים גורמי סיכון נוספים לשברים, כמו טיפול בסטרואידים ברקע. המידע ממחקרים רנדומליים אקראיים אינו מראה קשר בין טיפול בביספוספונטים לשברים לא טיפוסיים עקב משך זמן מחקר קצר, זמן חשיפה קצר לטיפול בביספוספונטים ושכיחות נמוכה מאוד של שברים אלו (13). יש לציין, שרוב המידע הקיים הוא על Alendronic acid, מעצם היותה התרופה הוותיקה והנפוצה ביותר לטיפול באוסטאופורוזיס.

ה-CHMP‏ (Committee for medicinal products for human use) המליץ על הוספת מידע על שברים לא טיפוסיים ל-Alendronic acid. הוא מדגיש כי אין מספיק מידע על ביספוספונטים אחרים, ושולל לכן החלפת טיפול לביספוספונט אחר. ה-FDA הצהיר ב-03/2010 כי אין בנתונים הקיימים מידע על קשר ישיר בין השימוש בביספוספונטים לסיכון לשברים לא טיפוסיים (13).

ללא קשר לחשיפה לביספוספונטים, שבר תת-טרוכנטרי צפוי בחולים באוסטאופורוזיס. שבר לא טיפוסי נדיר מאוד, עדיין ללא מאפיינים, והקשר בינו לבין טיפול בביספוספונטים עדיין בגדר השערה. בירור מעבדתי לא תורם להערכת הסיכון לשבר, ודיכוי שחלוף העצם אינו הפתוגנזה היחידה לשברים מסוג זה.

קליניקה

לרוב, המיקום האופייני של שברים תת-טרוכנטריים לא טיפוסיים הוא תת-טרוכנטרי או בדיאפיזה של עצם הירך. היארעות השבר תיתכן לאחר חבלה קלה או ללא חבלה, שבר ספונטני שקדם לו כאב פרודרומלי או אי נוחות באזור השבר כ-2-1 חודשים. לרוב השבר דו-צדדי (3).

אבחנה

כוח המשימה האמריקאי הגדיר -

• מאפייניים מג'וריים:
  • מיקום השבר - תת-טרוכנטרי, מתחת לתל הירך הקטן (Lesser trochanter).
  • בצילום רנטגן מופיע קו שבר רוחבי או אלכסוני, והקצה המדיאלי של השבר מחודד בצורת חרב (Mid spike).
  • ההיארעות היא ללא חבלה או לאחר חבלה קלה.
• מאפיינים מינוריים:
  • עיבוי הקורטקס של הדיאפיזה
  • כאב פרודרומלי
  • שבר דו-צדדי
  • איחור בריפוי השבר
  • תחלואה נלווית ברקע, כמו דלקת מפרקים שגרונתית, חסר ויטמין D
  • טיפול בתרופות פוגעות עצם כגלוקוקורטיקואידים, ביספוספונטים, מעכבי משאבות פרוטונים (PPI) ‏ (15).

מראה השבר והכאב המקדים דומים למקרה של שבר מאמץ, אך לשבר מאמץ קשר לפעילות גופנית מאומצת.

טיפול

המלצות בנוגע לטיפול בביספוספונטים

טיפול ממושך בביספוספונטים אינו תנאי הכרחי להופעת שבר תת-טרוכנטרי לא טיפוסי. בחישוב הסיכון לשבר טיפוסי בצוואר הירך בנשים לאחר גיל המעבר עם אוסטאופורוזיס, מול הסיכון לשבר לא טיפוסי תת-טרוכנטרי, אם טיפול בביספוספונט מעלה אותו, עדיין יחס סיכון מול תועלת תומך בטיפול בביספוספונטים. משך הטיפול האופטימלי בביספוספונטים לא ידוע. בהסתמך על מחקרים על טיפול ב-Alendronic acid ו-Actonel הגישה היא לטיפול במשך 5 שנים. בהתאם למחקר ה-FLEX יש לשקול משך טיפול ארוך יותר באלו עם סיכון גבוה לשבר. לא ידוע אם הפסקת טיפול אחר 5-4 שנים מפחיתה סיכון לשבר לא טיפוסי.

ההמלצה הנה להמשיך מתן ביספוספונטים לטיפול ולמניעה של שברים אוסטאופורוטיים. יש להסביר למטופלים את תופעות הלוואי והסיכונים בטיפול. יש להתאים את משך הטיפול בהתאם לסיכון לשבר אוסטאופורוטי. בכל תלונה על כאבים בירך או במפשעה יש להפנות לצילום רנטגני, כולל גם את הגפה השנייה לשם בדיקת שבר. בחשד קליני גבוה לשבר לא טיפוסי ובהיעדר עדות לשבר בצילום רנטגני, יש להפנות למיפוי עצם או לבדיקת MRI. בקיום שבר חשוד לשבר לא טיפוסי, יש להפסיק את הטיפול בביספוספונטים, לעשות הערכה של משק הסידן, ולטפל בהתאם בתוספי סידן וויטמין D, ולשקול טיפול בונה עצם (15).

ביבליוגרפיה

1. Murray J. Favus. NEJM 2010;363:2027-2035
2. Kim SY, et al. JBMR 2010
3. Watt NB, et al. JCEM 2010;95:4:1555-1565
4. Papapoulos S. IOF 2010 Firenze
5. Nieves, et al. Ost Int 2010;21:299-408
6. Leung, et al. BMJ 2009 Case Reports
7. Odvina, et al. JCEM 2005;90:1294-1301
8. Abrahamson, et al. JBMR 2009;24:1095-1102. ECTS 2010
9. Black, et al. NEJM 2010;362:1761-1771
10. Somford MP, et al. JBMR 2009;24(10):1736-1740
11. LauraY, et al. JAMA 2011;305:783-789
12. Bilezikian, et al. ASBMR 09/2010
13. Rizolli R, et al. Ost Int 2011;22(2):373-390
14. Compston JE. IOF Valencia 03/2011
15. Shane E, et al. JBMR 2010;25:11:2267-2294

קישורים חיצוניים

• שברים תת-טרוכנטריים וטיפול בביספוספונטים, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מירי שטייר, מומחית ברפואת המשפחה, יועצת במרפאת אוסטאופורוזיס, מרפאה מקצועית לין, חיפה

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה