מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

הבדלים בין גרסאות בדף "תוספי תזונה למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה"

מתוך ויקירפואה

שורה 207: שורה 207:
 
|-
 
|-
 
|מומלץ לשקול להימנע מלהוסיף ויטמין D לצורך מניעת תחלואה קרדיוואסקולרית באנשים עם רמת ויטמין D תקינה.||IIa||A
 
|מומלץ לשקול להימנע מלהוסיף ויטמין D לצורך מניעת תחלואה קרדיוואסקולרית באנשים עם רמת ויטמין D תקינה.||IIa||A
 +
|}
 +
 +
===ויטמינים הנחשבים נוגדי חמצון במזון וכתוספי תזונה===
 +
רדיקלים חופשיים הם אטומים או מולקולות בעלי אלקטרון אחד לא מזווג. אטום עם אלקטרון בודד ללא בן זוגו הופך לאטום פעיל ביותר והמולקולה הופכת לבלתי יציבה. אותה מולקולה בלתי יציבה תפגע בסביבתה עד שתשיג אלקטרון נוסף. הפגיעה תהיה בצורת חמצון של מולקולות אחרות, בהן LDL.{{כ}} LDL מחומצן עלול להשרות צבירת כולסטרול בתאי מקרופאגים שבדופן העורק והיווצרות תאי קצף המהווים שלב מרכזי ביצירת הנגע הטרשתי. צריכה תזונתית של מאכלים העשירים בנוגדי חמצון (Antioxidants) עשוייה לעכב את חמצון ה-LDL ולהאט את התהליך הטרשתי. נוגדי החמצון המוכרים במזון הם [[סלניום]], [[נחושת]], [[אבץ]], [[מנגן]], [[בתא קרוטן - Beta caroten|בתא קרוטן]], [[ויטמין A]], {{כ}}C,{{כ}} E ו[[ליקופן]]{{הערה|שם=הערהח1|Marchioli R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: laboratory, epidemiological and clinical trial data, 1999; 40:227-38.}}.
 +
 +
====מחקרי תצפית====
 +
מספר רב של מחקרי תצפית באוכלוסיות מגוונות ברחבי העולם בדקו את הקשר בין צריכת ויטמינים בעלי תכונות נוגדות חמצון כחלק מהתזונה ו/או כתוספי תזונה עם התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית. למרות שלא כל המחקרים הצביעו על קשר מסוג זה, בחלקם הגדול נמצא יחס הפוך בין צריכת הוויטמינים (בעיקר ויטמין C, ויטמין E, בטא קרוטן, סלניום וליקופן) לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. תוצאות מחקרים אלו גרמו לציפייה שגם במחקרים מבוקרים התערבותיים ניתן יהיה להוכיח את היעילות של נוגדי חמצון במניעת מחלות אלו{{הערה|שם=הערהח2|Willcox BJ, Curb JD, Rodriguez BL. Antioxidants in Cardiovascular Health and Disease: Key Lessons from Epidemiologic Studies. Am J Cardiol, 2008; 101:S75-86}}. ממטה-אנאליזה של מחקרי עוקבה תצפיתיים עם 454,217 נבדקים ב-12 מחקרים נראה, כי צריכה נמוכה של ויטמין C ורמות נמוכות של הוויטמין בדם קשורות לסיכון מוגבר לאירועים מוחיים (RR=0.81 (95% CI 0.71,0.90. הקשר בין עליה של 100 מ"ג ליום בצריכת ויטמין C מול אי מתן ויטמין C היה {{כ}}RR=0.83{{כ}} (0.75-0.93 CI{{כ}}95%){{כ}}{{הערה|שם=הערהח3|Guo-Chong Chen, Da-Bing Lu, Zhi Pang and Qing-Fang Liu. Vitamin C intake, Circulating Vitamin C and risk of stroke: A meta-analysis of prospective studies. J Am Heart Assoc. 2013;2:e000329.}}.
 +
 +
====מחקרי התערבות====
 +
למרות התקוות שתלו בתוספי אנטיאוקסידנטים להפחתת הסיכון למחלת לב כלילית, תוספים אלה לא נמצאו יעילים במחקרי התערבות מבוקרים במסגרת מניעה ראשונית ושניונית{{הערה|שם=הערהח4|World Health Organization. Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment. World Health Organization 2009. Available at:http://www.who.int/features/factfiles/global_burden/en/index.html. Accessed Feb 12th 2009.}}. במטה-אנאליזה של 21 מחקרי התערבות בתוספי בטא קרוטן, ויטמין A, ויטמין C, ויטמין E וסלניום, לא נמצאה שום השפעה מועילה על סך תמותה במניעה שניונית. לעומת זאת, במניעה ראשונית תוספים אלה אף הגבירו את הסיכון לתמותה: (RR=1.04, 95% CI 1.01-1.07). תוספי ויטמין A, בטא קרוטן וויטמין E , העלו את סך התמותה{{הערה|שם=הערהח5|Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14; 3:CD007176.}}.
 +
 +
במטה-אנאליזה גדולה יותר עם 50 מחקרי התערבות שכללה 294,478 נבדקים, מהם 156,663 קיבלו נוגדי חמצון, שכללו גם ויטמינים נוספים (בריכוזים משתנים במחקרים השונים של ויטמיני A{{כ}}, C,{{כ}} E ובטא קרוטן) ו-137,815 שלא קיבלו תוספים, נמצא, כי מתן נוגדי חמצון אינו מפחית סיכון ואולי אף קשור בסיכון מוגבר כשמדובר בתוספי ויטמין E, ויטמין A ובטא קרוטן{{הערה|שם=הערהח6|Myung SK, Ju W, Cho B, Oh SM, Park SM, Koo BK, Park BJ. Efficacy of Vitamin and antioxidant supplementation in prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2013; 346-368.}}.
 +
 +
ב-3 מחקרים שהיו חלק מהסקירה על ויטמין C וכללו כ-800 נבדקים, נצפה כי מתן תוספי ויטמין C בכמות של 100 מיליגרם ליום לעומת אי מתן הפחית סיכון לאירועים מוחיים בעד 17% אך לא באופן מובהק סטטיסטית (0.62-1.10 CI{{כ}} 95%){{כ}}{{הערה|שם=הערהח3}}. למרות תוצאה טובה זו בקבוצה קטנה יחסית, שלא חזרה על עצמה והתבטלה בהכללת מחקרים נוספים, לא ניתן עדיין להמליץ על החרגה של הגישה למתן תוספי ויטמין C לשם מניעה.
 +
 +
בסך הכל ניתן לסכם כי התערבות על ידי מתן תוספי ויטמינים כנוגדי חמצון הוכחה כלא יעילה למניעת תחלואה ותמותה במניעה שניונית ובמניעה ראשונית, יתכן שחלק מהתוספים אפילו מגביר סיכון. התוצאה השונה במחקרי תצפית בהם מקור הוויטמינים ונוגדי החמצון היה בעיקרו בתזונה ולא עקב צריכת תוספים מובילה אותנו להמליץ על צריכת מזון העשיר בנוגדי חמצון טבעיים כמקור טבעי עם יכולת להשפיע באופן חיובי על הבריאות.
 +
 +
====מקורות תזונתיים עיקריים====
 +
'''ויטמין E''' (מסיס בשומן): נמצא בשמנים, נבט חיטה וירקות ירוקים. דיאטה ים תיכונית המכילה 3000 קק"ל (קילו קלוריות) יכולה לספק מעבר לקצובה היומית המומלצת לוויטמין E.
 +
 +
מקורות עיקריים ל'''בטא-קרוטן''': ירקות צהובים, אדומים, ירוקים כהים כמו גזר, עגבניות, דלעת, משמש, סלק{{הערה|שם=הערהח1|}}.
 +
 +
מזונות עשירים ב'''וויטמין A''': ירקות ופירות צבעוניים, וחלב מלא ובחלק מדגני הבקר המועשרים{{הערה|שם=הערהח7|http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/antioxidants.html. Accessed Nov 24th 2014.}}.
 +
 +
'''ויטמין C''': ירקות כדוגמת פלפלים אדומים וירוקים, עגבניות, ברוקולי, חסה ופירות טריים כדוגמת פירות הדר, קיווי, תות שדה, גויאבה ועוד{{הערה|שם=הערהח7|}}. תכולת הוויטמין במזון תלויה באופן השימור, הקירור והבישול. חשיפה לתהליכים אלה עלולה לגרום להפחתת כמותו במזון{{הערה|שם=הערהח1|}}.
 +
 +
 +
 +
{| border="1" align="center"
 +
! המלצות הוועדה !! חוזק המלצה !! רמת הוכחה
 +
|-
 +
|לאור עדויות רבות ממחקרי התערבות מבוקרים לגבי חוסר התועלת שבטיפול בוויטמינים בעלי תכונות נוגדות חמצון, מומלץ להימנע מנטילת תוספי תזונה אלו לצורך מניעת מחלות קרדיווסקולריות
 +
| III
 +
| A
 +
|-
 +
| לאור הקשר האפידמיולוגי בין תזונה עשירה בוויטמינים נוגדי חמצון לסיכון מופחת לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית מומלץ לצרוך תזונה עשירה בוויטמינים אנטיאוקסידנטים
 +
| I
 +
| B
 
|}
 
|}
  

גרסה מ־10:16, 25 באוקטובר 2021

HeartNutrition.png

המלצות תזונתיות למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה
מאת האיגוד הקרדיולוגי: ד"ר סיגל אילת-אדר, פרופ' יעקב הנקין, פרופ' אורי גולדבורט, ד"ר יצחק גביזון, פרופ' חיים יוספי, ד"ר נסטור ליפובצקי, פרופ' איריס שי, פרופ' מיכאל שכטר.
משרד הבריאות: פרופ' רונית אנדוולט, ד"ר מורן בלייכפלד - מגנאזי.
עמותת עתיד: ד"ר אסף בוך, ד"ר מיכל גילאון קרן, ד"ר נוהא זיידאן-יונס, ד"ר סיגל טפר, פרופ' שירה זלבר-שגיא, ד"ר טלי סיני, ד"ר נעמי פליס-איסקוב, ד"ר ורד קאופמן-שריקי, מר גיא שלמון - M.Sc, ד"ר שירי שרף-דגן.
כותבים נוספים: מג"ר רונית מינקוב, פרופ' צופיה איש שלום.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלת לב, טרשת עורקים ומחלות כלי דם, המלצות תזונתיות


‏נתרן ומלח (דיאטה דלת נתרן מתאימה לכל אסטרטגיית תזונה)

ראו גםמניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 3: תכולת נתרן (סודיום) במזונות


הגדרה ורקע – מלח

מלח הבישול, הוא מוצק גבישי המכיל נתרן וכלור. האדם משתמש במלח משחר ההיסטוריה לצורך שימור מזון ולצורך תיבולו. ביהדות הוא משמש גם להכשרת הבשר. עקב השיטות לייצור ושימור מזון, מזון מהיר/מעובד, חטיפים וירקות מומלחים, עלתה צריכת המלח עם השנים[1]. צריכת הנתרן המומלצת לבריאות הלב על פי ארגון הלב האמריקאי היא מתחת ל-1.5 גרם ליממה[2]. לפי ארגון הבריאות העולמי, ערך הסף לצריכה מומלצת הוא עד 2.0 גרם[3]. בסקר הלאומי הראשון לצריכת מלח ונתרן בין השנים 2014-2016, בקרב 598 אנשים בגיל 25 ומעלה נאמדה צריכת הנתרן באיסוף שתן של 24 שעות[4]. צריכת הנתרן הכוללת הממוצעת הייתה 3.8 גרם ליום; בקרב הגברים 4.4 גרם ובקרב הנשים 3.4 גרם. כמות השווה לכ-9.6 גרם מלח ליום, כמות כמעט כפולה מהכמות המומלצת למבוגרים[4]. המזונות העיקריים שתרמו לצריכת הנתרן בישראל, על פי הסקר הלאומי, היו לחם, ירקות (כולל מבושלים - בשל תוספת המלח), גבינה צהובה ועוף. ממצאים דומים של כמות צריכת הנתרן נמצאו בארה"ב[5] ובאוסטרליה[6].

באנליזה של 66 מדינות, צריכת הנתרן המשוערכת נאמדת בכ-3950 מ"ג ליום, שהם שווי ערך ל-9.9 מגרם מלח[7]- ערך הגבוה מכלל ההמלצות למניעת מחלות קרדיוואסקולריות.

ידוע, כי צריכת מלח גבוהה יותר קשורה בסיכון מוגבר לתחלואה, דיאטה מופחתת במלח מומלצת עקרונית לכלל האוכלוסייה, אבל חשובה במיוחד לאלו הסובלים מיל"ד, אס"ל ומחלות כליות כרוניות[8] ומדינות רבות נוקטות מדיניות להפחתה בצריכתו[9][10]. עם זאת, כמות מסויימת של מלח במזון נחוצה ואי אפשר בלעדיה[10][11].

מחקרי תצפית – מלח

בחמש השנים האחרונות מאז פרסום הדוח הקודם, ניכר כי צריכת נתרן גבוהה מהווה גורמת סיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית. למרות, שהקשר בין נתרן לסיכון קרדיוואסקולרי מוגבר מבוסס, יש הבדלים ברגישות לנתרן בין אנשים, עובדה המאתגרת יכולת ההכללה. כך למשל, הערך המקובל והשגור של צריכת נתרן עד 2000 מ"ג[3] ו/או צריכת נתרן נמוכה מ-1500 מ"ג[2] לא הוכח במחקרי התצפית הבינלאומיים של מחקר PURE‏ (Prospective Urban Rural Epidemiology). לפי מחקרים אלה, הן צריכה גבוהה מאוד (כ-7000 מ"ג ומעלה לערך) והן צריכה נמוכה, העומדת בהמלצות הבינלאומיות - מתחת ל-2.0 גרם ואף מתחת ל-3.0 גרם קשורים בסיכון מוגבר לתחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית[12]. כאשר נלקחת בחשבון צריכת האשלגן (כפי שמתבטא בהפרשה בשתן במחקרי ה-PURE), ניכר קשר מגן של צריכת אשלגן גבוהה (מעל 3.5 גרם) בהינתן, שצריכת נתרן ברמות 3.5-5.0 גרם[13]. עם זאת, נמתחה ביקורת על מחקר ה-PURE בשל המאפיינים האקולוגיים שלו, של השוואה בין מדינות וריבוי ערפלנים.

ממחקרי עוקבה ממדינות ספציפיות כמו ארה"ב או פינלנד[14][15], עדיין, יש תמיכה לסיכון מוגבר לאירועים קרדיוואסקולריים סביב ערך הסף המקובל (מעל 2.0 גרם). אם כי, מחקרים אלו התבססו על חישוב הצריכה משאלוני תזונה ולא מאיסוף שתן, שהוא מדד בעל תוקף גבוה יותר.

במטה-אנליזה של 11 מחקרי עוקבה עם מעקב ממוצע של 13.4 שנים ו-229,785 איש ממדינות מפותחות בלבד (ארה"ב, יפן, הולנד, פינלנד, סקוטלנד ובלגיה) עם פערי צריכת נתרן של 1.6-2.6 גרם ליום בין צורכי נתרן ברמה גבוהה, לעומת צורכי נתרן ברמה מתונה-נמוכה, הסיכון היחסי לתמותה קרדיוואסקולרית בקרב צורכי נתרן ברמה גבוהה היה 1.12 (1.06-1.19 CI ‏95%)‏[16]. בנספח 4 מופיע סיכום תוצאות מחקרי העוקבה על הקשר בין צריכת נתרן לבין האירעות מחלות קרדיווסקולריות או מחלת לב כלילית ו/או תמותה מהן.

מחקרי התערבות – מלח

מאז פרסום ההמלצות הקודמות, לא נמצא אף מחקר התערבות אקראי מבוקר הבוחן את האפקט של דיאטה דלת נתרן למניעת מחלות קרדיוואסקולריות. בחלק מהמחקרים, נבדק התפקיד של הפחתת נתרן בהורדת לחץ דם. סקירת מטה - אנליזות של מחקרי עוקבה, או התערבות שכללה 12 מטה-אנליזות של מחקרי התערבות אקראיים, עם 23,858 משתתפים בתכניות בהן הפחיתו נתרן ב-1.2 עד 5.7 גרם ליום במשך התערבות של 4 ימים עד 71 חודשים. רק לחץ הדם הסיסטולי ירד באופן מובהק (ירידה שנעה בין 0.7 ל-8.9 מ"מ כספית). ירידה מקסימאלית זו של כ-9 מ"מ כספית מתקרבת לירידה של טיפול תרופתי יחידני בלחץ הדם[17].

במטה-אנליזה של 133 מחקרי התערבות אקראיים, הוקצו סה"כ 23,110 משתתפים עם או ללא לחץ דם גבוה לתכניות להפחתת מלח. במשך התערבות בזמן חציוני של 14-30 יום, חלה ירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי המיוחסת להתערבות, ירידה שהייתה קשורה ללחץ הדם ההתחלתי. במשתתפים עם לחץ דם גבוה (מעל 131/78 מ"מ כספית) הפחחת נתרן ל-2300 מ"ג הייתה קשורה באופן עצמאי בשיפור לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי ב-7.7 ו-3 מ"מ כספית בהתאמה. גודל האפקט היה "צנוע" במשתתפים בעלי לחץ דם תקין (ירידה מובהקת בלחץ הדם הסיסטולי בלבד של 1.46 מ"מ כספית)[18].

הפחתות אלו, שתוארו במטה-אנליזות של מחקרי ההתערבות (עד 5.7 גרם הפחתת נתרן) - בכוחן לשנות את הסיווג של האוכלוסיות מקבוצות הצריכה הגבוהות ביותר של נתרן, שהודגמו במחקרי התצפית (עד ערך מקסימאלי של 8.2 גרם ליממה ביפן)[19] לקבוצות צריכה באזור ערך הסף המקובל (2-2.5 גרם נתרן ליממה).

מנגנונים אפשריים – מלח

המנגנונים, המיוחסים להשפעות המלח על מחלות קרדיווסקולריות מגוונים וכוללים אינטראקציות עם המערכת ההורמונלית (מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון) ומערכת ההפרשה[20][21]. לרוב, הוסברו המנגנונים דרך ההשפעה על לחץ הדם אולם, קיים גם קשר עצמאי בין צריכת מלח לבין היארעות שבץ מוחי והיפרטרופיה של דופן קירות החדר השמאלי של הלב (Left ventricular hypertrophy) שהיא, גורם סיכון עצמאי למחלות קרדיווסקולריות[21]. בהקשר של לחץ הדם נמצא, כי עלייה בצריכת נתרן (וירידה ברמות האשלגן) קשורה בהעלאת רמתו בתוך התאית, תוך כניסת יוני סידן לתא, ואי לכך הגברת ההתנגדות הפריפרלית הווסקולרית[21]. כאשר תפוקת הלב עולה (בין היתר, בשל עלייה במים החוץ תאיים בעקבות השפעה אוסמוטית של נתרן) לצד התנגודת הפריפרית שעולה (ולא יורדת כתגובה טבעית לעליית התפוקה), לחץ הדם עולה[20].

אחד המנגנונים המוצעים להפחתת לחץ הדם, בהגבלת נתרן, הוא ההפחתה בקשיות העורקים (Artiriall Stiffness) וב-Carotid femoral pulse wave velocity. מטה-אנליזה נוספת שבחנה את השינוי "קשיות העורקים" כללה כ-11 מחקרי התערבות עם 431 משתתפים מ-5 מדינות שונות עם או ללא לחץ דם גבוה שהוקצו להתערבות שנמשכה בין 1-6 שבועות. השינוי בצריכת נתרן הוערך ברוב המחקרים, על פי איסוף שתן של 24 שעות והתוצא הראשי הוערך על ידי המדד המקובל - PWV ‏(Carotid-femoral pulse wave velocity). בסיכום המחקרים, ירידה ממוצעת של 5.2 גרם מלח ליום הייתה קשורה בשיפור ה-PWV ב-2.8% ‏((5.08-)-0.51- 95CI). כמו כן, נמצאה השפעה מיטבית הן על לחץ הדם הסיטסוטלי והן על הדיאסטולי (שיפור של 5.82 ו-2.75 מ"מ כספית בהתאמה)[22].

מנגנונים אפשריים נוספים ורחבים יותר יכולים להיות קשורים בהיותו של המלח, מרכיב משמעותי במזונות מתועשים ומעובדים הקשורים בעצמם לסיכון גבוה יותר לתלואה קרדיווסקולרית בכלל[23] וללחץ דם בפרט[24]. 

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ, להגביל את צריכת המלח היומית מהמזון ומהמלחייה לפחות מ-4 גר' ליממה (1.5 גרם נתרן) - מומלץ, להיעזר בנתונים על התווית לגבי כמויות המלח במוצרי מזון שונים ובתווית המזון האדומה I A
רצוי להפחית, ככל האפשר, את השימוש במזון תעשייתי מוכן מראש, חטיפים וירקות מומלחים I B
מומלץ, להחליף השימוש במלח בתבלינים טבעיים אחרים ועשבי תיבול I C

מגנזיום

הגדרה - מגנזיום

מגנזיום, הוא מינרל תוך תאי. רק 1% מהמגנזיום בגוף נמצא בנסיוב ולכן, בדיקתו בנסיוב אינה משקפת נאמנה את מצבו בתוך תאי הגוף[25][26][27]. מקורות תזונתיים למגנזיום הם: ירקות בעלי עלים ירוקים (בעיקר, תרד), אגוזים, אבוקדו, דגנים מלאים, קטניות (שעועית ואפונה), פולי סויה, שוקולד ומאכלי ים מסוימים[27][28][29].

הצריכה היומית המומלצת היא 420 מ"ג ליום לגברים ו-320 מ"ג ליום לנשים. הצריכה היומית המקסימלית המותרת מתוספים היא 350 מ"ג ליום של Elemental Magnesium[30].

מחקרי תצפית - מגנזיום

במחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים נראה, שתכולת המגנזיום במי השתייה ובמזון קשורה באופן הפוך לשיעורי התחלואה והתמותה הקרדיוואסקולריים[25][26][27][31]. במטה-אנליזה של מחקרי עוקבה עם 313,041 נבדקים, נמצא גם יחס הפוך משמעותי בין רמת המגנזיום בנסיוב לבין התפתחות של מחלות קרדיווסקולאריות, עם סיכון פחות ב-30% להופעת מחלות קרדיווסקולאריות בכל רמה גבוהה ב-0.48 מ"ג/ד"ל של מגנזיום בנסיוב 0.88 ,CI 0.56‏ RR 0.70; 95% וכן, בתמותה מאוטם שריר הלב 1.00 ,0.37 RR 0.61; 95% CI‏[31]. במטה-אנליזה נוספת[32] של מחקרי עוקבה עם מחלת לב כלילית (38,808 נבדקים), יתר לחץ דם (14,876 נבדקים) וסוכרת סוג 2 (31,284 נבדקים) ומעקב של כ-10 שנים, רמת מגנזיום גבוהה בנסיוב לעומת רמה נמוכה הייתה קשורה בסיכון מופחת למחלת לב כלילית 0.996, 0.74 RR 0.86; 95% CI, יתר לחץ דם RR 0.91; 95% CI 0.80, 1.02 וסוכרת סוג 2‏ RR 0.64; 95%CI 0.50 ,0.81. כל עלייה של 0.1 מילימול לליטר (=0.24 מ"ג/ד"ל) בנסיוב לוותה בירידה של 4% 0.99 ,0.94 RR 0.96; 95%CI בלחץ הדם.

במחקר תצפיתי נוסף[33] עם 9,820 נבדקים ומעקב של 8.7 שנים, רמות נמוכות של מגנזיום בנסיוב (נמוך מ-1.94 מ"ג/ד"ל) לוו בנוסף, בעלייה בשכיחות של טרשת תת-קלינית עם עלייה בהתעבות של של השכבה אינטימה-מדיה של עורקי התרדמה ועלייה במרווח QT באק"ג.

אפילו בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית נמצא קשר בין רמות נמוכות של מגנזיום בנסיוב, לבין תמותה מכל סיבה (Adjusted HR 2.31; 95%CI 1.23-4.36)‏[34].

במטה-אנליזה של 40 מחקרים תצפיתיים[35] עם למעלה ממיליון משתתפים ומעקב של 4-30 שנה, נמצא שצריכה גבוהה יותר של מגנזיום מהמזון הייתה קשורה לירידה בסיכון של 22% לאי ספיקת לב 0.69-0.89 RR 0.78; 95%CI, לירידה בסיכון ב-7% לשבץ מוחי 0.89-0.97 RR 0.93; 95%CI ושל 10% בתמותה מכל סיבה 0.81-0.99 RR 0.90; 95%CI.

מגנזיום במי השתיה

ארגון הבריאות העולמי התריע בשנת 2005, על הנזקים שעלולים להיגרם מהיעדר סידן ומגנזיום במים מותפלים ובשנת 2011 המליץ להוסיף סידן ומגנזיום למים המותפלים. וועדת עדין[36], שהתכנסה בארץ בשנת 2007 המליצה, על הוספת סידן ומגנזיום בכמות של 20-30 מ"ג/ליטר למים המותפלים, אך עד כה נוסף סידן בלבד.

בישראל, מעל 60% ממי השתייה מקורם במים מותפלים נטולי מגנזיום וצריכתם עלולה לגרום לירידת ריכוז המגנזיום בדם. במחקר שפורסם [37], נבדק הקשר בין אספקת מים מותפלים לבין מחלות לב, סוכרת ותמותה במסד הנתונים של כ-200,000 מבוטחי שרותי בריאות כללית בגילאי 25-76. נמצאה עלייה של 6% בשיעור המקרים של מחלות לב שהופיעו במעקב של 6 שנים באוכלוסייה הגרה באזורים שבהם אספקת מי השתייה היא ברובה ממים מותפלים, בהשוואה לאוכלוסייה הגרה באזורים שבהם מי השתייה אינם מותפלים. לא נצפה הבדל כזה לפני תחילת ההתפלה. תוצאה דומה נמצאה במחקר בחולים לאחר אוטם שריר הלב[38], שנערך בין השנים 2002-2013 בקרב 4,678 חולים ומשך מעקב של שנה. רמת המגנזיום בדגימות דם של חולי לב הגרים באזורי מים מותפלים, היו נמוכות באופן משמעותי מדגימות דם של חולי לב הגרים באזורים עם מים לא מותפלים.

עקב השימוש במים מותפלים בחקלאות, יש ירידה של 30% בשיעור המגנזיום בירקות ופירות[39].

מחקרי התערבות במניעה שניונית - מגנזיום

אוטם חד בשריר הלב

במטה-אנליזה של 8 מחקרים התערבותיים בקרב 3,500 אנשים נמצאה ירידה משמעותית של 39% בתמותה לעומת פלצבו 0.77 ,0.43 RR 0.61; 95%CI אולם, בשני מחקרים גדולים שפורסמו, לא הצליחו להוכיח זאת[25]. במטה-אנליזה של 26 מחקרים בקרב 73,363 אנשים, שפורסמה ע"י Cochrane Collaborations בשנת 2007 נמצא שלא היה הבדל בתמותה בין מקבלי מגנזיום לפלצבו בהיארעות אוטם חד בשריר הלב 1.04 ,0.94 RR 0.99; 95%CI‏[25].

אי ספיקת לב

תוסף של 6 גרם ליום של מגנזיום (Magnesium orotate) לעומת פלצבו למשך חודש אחד, ואח"כ 3 גרם ליום למשך 11 חודשים ל-40 חולים באי ספיקת לב קשה - New York Heart Association Stage IV העלה את שיעור ההישרדות כעבור שנה באופן מובהק (75.7% לעומת 51.6%). ב-38.5% מהחולים שקיבלו מגנזיום היה שיפור בתסמינים של אי ספיקה לעומת 56.3% מהחולים שקיבלו פלצבו ודיווחו על החמרה בתסמיני אי ספיקת הלב (0.001>p)‏[40].

יתר לחץ דם

במטה-אנליזה של 22 מחקרים עם 1,173 חולים עם לחץ דם סיסטולי 110-173 מ"מ כספית וללחץ דם דיאסטולי 73-107 מ"מ כספית, מתן תוספי מגנזיום (120-973 מ"ג, ממוצע 410 מ"ג ליום) לעומת פלצבו תרם לירידה של 3-4 מ"מ כספית בלחץ דם סיסטולי[41]. במטה-אנליזה של 7 מחקרים עם 135 חולים עם יתר לחץ דם סיסטולי מעל 155 ממ"כ, תחת טיפול בתרופות נגד יל"ד, מתן תוספי מגנזיום בממוצע של 394 מ"ג ליום לעומת פלצבו תרם לירידה של 18.7 ממ"כ בלחץ דם סיסטולי (22.45 ,14.95 95%CI) ושל 10.9 ממ"כ בלחץ הדם הדיאסטולי(95%CI 8.73, 13.1)‏[42].

במטה-אנליזה של 34 מחקרי התערבות עם 2,028 נבדקים[43], מתן תוסף מגנזיום במינון חציוני של 368 מ"ג/ ליום, ומשך טיפול חציוני של 3 חודשים, הביאו לירידה משמעותית של 2 מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי (0.43-3.58 95%CI) ו-1.78 מ"מ כספית בדיאסטולי (0.73-2.82 95%CI).

תפקוד אנדותל כלי הדם ויכולת ההליכה במבחני מאמץ

אצל חולי לב, הוספה של 365 מ"ג ליום מגנזיום למשך 6 חודשים, שיפרה באופן מובהק את תיפקוד אנדותל כלי הדם[44] ואת הכושר התפקודי, כפי שבא לידי ביטוי, בעלייה בזמן מאמץ בשני מחקרים, האחד ב-25 חולים והשני ב-94 חולי לב מול קבוצת ביקורת[44][45].

במטה-אנליזה של 7 מחקרי התערבות אקראיים[46] עם 306 נבדקים (חולים במחלת לב כלילית או נבדקים בריאים), הוספה של מגנזיום (340-1,200 מ"ג ליום) לעומת פלצבו ב-306 נבדקים, שיפרה משמעותית את תפקוד האנדותל בכלי הדם הברכיאלי 0.033=RR 2.97; 95%CI 0.23-5.70, p.

הוספת 365 מ"ג ליום מגנזיום לחצי שנה, הפחיתה כאבי חזה במבחני המאמץ (8% לעומת 21%) ושיפרה באופן משמעותי את איכות החיים, כפי שבא לידי ביטוי בשאלוני איכות חיים שמילאו החולים[45].

מספר מחקרים מבוקרים, הצביעו על יעילות תוסף מגנזיום כתכשיר אנטי אגרגנטי, הן ב-41 נבדקים בריאים[47] והן ב-42 חולי לב יציבים[48]. הוספה של 369 מ"ג מגנזיום פעמיים ביום לחצי שנה בחולי לב יציבים, שיפרה יכולת ההליכה במבחני מאמץ לב-ריאות, הורדת קצב הלב ושיפור משמעותי של מקטע הפליטה של החדר השמאלי לעומת פלצבו[47]. יחד עם זאת, בהתחשב בסיכון להטיית פירסום, כל המחקרים הללו קטנים מכדי לצאת בהמלצה גורפת.

הפרעות קצב בלב

במטה-אנליזה של 22 מחקרים[49] נבדק הקשר שבין מתן מגנזיום סולפאט (תוך ורידי) לעומת פלצבו והפרעות בקצב הלב בחולים עם תסמונת כלילית חדה (לאחר רווסקולריזציה ע"י צינתור או ניתוח מעקפים). נמצא, שמתן מגנזיום סולפאט (mg/Kg/5 min - 22 g/ 24 hours‏30) לעומת פלצבו, הפחית הפרעות קצב חדריות ועל חדריות באופן משמעותי 0.001>OR 0.32; 95%CI 0.16-0.49, p. תת-אנליזה הראתה, שלא היה קשר בין המצב הקליני (ניתוח מעקפים או פתיחת כלי דם כליליים בצינתור) ובמינון של המגנזיום סולפאט לירידה בהפרעות הקצב.

במטה-אנליזה של 20 מחקרים[50] רנדומליים עם 2,430 משתתפים, נמצא שמתן מגנזיום תוך ורידי (לעומת פלצבו) לאחר ניתוח מעקפים הפחית משמעותית את הפרעות קצב הלב 0.04=RR 0.76; 95%CI 0.58-0.99; p.

מנגנונים אפשריים - מגנזיום

למגנזיום תפקידים רבים ידועים בגוף: שיפור מטבוליזם שריר הלב, מניעת צבירה של סידן ותמת של תאי שריר הלב, שיפור טונוס כלי הדם, שיפור תנגודת היקפית[51] שיפור תפוקת לב ושיפור מטבוליזם של שומנים וכן, הפחתת הפרעות בקצב הלב[25][26][27][28][29][52].

המגנזיום יכול להפחית את הפגיעה מרדיקלים חופשיים של חמצן, משפר את תפקוד האנדותל[45][46], מפחית פעילות יתר של טסיות[25][26][27][53], כגון איגור והיצמדות[52]. אצל חולי לב, הוספה של 365 מ"ג ליום מגנזיום למשך 6 חודשים, שיפרה באופן מובהק את תיפקוד אנדותל כלי הדם[44] ואת הכושר התפקודי, כפי שבא לידי ביטוי בעלייה בזמן מאמץ בשני מחקרים, האחד ב-25 חולים והשני ב-94 חולי לב מול קבוצת ביקורת[44][45].

במטה-אנליזה של 7 מחקרי התערבות אקראיים[46] עם 306 נבדקים (חולים במחלת לב כלילית או נבדקים בריאים), הוספה של מגנזיום (340-1,200 מ"ג ליום) לעומת פלצבו ב-306 נבדקים, שיפרה משמעותית את תפקוד האנדותל בכלי הדם הברכיאלי 0.033=RR 2.97; 95%CI 0.23-5.70, p. בנוסף נמצא, שתוספת 389 מ"ג מגנזיום ליום תרמה לירידה משמעותית בשיעור הפרעות הקצב החדריות המוקדמות[52].

מינון - מגנזיום

למרות שהכמות המקסימלית מתוספים המומלצת על ידי היא 350 מ"ג[30], קיימת הסכמה, שכמות של 600 מ"ג ואף יותר, איננה מזיקה[29] ולכן, יש להתאים את המינון בהתאם לצורך.

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ, לצרוך מזונות עשירים במגנזיום ממקורות תזונתיים.
מקורות תזונתיים: ירקות עליים ירוקים (בעיקר תרד), אגוזים, אבוקדו, דגנים מלאים, קטניות (שעועית ואפונה), פולי סויה, שוקולד ומאכלי ים מסוימים.
I B
רצוי לשקול, לבדוק מגנזיום בדם בחולים באי ספיקת לב, לאנשים הנוטלים תכשירים משתנים, לאנשים הנוטלים Proton-pump inhibitors לפחות פעם ב-6 חודשים. IIa B
רצוי לשקול, תוספת מגנזיום לאחר אוטם שריר הלב, באנשים עם יתר לחץ דם, בחולי אי ספיקת לב במטרה להפחית תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית. Ila B
רצוי לשקול, לצרוך את המגנזיום ממקורות תזונתיים לקבלת צריכה יומית מספקת ולהשלים, במידת הצורך, בתוסף עד 600 מ"ג Ila B

סידן – Calcium

הגדרה ורקע - סידן

סידן הוא מינרל המצוי בדם, בתאי רקמות רבות בגוף, בנוזל הבין תאי (1%) ובעיקר, בעצמות ובשיניים (99%) המשמשים כמאגר שלו. הוא נחוץ לתפקודים רבים, בהם: התכווצות והתרחבות כלי הדם, תפקוד השרירים, העברה עצבית, תקשורת תוך תאית, הפרשת הורמונים, קרישת הדם, תפקוד הכליות, נשימה. ריכוז יוני הסידן בדם, ובנוזל הבין תאי נשמר באופן קפדני באמצעות בקרה הורמונלית וגיוס הסידן ממאגריו בעצם[54]. ה-Institute Of Medicine עדכן בסוף שנת 2010 את ה-DRI וה-UL‏ (Tolerable Upper Intake Level) לגבי סידן וממליץ על צריכה של 1000 מ"ג ליום למבוגר בגיל 19 עד 50, לגברים עד גיל 70, על 1200 מ"ג ליום, לנשים מגיל 51 ולשני המינים מעל גיל 70. רמת הצריכה היומית המירבית היא 2500 מ"ג למבוגרים עד גיל 50 ו-2000 מ"ג למבוגרים מעל גיל 50. ההמלצות מתייחסות לסך צריכה מתזונה ומתוספי תזונה ומשקפות את כמויות הסידן האלמנטלי הנדרשות לבריאות העצם ותחזוקת המאגר[54]. אם לא מגיעים לצריכת הסידן המספקת מהמזון (ולאחר חישוב), ניתן להוסיף עד 600 מ"ג ליום כתוסף. קיימים מחקרים הטוענים כי ההמלצות היומיות לעיל הן גבוהות מדי וכי צריכת סידן יומית של 700 מ"ג מספיקה לשמירה על בריאות העצם, בעוד שרמות צריכה גבוהות יותר אינן מסייעות לבריאות העצם ואולי כרוכות בנזק מוגבר.

אין קשר מוכח בין מתן תוספי סידן למניעת שברים אוסטיאופורוטיים[55]. מאידך, ארגון הבריאות העולמי ממליץ לנשים בהיריון בטרימסטר השלישי על מינון יומי גבוה יותר ועד מינון מרבי של 3 גרם ליום, למניעת רעלת היריון, למרות הכרה ביכולת ספיגה מוגברת של סידן בהיריון.

לא קיים קונצנזוס לגבי המינון היעיל ביותר לצריכת סידן. רוב המומחים נמנעים מלהמליץ על מינונים יומיים גבוהים מ-1200 מ"ג עם עדיפות לצריכת הסידן ממזון.

מקורות לסידן במזון כוללים: חלב ומוצריו, טופו, שורשים וקטניות, ירקות ועלים ירוקים. ספיגת הסידן תלוייה, בין היתר, בנוכחות מעכבי ספיגה כמו פיטאטים ואוקסלאטים. כך, לירקות דלי אוקסלאט (ברוקולי, כרובית, כרוב, כרוב סיני, כרוב ניצנים, קייל, במיה, לפת ועוד) זמינות ביולוגית גבוהה, אפילו בהשוואה לחלב ולטופו ולעומת זאת, צמחים המכילים תכולה גבוהה של אוקסלאט (תרד, עלי סלק) לא יהוו מקור טוב לסידן[56]. קיימת השערה שסידן שמקורו בצמחים טוב יותר בגלל האפקט ההיפרקלצורי של דיאטות עשירות בחלבון וגופרית, אך זו צריכה עדיין להתברר[57].

סידן והמערכת הקרדיוואסקולרית - סידן

מחקרי תצפית - סידן

מחקרי תצפית שבדקו את הקשר בין צריכת סידן לסיכון לפתח מחלות קרדיוואסקולריות הניבו תוצאות סותרות. כמו כן, לא ברור, האם לסידן מהתזונה השפעות אחרות מאלו של סידן כתוסף תזונה. במעקב של 8 שנים אחר 34,486 נשים פוסטמנופאוזליות במחקר ה-Iowa Womens Health Study נמצא, שצריכת סידן גבוהה יותר בתזונה ו/או תוספי תזונה הייתה קשורה להפחתת תמותה ממחלת לב כלילית[58]. לעומת זאת, בקרב 61,433 נשים שוודיות מבוגרות ומשך מעקב של 19 שנים, צריכה ממוצעת של 1,400 מ"ג סידן ליום ממזון ו/או תוספים הייתה קשורה לתמותה גבוהה מסך הסיבות וממחלות קרדיוואסקולריות בהשוואה לצריכה של 600-1000 מ"ג HR‏ (1.5; 95%CI -3.1‏;1.5) וכן, ממחלת לב חסימתית (1.5-3.1 HR 2.2; 95%CI)‏[59], כשהשוו בין נשים שצרכו מעל 1400 מ"ג סידן ליום בתוסף מול נשים שצרכו אותה כמות בתזונה, הסיכון של הראשונות היה גבוה פי 2.5 לסך תמותה (1.2-5.6 HR 2.6; 95%CI). במחקרים תצפיתיים אחרים, לא נמצא קשר בין צריכת סידן לתחלואה או תמותה קרדיאליים[60].

גם לגבי סיכון לשבץ, נמצאו תוצאות סותרות. במטה- אנליזה של 11 מחקרי עוקבה שכללה 757,304 משתתפים[61], נמצא קשר בצורת U בין צריכת סידן מהתזונה לסיכון למחלת לב ולסך תמותה. צריכת סידן יומית נמוכה מ-800 מ"ג כמו גם, צריכה הגבוהה מ-800 מ"ג ליום, היו כרוכות בסיכון מוגבר למוות קרדיאלי. סף הצריכה המשמעותי לסיכון לסך תמותה היה 900 מ"ג ליום. לעומת זאת, במטה-אנליזה משנת 2016 של מחקרים על מבוגרים בריאים שכללה גם מחקרים התערבותיים וגם מחקרי מקרה ביקורת מקוננים (nested case-control studies) לא נצפה סיכון מוגבר לתחלואה קרדיווסקולרית בצריכת סידן של 2000-2500 מ"ג/ יממה[62]. התרבו עדויות אפידמיולוגיות הקושרות צריכת סידן מתוספים לסיכון לפתח שבץ איסכמי. מינונים יומיים גבוהים מ- 1000 מ"ג סידן ליום, שנצרכו מתוספים שלא הכילו ויטמין D נקשרו לסיכון מוגבר לפתח שבץ איסכמי לא קטלני, בהשוואה לצריכת סידן מתוספי סידן במינונים נמוכים יותר או לצריכת סידן מתוספים המשולבים עם ויטמין D ‏(OR 1.20; 95%CI 0.69-2.11) ו-OR 3.99; 95%CI 1.71-9.34; P=0.001 בהתאמה[63].

מטה-אנליזה [64] שכללה קרוב למיליון משתתפים ב-9 מאמרי סקירה ו-4 מחקרי התערבות שהתפרסמו עד מרץ 2019, מצאה כי תוספים משולבים - סידן וויטמין D היו קשורים לסיכון מוגבר לשבץ (1.05-1.30 RR 1.17; 95%CI).

מחקרי התערבות - סידן

מחקר WHI ‏(Women’s Health Initiative) - מחקר התערבותי בו עקבו 7 שנים אחרי 36,282 נשים פוסט-מנופאוזליות, שקיבלו תוסף סידן קרבונט 1000 מ"ג עם או בלי vitamin D3 במינון 400 יחב"ל ליום. בקרב נשים שלא נטלו תוספי סידן בעת הכניסה למחקר והיו בקבוצת ההתערבות שקיבלה תוספי סידן, עלה הסיכון לאירועים קרדיוואסקולריים ובמיוחד, לאוטם שריר הלב. לעומת זאת, בקרב הנשים שנטלו תוספי סידן בעת הכניסה למחקר והיו בקבוצת ההתערבות, לא נצפתה הגברת הסיכון הקרדיוואסקולרי[65]. 5 שנים לאחר המחקר, נעלם ההבדל בין הקבוצות[66]. השפעה של תוספי סידן על סיכון קרדיאלי מוגבר נצפתה במחקרים נוספים[67], אך לא בכולם.

במטה-אנליזה של 42 מחקרי תצפית ומחקרי התערבות מבוקרים נכללו 1,222,041 משתתפים בגיל 34-79 ומשך מעקב של כ-10 שנים[68]. נמצא הבדל בין צריכת סידן מהתזונה לבין צריכת סידן מתוספים. במחקרי התצפית נמצא, שצריכת סידן מהמזון בכמות של 200-1500 מ"ג ליום לא הייתה קשורה לסיכון למל"כ ולשבץ (RR for stroke = 0.94, 95% CI, 0.85-1.04)‏ ;(RR for CHD = 0.98, 95% CI, 0.88-1.08).

מניתוח ממצאי מחקרי ההתערבות, נראה כי תוספי סידן מעלים את הסיכון למל"כ: (1.08-1.33 RR 1.20; 95%CI) ולאוטם שריר הלב: (1.08-1.35 ,RR 1.21; 95%CI).

מנגנונים אפשריים - סידן

הסידן יכול להפחית סיכון קרדיאלי דרך הפחתת ספיגה והגברת הפרשת שומנים, הפחתת רמות כולסטרול וקידום זרם הסידן (calcium influx) לתוך התאים. סידן יכול גם להפחית לחץ דם ולהגביר הפרשת אינסולין ורגישות לאינסולין[61]. מדענים חושבים, שתופעות הלוואי השליליות של תוספי סידן יכולות לנבוע מהפרת איזון הסידן בסרום, אשר עלול לגרום להגברת קרישיות הדם, הסתיידות והקשחה ועלייה ברמת 23 Fibroblast growth factor הקשור להגברת סיכון קרדיוואסקולרי[69].

המלצות מאירגונים אחרים

הצהרת עמדה מטעם האיגוד האמריקאי לאוסטאופורוזיס והחברה האמריקאית לקרדיולוגיה מניעתית משנת 2016 קבעה: "לסידן עם או בלי ויטמין D ממקורות תזונתיים או מתוספי תזונה, אין קשר (מועיל או מזיק) לסיכון למחלות קרדיוואסקולריות או צרברו-ואסקולריות, לתמותה קרדיוואסקולרית או לתמותה מכל סיבה באנשים בריאים הצורכים עד 2000 מ"ג סידן ליממה"[70].

סידן ולחץ דם

מחקרי תצפית סידן ול"ד

רוב מחקרי התצפית כולל מטה-אנליזות, הראו קשר הפוך בין צריכת סידן בתזונה באמצעות מוצרים דלי שומן לסיכון מופחת ליל"ד[71]. לא נצפה סיכון מופחת הקשור לנטילת סידן וויטמין D מתוספי תזונה[71].

מחקרי התערבות

במחקר מקיף שבדק את התועלות הבריאותיות של סידן[60], לא נמצאה השפעה של צריכת סידן על הסיכון לפתח יל"ד. בחלק מהמחקרים שכללו אנשים הסובלים מיל"ד, טיפול בסידן לא הפחית את לחץ הדם ובחלקם, ההפחתה הייתה מובהקת אך לא בעלת משמעות קלינית[72]. בסקירת מאגרי המידע ע"ש קוקריין[73] נבדקה השפעה של צריכת תוספי סידן על חולים עם יל"ד ראשוני. נכללו 13 מחקרי התערבות אקראיים, עם 485 משתתפים כשמשך המעקב היה 8 עד 15 שבועות. מסקנות החוקרים היו, כי העדויות להשפעת תיסוף בסידן על הורדת לחץ הדם של חולי יל"ד הן קלושות ובסבירות להטייה עקב איכות מחקרים ירודה.

שינויים לעומת נייר עמדה הקודם

לא בוצעו מחקרים חדשים איכותיים בנושא מאז 2015. במטה-אנליזות תוך נקיטת גישה ביקורתית לגבי המחקרים שנכללו, לא נצפתה יעילות מוכחת לצריכה מוגברת של סידן בתזונה מעבר לצריכה המומלצת, והתחזקה ההמלצה להימנע משימוש בתוספי סידן למניעת תחלואה קרדיווסקולרית, אם כי שימוש בתוספים אלה למטרות אחרות (בריאות העצם), לא הוכח כמגדיל סיכון קרדיווסקולרי.

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
רצוי לשקול, צריכת סידן ממקורות תזונתיים לקבלת הצריכה היומית המומלצת לגילאים שונים למניעת מחלות קרדיוואסקולריות IIa B
מומלץ, להימנע מלתת תוסף סידן למניעת מחלות קריוואסקולריות או יתר לחץ דם III A
אם נדרשת השלמה לכמות הסידן בתזונה, רצוי לשקול להגביל צריכת סידן מתוסף, למקסימום 600 מ"ג ליום, על מנת להפחית נזק אפשרי למערכת הקרדיוואסקולרית IIa B

ויטמין D

הגדרה ורקע - ויטמין D

המקור העיקרי של ויטמין D באדם הוא יצורו מ-7-dehydro באפידרמיס, בריאקציה פוטותרמית בעת חשיפה לקרינה אולטראסגולית UVB, באורך גל בין 290 ל-315 ננומטר. קרינה זו זמינה בין השעות 10 ל-15, המוגדרות כשעות מסוכנות לחשיפה לשמש בגלל הגברת סיכון להיפרפיגמנטציה, התקמטות ולגידולי עור. לעומת זאת, בהתייחס לייצור ויטמין D, מדובר במסלול אספקה מבוקר שלא יוביל לרעילות, גם בעת חשיפת יתר לשמש. עם המעבר לאורח חיים מתגונן מחשיפה לשמש מחשש לפגיעה בעור או מסיבות דתיות או תעסוקתיות, עלתה חשיבותה של התרומה של המקורות המשניים, הם התזונתיים, לאספקת ויטמין D‏[74]. מקורו של ויטמין D בתזונה הוא במידה מועטה מהצומח כויטמין D2 ‏(ergocalciferol), ובנוסף ניתן לקבלו ממקורות מן החי (כמו מקרל, סלמון, סרדינים, ביצים), המכילים cholecalcifrol - ויטמין D3 הזהה לזה המיוצר בגוף האדם. בנוסף, ניתן לקבלו ממוצרי חלב וממזונות מועשרים בויטמין D‏[74]. בד"כ קשה להגיע ל-RDA לויטמין D ממקורות תזונתיים בלבד. בנוסף, עם העלייה בגיל פוחת ייצור ויטמין D. מכאן, בגיל שבו עולה הסיכון לתחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית קיים סיכוי פחות להשגת מצב ספיקה של ויטמין D ממקורות פיזיולוגיים וגובר הצורך להיעזר בתוספים[74].

בשורה של מחקרים נמצא קשר אפשרי בין רמות וויטמין D לתחלואה במערכות גוף שונות. בתצפיות אפידמיולוגיות הודגם קשר בין חסר ויטמין D לסיכון מוגבר למחלות דגנרטיביות, אוטואימוניות, דלקתיות, מטאבוליות קרדיוואסקולריות, מחלות ממאירות, זיהומים ועוד[74].

התחום היחיד שבו הוכח, שמתן ויטמין D משפר תוצאי בריאות הוא תחום העצם. הטיפול מונע ומרפא רככת בילדים ואוסטיאומלציה במבוגרים. כמו כן, הוא גורם להפחתה משמעותית בהיארעות שברים אוסטיאופורוטיים בגפיים (בכ- 15%) במבוגרים מעל גיל 65 ומפחית סיכון לנפילות[74].

הערכת מצב הספיקה של ויטמין D מתבצעת על ידי מדידת רמת 25OHD, מטבוליט שנוצר בכבד והוא בעל פעילות ביולוגית זניחה, אך זמן מחצית חיים ארוך (כ-3 שבועות) במחזור הדם. בשנת 2010 פורסמו המלצות של IOM ‏(U.S. Institute of Medicine) להגדרת רמות היעד של 25OHD בבני אדם, בהתבסס על הנדרש לבריאות העצם בלבד. ועדת מומחים רב תחומית , שמונתה למטרה זו על ידי IOM ציינה היעדר רמת הוכחה מדעית מספקת לגבי כל יתר תוצאי הבריאות. נקבע, שרמה מתחת ל-12 נ"ג/מ"ל מהווה חסר חמור: 12-20 נ"ג/מ"ל, רמה בלתי מספקת ומעל 20 רמה תקינה[75] זאת, למרות שנורמות תוצאות המעבדה של בדיקה זו גבוהות בהרבה.

מחקרי תצפית - ויטמין D

במחקר, שכלל 41,505 נבדקים, בהשוואה בין רמה נמוכה מ-15 נ"ג/מ"ל של 25OHD בסרום, לרמה גבוהה מ-30 נ"ג/מ"ל, נמצא סיכון מוגבר בעד-50% לסוכרת, יל"ד, מחלת כלי דם היקפית, מל"כ וגם סך תמותה[76]. במטה-אנליזה של מחקרי תצפית פרוספקטיביים עם 65,994 אנשים נצפה יחס הפוך בין רמת 25OHD בתחילת תקופת המחקר לתחלואה קרדיוואסקולרית, עם הטרוגניות רבה בין המחקרים. בהשוואה בין רמה נמוכה לגבוהה של 25OHD, הסיכון היחסי לתחלואה קרדיוואסקולרית היה (1.3-1.77 1.52; 95%CI). בטווח בין 8-24 נ"ג/מ"ל על כל רמה נמוכה ב-10 נ"ג/מ"ל 25OHD ‏(95%CI 1-1.06;‏1.03)‏[77].

בעבודה שנעשתה בשרותי בריאות כללית על ידי דרור וחב'[78] נבדקו אירועים כליליים חריפים בקרב 422,822 מבוטחים עם מדידה אחת של רמת 25OHD. הסיכון היחסי לאירוע כלילי חריף ו/או סך תמותה היה בצורת U. הסיכון היה גבוה יותר בקרב מטופלים עם 25OHD מתחת ל-10 נ"ג/מ"ל, בין 10-20 נ"ג/מ"ל, ומעל 36 נ"ג/מ"ל בהשוואה לרמות בין 20-36 נ"ג/מ"ל. טווח ערכים זה הוגדר כבטוח אך רק 35% מהנבדקים היו בטווח זה. ממצאים דומים נצפו על ידי חוקרים אחרים[79].

מחקרי התערבות - ויטמין D

שורה של מחקרי התערבות, שבדקו השפעת מתן ויטמין D על תחלואה ותמותה כתוצאה ממחלות קרדיוואסקולריות, פורסמו מאז 2015. החוקרים לא הציבו חסר ויטמין D כתנאי להכללה למחקר. במחקר VITAL‏[80] השתתפו 25,871 מתנדבים, בינהם 5106 שחורים, נשים, מעל גיל 55, וגברים, מעל גיל 50, חציון משך מעקב 5.3 שנים. המשתתפים חולקו באופן אקראי ל-4 קבוצות, שתי קבוצות קיבלו ויטמין 2000 D יב"ל ביום (באחת עם אומגה 1-3 גר'/יום) מול שתי קבוצות אינבו (באחת ניתן אומגה 3) הסיכון היחסי לאירוע קרדיוואסקולרי בקרב נוטלי ויטמין D בהשוואה לקבוצת הביקורת היה HR 0.97; 95% CI 0.85 to 1.12; P=0.69, גם לגבי תוצאים קרדיוואסקולריים אחרים: אירועים קרדיווסאקולריים שהצריכו רואסקולריזציה, אוטם שריר הלב, אירוע מוחי ותמותה מסיבות קרדיוואסקולריות, לא נצפה הבדל משמעותי בין קבוצות ההתערבות לאינבו. רק 2000 (כ-8%) מהמשתתפים נכללו למחקר עם רמת 25OHD מתחת ל-20 נ"ג/מ"ל.

במחקר EVITA‏[81] נבדקה יעילות מתן 4000 יב"ל/יום ויטמין D ל-400 משתתפים עם אי ספיקת לב, עם רמת 25OHD מתחת ל-30 נ"ג/מ"ל בעת ההכללה למחקר, שחולקו לקבוצת טיפול ואינבו. לאורך 3 שנות טיפול לא נצפתה הפחתה בתמותה בקבוצת הטיפול. באנליזה post hoc של מחקר זה[82] לא נצפתה תועלת של מתן ויטמין D בשיפור תפקוד לבבי, מלבד שיפור קל בתפקוד חדר שמאל (5.31% 95%CI 0.14 to) ‏2.73% במשתתפים בגיל 50 ומעלה.

שיפור בתפקוד חדר שמאל נצפה גם במחקר VIDICATE‏[83], בו נכללו משתתפים עם אי ספיקת לב עם ריכוז 25OHD מתחת ל-20 מ"ג/מ"ל, שטופלו ב-4000 יב"ל ויטמין D ליום במשך שנה. נצפה שיפור קל בתפקוד חדר שמאל, כמו כן נצפה היפוך ב-ventricular remodeling.

במחקר מניו-זילנד[84] נבדקה השפעה של מתן מנות העמסה חודשיות (מנה ראשונה של 200,000 יב"ל ובהמשך 100,000 יב"ל) מול אינבו, ל-5108 משתתפים בקהילה בגיל ממוצע 66 שנים, עם משך מעקב חציוני של 3.3 שנים. לא נצפתה תועלת בהפחתת תמותה ותחלואה קרדיוואסקולרית.

שינוי לגבי קוים מנחים משנת 2015

לאור מספר מחקרי התערבות חדשים, שבהם נשללה תועלת במתן ויטמין D לאנשים עם רמת 25OHD תקינה, של 20 נ"ג/מ"ל, למניעת תחלואה קרדיוואסקולרית, מתחזקת ההמלצה להימנע מפעולה זו. המידע לגבי טיפול בחולים עם חסר ויטמין D, עדיין דל, אך קיימות עדויות ממחקרים התערבותיים, שבאוכלוסייה עם חסר, תתכן תועלת בשיפור תפקוד חדר שמאל, בחולים עם אי ספיקת לב.

המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ להמנע מביצוע בדיקת סקר שגרתית של רמת ויטמין D בדם למניעת מחלות קרדיוואסקולריות. III C
באוכלוסייה בסיכון לחסר בוויטמין D ובמקרים של חסר מוכח, ניתן לשקול מתן תוסף ויטמין D במינון של 800 יח"ל/יום או יותר, לפי מידת החסר, למניעת תחלואה קרדיוואסקולרית, אך בעיקר לשימור העצם. IIb B
מומלץ לשקול להימנע מלהוסיף ויטמין D לצורך מניעת תחלואה קרדיוואסקולרית באנשים עם רמת ויטמין D תקינה. IIa A

ויטמינים הנחשבים נוגדי חמצון במזון וכתוספי תזונה

רדיקלים חופשיים הם אטומים או מולקולות בעלי אלקטרון אחד לא מזווג. אטום עם אלקטרון בודד ללא בן זוגו הופך לאטום פעיל ביותר והמולקולה הופכת לבלתי יציבה. אותה מולקולה בלתי יציבה תפגע בסביבתה עד שתשיג אלקטרון נוסף. הפגיעה תהיה בצורת חמצון של מולקולות אחרות, בהן LDL.‏ LDL מחומצן עלול להשרות צבירת כולסטרול בתאי מקרופאגים שבדופן העורק והיווצרות תאי קצף המהווים שלב מרכזי ביצירת הנגע הטרשתי. צריכה תזונתית של מאכלים העשירים בנוגדי חמצון (Antioxidants) עשוייה לעכב את חמצון ה-LDL ולהאט את התהליך הטרשתי. נוגדי החמצון המוכרים במזון הם סלניום, נחושת, אבץ, מנגן, בתא קרוטן, ויטמין A, ‏C,‏ E וליקופן[85].

מחקרי תצפית

מספר רב של מחקרי תצפית באוכלוסיות מגוונות ברחבי העולם בדקו את הקשר בין צריכת ויטמינים בעלי תכונות נוגדות חמצון כחלק מהתזונה ו/או כתוספי תזונה עם התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית. למרות שלא כל המחקרים הצביעו על קשר מסוג זה, בחלקם הגדול נמצא יחס הפוך בין צריכת הוויטמינים (בעיקר ויטמין C, ויטמין E, בטא קרוטן, סלניום וליקופן) לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. תוצאות מחקרים אלו גרמו לציפייה שגם במחקרים מבוקרים התערבותיים ניתן יהיה להוכיח את היעילות של נוגדי חמצון במניעת מחלות אלו[86]. ממטה-אנאליזה של מחקרי עוקבה תצפיתיים עם 454,217 נבדקים ב-12 מחקרים נראה, כי צריכה נמוכה של ויטמין C ורמות נמוכות של הוויטמין בדם קשורות לסיכון מוגבר לאירועים מוחיים (RR=0.81 (95% CI 0.71,0.90. הקשר בין עליה של 100 מ"ג ליום בצריכת ויטמין C מול אי מתן ויטמין C היה ‏RR=0.83‏ (0.75-0.93 CI‏95%)‏[87].

מחקרי התערבות

למרות התקוות שתלו בתוספי אנטיאוקסידנטים להפחתת הסיכון למחלת לב כלילית, תוספים אלה לא נמצאו יעילים במחקרי התערבות מבוקרים במסגרת מניעה ראשונית ושניונית[88]. במטה-אנאליזה של 21 מחקרי התערבות בתוספי בטא קרוטן, ויטמין A, ויטמין C, ויטמין E וסלניום, לא נמצאה שום השפעה מועילה על סך תמותה במניעה שניונית. לעומת זאת, במניעה ראשונית תוספים אלה אף הגבירו את הסיכון לתמותה: (RR=1.04, 95% CI 1.01-1.07). תוספי ויטמין A, בטא קרוטן וויטמין E , העלו את סך התמותה[89].

במטה-אנאליזה גדולה יותר עם 50 מחקרי התערבות שכללה 294,478 נבדקים, מהם 156,663 קיבלו נוגדי חמצון, שכללו גם ויטמינים נוספים (בריכוזים משתנים במחקרים השונים של ויטמיני A‏, C,‏ E ובטא קרוטן) ו-137,815 שלא קיבלו תוספים, נמצא, כי מתן נוגדי חמצון אינו מפחית סיכון ואולי אף קשור בסיכון מוגבר כשמדובר בתוספי ויטמין E, ויטמין A ובטא קרוטן[90].

ב-3 מחקרים שהיו חלק מהסקירה על ויטמין C וכללו כ-800 נבדקים, נצפה כי מתן תוספי ויטמין C בכמות של 100 מיליגרם ליום לעומת אי מתן הפחית סיכון לאירועים מוחיים בעד 17% אך לא באופן מובהק סטטיסטית (0.62-1.10 CI‏ 95%)‏[87]. למרות תוצאה טובה זו בקבוצה קטנה יחסית, שלא חזרה על עצמה והתבטלה בהכללת מחקרים נוספים, לא ניתן עדיין להמליץ על החרגה של הגישה למתן תוספי ויטמין C לשם מניעה.

בסך הכל ניתן לסכם כי התערבות על ידי מתן תוספי ויטמינים כנוגדי חמצון הוכחה כלא יעילה למניעת תחלואה ותמותה במניעה שניונית ובמניעה ראשונית, יתכן שחלק מהתוספים אפילו מגביר סיכון. התוצאה השונה במחקרי תצפית בהם מקור הוויטמינים ונוגדי החמצון היה בעיקרו בתזונה ולא עקב צריכת תוספים מובילה אותנו להמליץ על צריכת מזון העשיר בנוגדי חמצון טבעיים כמקור טבעי עם יכולת להשפיע באופן חיובי על הבריאות.

מקורות תזונתיים עיקריים

ויטמין E (מסיס בשומן): נמצא בשמנים, נבט חיטה וירקות ירוקים. דיאטה ים תיכונית המכילה 3000 קק"ל (קילו קלוריות) יכולה לספק מעבר לקצובה היומית המומלצת לוויטמין E.

מקורות עיקריים לבטא-קרוטן: ירקות צהובים, אדומים, ירוקים כהים כמו גזר, עגבניות, דלעת, משמש, סלק[85].

מזונות עשירים בוויטמין A: ירקות ופירות צבעוניים, וחלב מלא ובחלק מדגני הבקר המועשרים[91].

ויטמין C: ירקות כדוגמת פלפלים אדומים וירוקים, עגבניות, ברוקולי, חסה ופירות טריים כדוגמת פירות הדר, קיווי, תות שדה, גויאבה ועוד[91]. תכולת הוויטמין במזון תלויה באופן השימור, הקירור והבישול. חשיפה לתהליכים אלה עלולה לגרום להפחתת כמותו במזון[85].


המלצות הוועדה חוזק המלצה רמת הוכחה
לאור עדויות רבות ממחקרי התערבות מבוקרים לגבי חוסר התועלת שבטיפול בוויטמינים בעלי תכונות נוגדות חמצון, מומלץ להימנע מנטילת תוספי תזונה אלו לצורך מניעת מחלות קרדיווסקולריות III A
לאור הקשר האפידמיולוגי בין תזונה עשירה בוויטמינים נוגדי חמצון לסיכון מופחת לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית מומלץ לצרוך תזונה עשירה בוויטמינים אנטיאוקסידנטים I B

שמן הדגים

ראו גםמניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 3: תכולת EPA ו-DHA בכמוסות


קבוצת חומצות השומן הרב בלתי רוויות (PUFA‏, Polyunsaturated Fatty Acids) מתאפיינת לפי מרחק הקשר הכפול הראשון מהקצה המתילי (n6 ,n3). בני אדם אינם מסוגלים לייצר חומצות שומן n3 ו-n6 קצרות שרשרת, המכילות 18 פחמנים כמו החומצה האלפא-לינולאית (3-ALA, 18:3 n) ולכן, הן חומצות שומן חיוניות שיש לקבל מהמזון.

חומצות שומן מסוג אומגה 3 מיוצרות בעיקר על ידי צמחים, אצות ים ופלנקטון (צבר של אורגניזמים זעירים השוכנים במימי האוקיאנוסים והימים) הנבלעים על ידי דגים במעמקי האוקיאנוס ומכאן הריכוז הגבוה של אומגה 3 בדגי ים.

מקורות במזון לאומגה 3

שמן קנולה, זרעי פשתן, אגוזי מלך והשמנים המוכנים מהם, מכילים חומצת שומן חיונית הנקראת אלפה לינולנית (ALA‏, α-Linolenic Acid). חומצת שומן זו עוברת בגוף האדם תהליכי מטבוליזם המייצרים בין השאר חומצה איקוסא-פנטאנואית (3-EPA, 20:5 n) ובהמשך חומצה דוקוסא-הקסאנואית (3-DHA, 22:6 n). כפי הנראה תהליך ההפיכה אינו יעיל[92] וכן הוא תלוי גיל, מין, ומושפע ממחלות שונות. ספיגתה דרך המעי טובה[93].‏ EPA ו-DHA מצויות בעיקר בדגים, כשהכמויות הגדולות ביותר נמצאות בדגי ים ממעמקים כמו דגי הרינג, מקרל, סלמון, סרדינים, טונה וכן פורל, מקרל, לברק.

תוספי אומגה 3

מקורות שונים משמשים לייצור n3, בעיקר שמן דגים ושמנים צמחיים שהנחקר בינהם הוא שמן פשתן. תוספי אומגה 3 המיוצרים על פי תקני איכות קפדניים אמורים להיות נקיים מזיהומים הנלווים בדרך כלל לדגים - כמו כספית, מתכות כבדות ו-PCB's ‏(Poly Chlorinated Biphenyls) כמו גם מזיהומים הנלווים לצמחים - עופרת וחומרי הדברה. תוספי אומגה 3 מדגים הוכרו על ידי ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי - Food and Drug Administration) כ"בטוחים בדרך כלל" (GRAS‏, Generally Recognized As Safe) במינונים יומיים של עד 3 גרם ליום (סך EPA + DHA).

מחקרי תצפית

רוב המחקרים התצפיתיים בנושא מצביע על קשר הפוך בין צריכת דגים לתחלואה קרדיווסקולרית. בסקירה של 11 מחקרי עוקבה פרוספקטיבים נמצא שבקרב אוכלוסיות בסיכון מוגבר לתחלואה קרדיווסקולרית (מניעה שניונית במטופלים עם מחלת לב איסכמית יציבה), צריכה של 40-60 גרם דגים ליממה קשורה בסיכון מופחת ב-40-60% לתמותה ממחלת לב כלילית, אם כי קשר זה לא נמצא באוכלוסיות בסיכון נמוך[94]. לעומת זאת, פורסם שבאנשים בריאים מעל גיל 65 שנים, תכולה גבוהה של n3 בפוספוליפידים שבפלזמה, הייתה קשורה בסיכון מופחת ב-17-20% בתמותה הכוללת ובעיקר הקרדיווסקולרית לאחר 5 שנים[95].

מחקרי התערבות

במטה-אנאליזה משנת 2005 נבדקו 97 מחקרי התערבות, מתוכם 14 היו על n3, אשר בחנו את ההשפעות של טיפולים שונים לדיסליפידמיה על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. התוצאות הטובות נצפו עם סטטינים ו-n3 כאשר באחרון נמצאה ירידה בסך התמותה של 23% (0.63-0.94 RR=0.77, 95% CI) והפחתת תמותה קרדיאלית ב-32% (0.52-0.90 RR=0.68, 95% CI). סטטינים הפחיתו את התמותה ב-13% ו-22% בהתאמה בלבד[96].

פורסמו שני מחקרים שהראו שבחולים בסיכון גבוה (עם מחלת לב כלילית ו/או סוכרת) המקבלים טיפול אופטימלי (פולשני ותרופתי כולל סטטינים) לפי קווי ההנחיה המקובלים כיום, תוספת של n3 לא הניבה יתרון בהשפעה על תחלואה ותמותה במעקב של שנה לאחר האוטם[97],[98]. לעומת זאת, במחקר אחר נמצא יתרון של טיפול ב-1 גרם תוספי n3 ביום, בהורדת סמנים למוות פתאומי (כגון הפרעות קצב חדריות והארכת מקטע QT), בחצי שנה הראשונה לאחר אוטם שריר הלב, אך לא נבדקה תמותה[99].

במטה-אנאליזה מעודכנת יותר משנת 2014, של 14 מחקרים מבוקרים בקרב 20,485 אנשים, שפורסמה לאחרונה, לא נמצאה השפעה של תוספי n3 על הארעות מחלות לב וכלי דם (1.14-RR=1.09; 95% CI 0.89)‏[100], שבץ מוחי (0.90-0.98 RR=0.94 ,95% CI)‏[101] או פרפור עליות (0.57-1.15 OR=0.81, 95% CI)‏[102].

במטה-אנאליזה של 20 מחקרי התערבות כפולי סמויות (13 מהם במניעה שניונית), הכוללים 68,680 מטופלים נמצא כי תוספי n3 לא היו קשורים בהפחתה יחסית או מוחלטת לסך תמותה (0.91-1.02 RR=0.96; 95% CI), לתמותה קרדיאלית (0.85-0.98 RR=0.91; 95% CI), לאוטם שריר הלב (0.76-1.04 RR=0.89; 95% CI) למוות פתאומי מאוטם שריר הלב (0.75-1.01 RR=0.87; 95% CI) או לשבץ מוחי (0.93-1.18 RR=1.05; 95% CI)‏[103].

מנגנונים אפשריים

שמן דגים העשיר בחומצות שומן EPA ו־n3) DHA ארוכות שרשרת) מתחרה עם החומצה האראכידונית (חומצת שומן ארוכה מסוג n6) על תהליך יצירת פרוסטגלנדינים ולויקוטראינים המגבירים את התגובה הדלקתית והטרשתית[104]. פעילותו כנוגד קרישה מתבצעת, כנראה, דרך הארכת זמן הדימום וירידה בהיצמדות הטסיות[105].‏ n3 נקשרה במיוחד למניעת מוות פתאומי ולהעלאת סף הפרעות הקצב, הורדת לחץ דם, שיפור תפקוד האנדותל[106], יצוב הרובד הטרשתי, השפעה חיובית על הטונוס האוטונומי[107] ועליה ב-HDL-C‏ (High Density Lipoprotein Cholesterol)‏[108]. במינון גבוה (מעל 2 גרם ליממה) נצפית ירידה ברמת הטריגליצרידים בדם, כנראה כתוצאה מירידה בסינטזה של VLDL‏ (Very Low Density Lipoprotein) במנגנון לא ברור[109], ההשפעה הקלינית של ההפחתה ברמותיהן, על התחלואה והתמותה נבדקה בחלק מהאוכלוסיות כמו באוכלוסיות בסיכון גבוה (12,513 מטופלים בעלי מספר גורמי סיכון או עדות לטרשת עורקים שלא פיתחו עדיין אוטם בשריר הלב) ולא נמצאה מובהקת או משמעותית קלינית (0.58=HR=0.97; 95% CI 0.88-1.08; P)‏[110].

חסרונות, תופעות לוואי ופרופיל בטיחותי

למרות יתרונותיו, בחלק מהמקרים עלול שמן דגים להעלות את רמות ה-LDL-C‏ (Low Density Lipoprotein Cholesterol) במידה מועטה ובפרקציה הפחות אטרוגנית. לחומצות שומן ממשפחת n3 רגישות גבוהה יותר לחמצון על ידי פראוקסידים ורדיקלים חופשיים. ניתן להוריד הסיכון על ידי אריזת השמן בתנאים אנארוביים והוספת נוגדי חמצון כוויטמין E (אלפא-טוקופרול) בכמות מינימלית של 5 מ"ג לכמוסה. הועלו ספקות בספרות, לפיהן שמן הדגים עלול להגביר פעילות נוגדת קרישה בחולים המטופלים ב-Coumadin‏ (Warfarin) או באספירין, אך כעת ידוע שלא כך קורה במינונים הפעילים (1-4 גרם שמן דגים ביום)[105],[111]. במינון זה תופעות הלוואי כגון אי נוחות בטנית ועליה ב-LDL-C הן מינוריות ומתרחשות רק במינונים גבוהים יותר[112],[113].

דגי הארץ

לפני מספר שנים הזין ארגון מגדלי הדגים בישראל את דגי הפורל, מוסר, באס ולברק במזון עתיר חלבונים וקמח דגים. בבדיקות האחרונות מינואר 2012 נראה שקיימות רמות גבוהות של 3-ω בדגי הפורל, מוסר, באס ולברק המגודלים בבריכות בארץ ומשווקים בהקפאה. יחד עם זאת, נדרשות בדיקות שגרתיות על ידי גוף ממשלתי לרמות n3 ומזהמים בדגי הארץ וקביעת תקן ישראלי מעודכן לרמות המזהמים המותרים בדגי הארץ[104].


המלצות לאוכלוסייה הכללית/מניעה ראשונית
חוזק המלצה רמת הוכחה
לאור הקורלציה החזקה במחקרי תצפית (ומעט מחקרי התערבות) בין דגים לסיכון מופחת לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית, מומלצת צריכת מגוון של דגים, רצוי שמנים (כמו הרינג, מקרל ,סלמון, סרדינים, פורל וכדומה) לפחות פעמיים בשבוע. כל מנת דגים (55-85 גרם), צריכה לספק 500-1000 מ"ג EPA+DHA I B
רצוי לא לצרוך מעבר ל-200 גרם ביום של דגים המכילים רמות גבוהות של כספית (כגון כריש, מקרל גדול, דג חרב) ולא לעבור צריכה של 400 גרם ביום של דגים המכילים כספית ברמה נמוכה (טונה טריה, פארידה - Red Snapper, דג חנית - Marlin). ניתן להפחית את כמות חלק מהמזהמים על ידי הורדת העור והשומן שעל פני הדג לפני הכנתו I B
לילדים ונשים בהיריון מומלץ להימנע מאכילת דגים עם פוטנציאל לרמות גבוהות של מזהמים. דגי ים מיובאים שעלולים להכיל מזהמים ולכן אינם מומלצים יותר מפעמיים בשבוע לילדים ולנשים בהיריון: כריש, מקול גדול, דג חרב. ניתן לאכול טונה לבנה בשימורים, סלמון, שפמנון ודגי אגמים III C
אין הוכחה שצריכת תוסף המכיל EPA + DHA באנשים בריאים מפחיתה את התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית III C

   

המלצות לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה
חוזק המלצה רמת הוכחה
ניתן לשקול ליטול EPA+DHA במינון של 3-4 גרם ביום, לטיפול ברמות גבוהות של טריגליצרידים בדם, תחת מעקב רפואי. לא נבדקה השפעה של טיפול זה על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית II b B

   

לטיפול באנשים עם מחלת לב כלילית ידועה ויציבה
חוזק המלצה רמת הוכחה
לאנשים עם מחלת לב כלילית ידועה ויציבה (המטופלים רובם ככולם בסטטינים ואספירין), ניתן לשקול תוספת של 1 גרם ליום EPA, DHA II b A

   

פיטוסטרולים

ראו גםמניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 4: מוצרים מכילי פיטוסטרולים


סטרולים צמחיים מהווים מרכיב מבני חשוב בממברנות צמחים. הם נמצאים ברמות מזעריות במספר צמחים וברמות גבוהות יותר במספר סוגי דגנים, ומשמשים לייצוב הרובד הפוספוליפידי בממברנות התא הצמחי בדומה לכולסטרול בממברנות התא מן החי. למרות דימיונו לכולסטרול, הפיטוסטרולים אינם מיוצרים על ידי תאי גוף האדם. הפיטוסטרולים הידועים ביותר הם סיטוסטרול (Sitosterol), קמפסטרול (Campesterol) וסטיגמסטרול (Stigmasterol). הסטרולים המשווקים כתוספים, מקורם בשמן סויה או שמן עץ האורן והם מוספים כסטרול-אסטרים. באמצעות הידרוגנציה כימית ניתן להפוך סטרולים לסטנולים: סיטוסטנול (Sitostanol) וקמפסטנול (Campestanol), שאחרי אסטריפיקציה יהפכו לאסטרים של סטנול. מאחר ואסטרים של סטנולים/סטרולים הם הידרופוביים (Hydrophobic), מקובל היה להוסיפם לממרחים שומניים, אם כי לא רק להם[114].

מחקרי התערבות

במטה-אנאליזה השוואתית של 14 מחקרים מבוקרים אקראים ב-531 אנשים נמצא שבמינון של 0.6 עד 2.5 גרם ליום, סטרול אסטרים או סטנול אסטרים תורמים באופן דומה להורדת רמות LDL-C‏[115]. במטה-אנאליזה אחרת של 114 מחקרים מבוקרים אקראים, נמצא קשר מנה: תגובה לסטנולים אך לא לסטרולים. סטרולים במינון שמעל 2 גרם לא מביאים לשיפור נוסף, לעומת סטנולים, שבמינון של 2.7-3.3 גרם ליום מכפילים את הירידה ב-LDL-C בהשוואה למינון 2 גרם (ב-9.1% בקבוצת הסטרולים לעומת 17.3% בקבוצת הסטנולים)[116]. עם זאת, השימוש בסטרולים או סטנולים במינון גבוה (מעל 3 גרם ליום) דורש מחקר נוסף[117],[118]. בעבודה אקראית מבוקרת, מתן סטנולים בממרח תרם להורדה של 16% ב-LDL-C כאשר במקביל, דיאטה ים תיכונית הצליחה להוריד את ה-LDL-C ב-9% (0.0001>p). רמת ‏CRP‏ (C-reactive Protein) ירדה בקבוצה שטופלה בסטנולים ב-17%‏[119]. יעילותם של סטרולים וסטנולים הוכחה כאשר הם ניתנו בצורות שונות (הן בממרח מועשר, שמן, יוגורט והן כתוספי תזונה בכמוסות[120],[121],[122],[123],[124]) וכן באוכלוסיות שונות: מבוגרים בריאים וחולי לב[115],[125], חולי סוכרת[126] וילדים[127]. תוספת סטרולים לטיפול בסטטינים הפחיתה ב-10% יותר את רמות הכולסטרול בהשוואה לסטטינים בלבד[128]. סטנולים משפרים גם את הנוקשות העורקית ואת התפקוד האנדותליאלי[129].

צריך להדגיש שלא פורסמו עד כה מחקרי התערבות ארוכי טווח להערכת ההשפעה של טיפול בפיטוסטרולים על היארעות התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית.

מינון

ההמלצה היום עומדת על 1.5-2.5 גרם ליום בתוך ממרחים, יוגורטים וגלידות מועשרים בסטרולים או סטנולים או כתוסף מזון עצמאי.

מנגנונים אפשריים

עקב הדמיון במבנה הביוכימי לכולסטרול, סטרולים מעכבים את ספיגת הכולסטרול במעי באופן תחרותי ועלי ידי כך מפחיתים את רמת ה-LDL-C בדם[130]. מכיוון שספיגתם במעי האדם היא זניחה בדרך כלל, הסיכון שהסטרולים בעצמם ישרו טרשת עורקים היא קטנה ביותר.

בטיחות השימוש בפיטוסטרולים

אחת הסכנות באכילת סטנולים/סטרולים היא פגיעה בספיגת ויטמינים מסיסי שומן, למרות שלא כל המחקרים הראו השפעה כזו[131],[132]. הירידה ברמות קרוטנואידים בפלזמה ניתנת לאיזון על ידי צריכת ירקות ופירות. צריכת 5 מנות ירקות ופירות, שאחת מהן לפחות היא גזר, תפוח אדמה מתוק, דלעת, עגבנייה, משמש, תרד או ברוקולי, מנעה את הירידה ברמות קרוטנואידים במקביל להפחתה המקובלת ברמות הכולסטרול באמצעות ממרח עשיר בפיטוסטרולים[133]. בחולי סיטוסטרולמיה - Sitosterolemia (מחלה גנטית נדירה המאופיינת על ידי ספיגה מוגברת של פיטוסטרולים) קיימת התוויית-נגד לשימוש בסטרולים[134].


המלצות הוועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
ניתן לשקול שילוב של 1-2 גרם/יום פיטוסטרולים/פיטוסטנולים במסגרת הטיפול בהיפרכולסטרולמיה מתונה. הטיפול עשוי להפחית את רמות ה LDL-C ב-10-15%.
לא נבדקה השפעה של טיפול זה על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית
IIa A

   

ויטמינים, מינרלים ונוגדי חמצון

קואנזים Q10

קואנזים Ubiquinone ,CoQ10) ,Q10)

קואנזים Q10, יוביקינון (CoQ10, Ubiquinone) הוא חומר מסיס שומן דמוי ויטמין K המיוצר בגוף החי ומצוי בממברנות של כל התאים. רובו נישא בדם על ידי ליפופרוטאינים מסוג LDL. רוב ה-CoQ10 נמצא בגופנו בצורתו המחוזרת כ-Ubiquinol‏[135],[136]‏. CoQ10 מתפקד כנשא של אלקטרונים בשרשרת הנשימה, חיוני לתהליך ייצור ATP במיטוכונדריה ותורם לפעילות התקינה של הליזוזומים. הוא מוכר כנוגד חמצון ליפופילי יעיל המגן על ה-LDL מחמצון, מאפשר רגנרציה של ויטמין E וויטמין C ומשתתף במוות תאי מתוכנן (Apoptosis)‏[137],[138],[139] וברגולציה של גנים[140]. הוא התגלה גם כמייצב תעלות הסידן הלבביות[139].‏ CoQ10 מיוצר בתאים בנתיב מטאבולי זהה לנתיב ייצור הכולסטרול וכמוהו תלוי בנוכחות האנזים Hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA reductase‏[135],[136].

מקורות תזונתיים תורמים כ-25% לרמת CoQ10 בפלזמה, בשר ודגים הם העשירים ביותר[141]. לא קיימות המלצות לנטילה יומית (DRI) של ה-Food and Nutrition Board) FNB).

מחקרים תצפיתיים

רמת CoQ10 בפלזמה וברקמות יורדת עם העליה בגיל[142],[143],[144], במצבי חולי ובהשפעת תרופות, בהן סטטינים[145],[146],[147],[148]. הירידה ברמת CoQ10 בדם אצל מטופלים בסטטינים קשורה לירידה בייצורו בתאים כמו גם לירידה ברמות LDL. ההשפעה על רמות ה-CoQ10 ברקמות ובתוך התאים לא לגמרי ברורה[136],[140],[149] ולא נמצא קשר ברור בין רמות נמוכות של CoQ10 בפלזמה לאירועים קרדיווסקולריים[146],[148],[150].

מחקרי התערבות

CoQ10 כטיפול נלווה לטיפול פרמקולוגי מקובל בחולי אי ספיקת לב

במחקרים פתוחים שכללו כ-4000 חולי אי ספיקת לב‏[151],[152], בשני מחקרי התערבות גדולים עם 641 ו-420 חולים[153],[154],[155] ובמספר סקירות ומטה-אנאליזות נראות תוצאות עקביות של תועלת בטיפול נילווה ב-CoQ10 בחולי אי ספיקת לב‏[146],[156],[157]. במטה-אנאליזה של 7 מחקרים מבוקרים, אקראיים, כפולי סמיות מהשנים 1950 עד 2013 נכללו 914 חולי אי ספיקת לב[139]. טיפול ב-CoQ10 הביא לעליה ברמתו בדם המטופלים (112=n), לשיפור בחומרת אי ספיקת הלב (821=n) ולהפחתה בהפרעות קצב. ההשפעה על סך תמותה, מקטע פליטה של חדר שמאל ויכולת האימון (Exercise capacity) לא הייתה מובהקת. מטה-אנאליזה זו כללה את מחקר ההתערבות הגדול הראשון (641=n) שבו מינון של 2 מ"ג/ק"ג (מיליגרם לקילוגרם) למשך שנה לחולים בדרגת חומרה NYHA III+IV הביא להפחתת תמותה ב-2% ולירידה משמעותית בהיארעות בצקת ריאות (20 חולים מול 51) אסטמה קרדיאלית (97 מול 198) ואישפוזים חוזרים (73 מול 118), 0.001>p, בהשוואה לקבוצת הביקורת[153]. תוצאות דומות ניצפו במטה-אנאליזה נוספת של 395 חולי אי ספיקת לב[158] ובמטה-אנאליזות קודמות[146],[156],[159],[160],[157]. מתוך כ-14 מחקרים מוכרים[161] רק ב-2 מחקרים (85=n) לא היתה תועלת לתוספת CoQ10[162],[163].

המחקרים שנכללו במטה-אנאליזות נבדלו בטיפולים תרופתיים אחרים, בתכשירי CoQ10, בזמינותו הביולוגית ובמינונים שונים שלו[146],[164],[165].‏ Q-SYMBIO Study‏[154],[155] הוא מחקר קליני רב מרכזי, שכלל 420 חולי אי ספיקת לב בדרגות חומרה קלה עד בינונית (NYHA Class III or IV ומקטע פליטה של חדר שמאל ממוצע 31%). קבוצת ההתערבות טופלה במשך שנתיים ב-300 מ"ג CoQ10 ליום בנוסף לטיפול תרופתי מקובל. בקבוצת ההתערבות חל שיפור משמעותי בחומרת המחלה, בסך תמותה (10% מול 18%), תמותה קרדיווסקולרית (9% לעומת 16% בהתאמה), במספר האשפוזים עקב אי ספיקת לב ובהיארעות קרדיאלית (14% מול 25% בקבוצת הביקורת, 0.003=p). בעקבות תוצאות מחקרים אלה, נראה שניתן להמליץ על הכללת CoQ10 כטיפול נלווה לטיפול תרופתי מקובל בחולי אי ספיקת לב כרונית[166],[167].

CoQ10 למניעה וטיפול ביתר לחץ דם

מחקרי התערבות

סקירות ומטה-אנאליזות העריכו יכולת של טיפול ב-CoQ10 למשך 3 שבועות לפחות להוריד לחץ דם של חולים עם יתר לחץ דם בהשוואה לפלצבו[146],[168],[169],[170]. מינונים יומיים של 60, 120, 200 מ"ג כתוספת לטיפול קונבנציונלי ביתר לחץ דם הפחיתו את לחץ הדם הסיסטולי ב-עד 17 ממ"כ ואת לחץ הדם הדיאסטולי ב-עד 10 ממ"כ בקבוצות ההתערבות[169],[171],[172]. בכל המחקרים היו מעט משתתפים ומהימנות חלק מהנתונים בספק[146],[168],[169],[171],[172]. CoQ10 לא הועיל לשיפור לחץ הדם של אנשים בריאים ולשימור וקידום בריאות הלב שלהם[172],[173]. לאור המחקרים הקיימים לא ניתן להמליץ על CoQ10 לטיפול ומניעת יתר לחץ דם[146],[168],[169].

CoQ10 להיפוך מיופתיות מושרות סטטינים

3-20% מהמטופלים בסטטינים מפתחים מיופתיה בדרגות חומרה שונות - מכאבי שרירים (Myalgia) ועד דלקת שרירים (Myositis), ‏תמס שריר (Rhabdomyolysis). הפגיעה בשרירים מלווה לעיתים בעלייה ברמות קראטין קינאזה ‏(CK‏, Creatine Kinase)‏[136],[174],[175],[176].

באנשים המטופלים בסטטינים נמצאה לעיתים ירידה ברמות CoQ10 בסרום, אך מעטים בדקו רמות ברקמות ולא ברור האם הירידה ברמתו בסרום נובעת מהפרעה בייצורו או מהעובדה שרמת ה-LDL בדם יורדת ובעקבותיה גם רמת ה-CoQ10‏[136],[140],[149]. במחקרים קטנים נצפתה עליה ברמות CoQ10 לאחר תוספת.

מחקרי התערבות

במחקרי התערבות נכללו מחקרים עם מעט משתתפים וברובם לא נמצאו תוצאות חיוביות. במטה-אנאליזה שכללה את כל המחקרים המבוקרים האיכותיים מ-1987 עד מאי 2014 נכללו 302 משתתפים שקבלו מינוני CoQ10 יומיים של 100-400 מ"ג למשך 30-120 ימים. טיפול ב-CoQ10 לא השפיע מהותית על רמות CK בפלזמה וההשפעה על כאבי השרירים נמצאה רק ב-2 מתוך 5 המחקרים שבהם דווח מדד זה[177],[178],[179],[180],[181],[182].

המחברים הסיקו כי תיסוף ב-CoQ10 במינונים יומיים עד 400 מ"ג אינו נראה כאופציה יעילה לטיפול במיופתיה מושרית סטטינים.

גם במחקרים שפורסמו לאחר מכן נמצאו תוצאות סותרות[183],[184],[185].

ניתן לסכם שתוספת CoQ10 תורמת לעלייה ברמתו בפלזמה אך אין הוכחה מספקת להמלצה על תוספת CoQ10 למניעה וטיפול בכאבי שרירים מושרי סטטינים ויש לחפש טיפולים יעילים אחרים[136],[186]. המלצה זו נתמכת גם על ידי ההמלצות האירופאיות של ה-European Atherosclerosis Society Consensus Pane‏[187].

בטיחות

ל- CoQ10 פרופיל בטיחותי טוב עם מיעוט תופעות לוואי במינונים עד 1200 מ"ג למשך עד 16 חודשים ובמינונים של 600 מ"ג עד 30 חודשים[188],[189].


המלצות הוועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ להימנע מנטילת תוסף תזונה CoQ10 במטרה למנוע או לטפל במחלות קרדיווסקולריות III C
בחולי אי ספיקת לב ובמיוחד לאלו הסובלים מתסמיני המחלה ומריבוי אשפוזים (לחולים בדרגות III,IV NYHA) רצוי לשקול טיפול אדג'ובנטי ב-CoQ10 במינון יומי של 300 מ"ג (במנות מחולקות עם אוכל) Ila B
מומלץ להימנע מנטילת תוסף של CoQ10 למניעה ולטיפול ביתר לחץ דם III A
אין הוכחות שטיפול ב-CoQ10 מונע כאבי שרירים כתוצאה מטיפול בסטטינים ולכן מומלץ להימנע מנטילתו בהתוויה כזו III C

   

תוספי חומצה פולית וויטמין B12

הומוציסטאין (Homocysteine) היא חומצת אמינו המכילה גופרית ומיוצרת בגוף במהלך הפירוק של חומצת האמינו מתיונין (Methionine). חלק מההומוציסטאין שנוצר בתהליך זה ממוחזר בחזרה לבניית מתיונין, בעוד שהיתר מופרש לשתן. פולאט, ויטמין B12 וויטמין B6 מווסתים את מטבוליזם ההומוציסטאין[190]. חוסר של אחד מהם, כמו גם חוסר גנטי של אחד האנזימים המעורבים בתהליך, הפירוק ו/או ההפרשה לשתן, עלול לגרום לעליה ברמת ההומוציסטאין בדם. רמת ההומוציסטאין המומלצת בדם היא 5-15 מיקרומול/ליטר. ההתעניינות בהומוציסטאין כגורם סיכון קרדיווסקולרי נבעה מהנזקים הנרחבים לכלי הדם במחלה הגנטית הומוציסטאינוריה (Homocystinuria) בה ריכוז ההומוציסטאין בדם גבוה ביותר כתוצאה מחוסר גנטי אנזימטי[191]. רמה גבוהה של הומוציסטאין גורמת לעליה בעקה החמצונית, פגיעה בתפקוד האנדותל ועליה בקרישיות הדם, אשר מגבירים את הסיכון לאוטם שריר הלב ו/או שבץ מוחי. פעולת הוספה של הוויטמינים בנפרד ובשילוב יחד יכולה להביא לירידה של 20-40% ברמת ההומוציסטאין בדם. לכן הועלתה הסברה שצריכה גבוהה או העשרה ברכיבים אלה, יכולה להפחית רמות הומוציסטאין ובעקבותיה להפחית את הסיכון למחלות קרדיווסקולריות[190]. השערה זו הטעתה אנשים רבים לצרוך באופן קבוע תוספי תזונה המכילים חומצה פולית וויטמיני B[190],[192].

מחקרי תצפית

במחקרים תצפיתיים רבים נמצא קשר ישיר בין רמות מוגברות של הומוציסטאין בדם למחלות קרדיווסקולריות וצרברווסקולריות[193]. חלק מהמחקרים הדגימו קשר הפוך בין צריכת הוויטמינים: חומצה פולית, ויטמין B12 ו-B6 בתזונה לאירועים קרדיווסקולרים[194].

מחקרי התערבות

השפעת התוספת של ויטמינים מפחיתי הומוציסטאין נבדקה בעיקר במחקרי התערבות במניעה שניונית. במחקרים אלה לא הוכח שהפחתת רמות הומוציסטאין באמצעות חומצה פולית וויטמיני B כתוספים, מפחיתה את הסיכון למחלות קרדיווסקולריות[195]. בחלק מהמחקרים (כדוגמת ה-NORVIT) אף נמצא שתוספים אלה עלולים להגביר את הסיכון. הסיכון היחסי להיארעות חוזרת של אוטם, שבץ או מוות פתאומי בקבוצה שקבלה 0.8 מ"ג חומצה פולית, 0.4 מ"ג ויטמין B12, ו-40 מ"ג ויטמין B6 בהשוואה לקבוצה ביקורת היה: 1.22 ורווח בר סמך מובהק סטטיסטית[196]. במניעה ראשונית ושניונית של שבץ מוחי ההשפעה הייתה מינימלית. אמנם במטה-אנאליזה משנת 2010 של 13 מחקרים התערבותיים ו-39,000 משתתפים נמצא, שהסיכון לשבץ במניעה ראשונית בלבד בקרב נוטלי חומצה פולית וויטמין B6 ,B12, היה: (0.71-0.97 RR=0.83, 95% CI)‏[197]. אולם במטה-אנאליזה עדכנית מ-2014, שכללה 20 מחקרי התערבות הקיפה 952,57 נבדקים שקיבלו ויטמיני B ‏(B1, B6, B12) לא נמצאה השפעה על אירועים קרדיווסקולריים (MACE)‏, 0.93-1.03 RR=0.98, 95% CI,‏ 0.37=p‏[198]. תוצאות החוזרות על אלה נמצאו גם בסקירת מחקרים בספריה על שם קוקריין[199] ובמטה-אנאליזה מעודכנת משנת 2015[200].

מקורות תזונתיים עיקריים

כבד עוף, ירקות ירוקים עליים (תרד, ברוקולי, חסה, כרוב ניצנים, עלי מנגולד), קטניות (עדשים יבשים, פולי חומוס), קמח מועשר, פירות הדר (בעיקר תפוזים), דגני בוקר מועשרים, נבט חיטה. מקורות לוויטמין B12 במזון: מוצרים מן החי - בשר בקר, עוף, דגים, חלמון ביצה, מוצרי חלב ובמזונות מועשרים (כמו דגני בוקר), תזונה מגוונת הכוללת ירקות ירוקים עליים (תרד ברוקולי, חסה), קטניות (עדשים, חומוס) ופירות הדר, דגנים ומוצרים מן החי (חלמון ביצה, בשר בקר, עוף ודגים) עשויה לספק רמות נאותות של ויטמינים אלה[201].

המלצות הוועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
באנשים עם רמות נמוכות של פולאט ו/או ויטמין B12 בדם יש לתקן את החסר לצורך מניעת מחלות נוירולוגיות והמטולוגיות. לנשים בגיל הפיריון מומלץ לצרוך 400 מק"ג פולאט ליום למניעת התפתחות מומים מולדים בתעלה העצבית של העובר I A
תוספי חומצה פולית וויטמיני B אינם יעילים לצורך מניעה ראשונית או שניונית של מחלת לב כלילית ומניעת שבץ מוחי III A

   

הערות שוליים

  1. Trends in the Prevalence of Excess Dietary Sodium Intake — United States, 2003-2010 [Internet]. [cited 2020 Jan 18]. Available from: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6250a1.htm Accessed July 11,2020.
  2. 2.0 2.1 Whelton Pl K, Appel L J, Sacco RL, Anderson CAM, Antman EM. Campbell N, et al. Sodium, blood pressure, and cardiovascular disease. Circulation 2012;126:2880-9.
  3. 3.0 3.1 World Health Organization. Guideline: sodium intake for adults and children [Internet] Geneva: World Health organization [Internet]. 2012. Available from: https://www.who.int/nutrition/publications/guidelines/sodium_intake/ en/ Accessed July 11,2020.
  4. 4.0 4.1 National Sodium Survey 2014-2016 [Internet]. Nutrition Division, Health Promotion department and Public Health Services, Ministry of Health. Institute of Endocrinology, Metabolism and Hypertension, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv; [cited 2019 Mar 8]. Available from: https://www.health.gov.il/PublicationsFiles/Sodium- Report-2014-2016.pdf Accessed Feb 10, 2020.
  5. Cogswell ME, Loria CM, Terry AL, Zhao L, Wang C-Y, Chen T-C, et al. Estimated 24-hour urinary sodium and potassium excretion in US adults. JAMA 2018;319:1209-20.
  6. Land M-A, Neal BC, Johnson C, Nowson CA, Margerison C, Petersen KS. Salt consumption by Australian adults: a systematic review and meta-analysis. Med J Aust 2018;208:75-81.
  7. Mozaffarian D, Fahimi S, Singh GM, Micha R, Khatibzadeh S, Engell RE, et al. Global sodium consumption and death from cardiovascular causes [Internet]. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1304127. 2014 [cited 2019 Jul 1]. Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1304127?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref. org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov Accessed Feb 10,2020.
  8. Aburto NJ, Ziolkovska A, Hooper L, Elliott P, Cappuccio FP, Meerpohl JJ. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses. The BMJ [Internet]. 2013 Apr 4 [cited 2019 Dec 17];346. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4816261/.
  9. Kotchen TA, Cowley AW, Frohlich ED. Salt in health and disease — a delicate balance. New Engl J Med 2013;368:1229-37.
  10. 10.0 10.1 He FJ, MacGregor GA. A comprehensive review on salt and health and current experience of worldwide salt reduction programmes. J Hum Hypertens 2009;23:363-84.
  11. Standing Committee on the scientific evaluation of dietary reference intake. Panel on dietary reference intakes for electrolytes and water. [Internet]. The National Academies Press 2005; [cited 2014 Nov 2] p. 269. Available from: https://www.nal.usda.gov/sites/default/files/fnic_uploads/water_full_report.pdf. Accessed March 05 ,2020. Accessed March 07,2020.
  12. Mente A, O’Donnell M, Rangarajan S, Dagenais G, Lear S, McQueen M, et al. Associations of urinary sodium excretion with cardiovascular events in individuals with and without hypertension: a pooled analysis of data from four studies. The Lancet 2016;388:465-75.
  13. O’Donnell M, Mente A, Rangarajan S, McQueen MJ, O’Leary N, Yin L, et al. Joint association of urinary sodium and potassium excretion with cardiovascular events and mortality: prospective cohort study. The BMJ [Internet]. 2019 Mar 13 [cited 2019 Dec 17];364. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6415648/.
  14. Micha R, Penalvo JL, Cudhea F, Imamura F, Rehm CD, Mozaffarian D. Association between dietary factors and mortality from heart disease, stroke, and type 2 diabetes in the United States. JAMA 2017;317:912-24.
  15. Aijala M, Malo E, Santaniemi M, Bloigu R, Silaste M-L, Kesaniemi YA, et al. Dietary sodium intake and prediction of cardiovascular events. Eur J Clin Nutr 2015;69:1042-7.
  16. Poggio R, Gutierrez L, Matta MG, Elorriaga N, Irazola V, Rubinstein A. Daily sodium consumption and CVD mortality in the general population: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Public Health Nutr 2015;18:695- 704.
  17. Iqbal S, Klammer N, Ekmekcioglu C. The effect of electrolytes on blood pressure: a brief summary of meta-analyses. Nutrients [Internet]. 2019 Jun 17 [cited 2020 Jan 18];11)6(. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC6627949/. Accessed March 11,2020.
  18. Graudal N, Hubeck-Graudal T, Jurgens G, Taylor RS. Dose-response relation between dietary sodium and blood pressure: a meta-regression analysis of 133 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2019 ;109:1273-8.
  19. Okayama A, Okuda N, Miura K, Okamura T, Hayakawa T, Akasaka H, et al. Dietary sodium-to-potassium ratio as a risk factor for stroke, cardiovascular disease and all-cause mortality in Japan: the NIPPON DATA80 cohort study. BMJ
  20. 20.0 20.1 Farquhar WB, Edwards DG, Jurkovitz CT, Weintraub WS. Dietary sodium and health: more than just blood pressure. J Am Coll Cardiol 2015;65:1042-50.
  21. 21.0 21.1 21.2 Frisoli TM, Schmieder RE, Grodzicki T, Messerli FH. Salt and hypertension: is salt dietary reduction worth the effort? Am J Med 2012;125:433-9.
  22. D’Elia L, Galletti F, Fata EL, Sabino P, Strazzullo P. Effect of dietary sodium restriction on arterial stiffness: systematic review and meta-analysis of the randomized controlled trials. J Hypertens 2018 ;36:734-43.
  23. Srour B, Fezeu LK, Kesse-Guyot E, Alles B, Mejean C, Andrianasolo RM, et al. Ultra-processed food intake and risk of cardiovascular disease:prospective cohort study )NutriNet-Sante(. The BMJ [Internet]. 2019 May 29 [cited 2020 May 3];365. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538975/. Accessed March 1, 2020.
  24. Mendonca R de D, Lopes ACS, Pimenta AM, Gea A, Martinez-Gonzalez MA, Bes-Rastrollo M. Ultra-processed food consumption and the incidence of hypertension in a mediterranean cohort: the Seguimiento Universidad de Navarra project. Am J Hypertens 2017;30:358-66.
  25. 25.0 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5 Shechter M. Magnesium and cardiovascular system. Magnesium Res 2010;23:1-13.
  26. 26.0 26.1 26.2 26.3 Shechter M, Kaplinsky E, Rabinowitz B. The rationale of magnesium supplementation in acute myocardial infarction. A review of the literature. Arch Intern Med 1992;152:2189-2196.
  27. 27.0 27.1 27.2 27.3 27.4 Shechter M. Body magnesium-the spark of life. Harefuah. 2011;150:41-45.
  28. 28.0 28.1 Reffelman T, Ittermann, Dorr M, Volzke H, Reinthaler M, Petersmann A, Felix SB. Low serum magnesium concentrations predict cardiovascular and all-cause mortality. Atherosclerosis 2011;219:280-284.
  29. 29.0 29.1 29.2 Seelig MS, Rosanoff A. The magnesium factor. Avery, New York, 2003.
  30. 30.0 30.1 Dietary Reference Intakes: UL for Vitamins and Elements. NAS IOM. Food and Nutrition Board. http://fnic.nal.usda. gov/dietary-guidance/dietary-reference-intakes/dri-tables Accessed 16.8.20.
  31. 31.0 31.1 Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JH, de Oliveira Otto MC, Chiuve SE, Mozaffarian D. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2013;98:160-173.
  32. Wu J, Xun P, Tang Q, Cai W, He K. Circulating magnesium levels and incidence of coronary heart diseases, hypertension, and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of prospective cohort studies. Nutr J 2017;16:60. doi: 10.1186/s12937-017-0280-3.
  33. Kieboom BC, Niemeijer MN, Leening MJ, van den Berg ME, Franco OH, Deckers JW, Hofman A, Zietse R, Stricker BH, Hoorn EJ. Serum Magnesium and the Risk of Death From Coronary Heart Disease and Sudden Cardiac Death. J Am Heart Assoc. 2016;5 pii: e002707. doi: 10.1161/JAHA.115.002707.
  34. Ferre S, Li X, Adams-Huet B, Maalouf NM, Sakhaee K, Toto RD, Moe OW, Neyra JA. Association of serum magnesium with all-cause mortality in patients with and without chronic kidney disease in the Dallas Heart Study. Nephrol Dial Transplant. 2018;33:1389-1396. doi: 10.1093/ndt/gfx275.
  35. Fang X, Wang K, Han D, He X, Wei J, Zhao L, Imam MU, Ping Z, Li Y, Xu Y, Min J, Wang F. Dietary magnesium intake and the risk of cardiovascular disease, type 2 diabetes, and all-cause mortality: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Med. 2016;14:210.
  36. Adin Committee, 2007. Updating drinking water regulations. https://www.health.gov.il/publicationsfiles/water_adin.pdf.
  37. Shlezinger M, Amitai Y, Akriv A, Gabay H, Shechter M, Leventer-Roberts M. Association between exposure to desalinated sea water and ischemic heart disease, diabetes mellitus and colorectal cancer; A population-based study in Israel. Environ Res 2018;166:620-627.
  38. Shlezinger M, Amitai Y, Goldenberg I, Shechter M. Desalinated seawater supply and all-cause mortality in hospitalized acute myocardial infarction patients from the Acute Coronary Syndrome Israeli Survey 2002-2013. Int J Cardiol 2016;220:544-550.
  39. Raveh E, Ben-Gal A. Leveraging sustainable irrigated agriculture via desalination: evidence from macro-data case study in Israel. Sustainability 2018 10, 974; doi:10.3390/su10040974.
  40. Stepura OB, Martynow AI. Magnesium orotate in severe congestive heart failure )MACH(. Intern J Cardiol 2009;131:293-295.
  41. Kass L, Weekes J, Carpenter L. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis. Eur J Clin Nutr 2012;66:411-418.
  42. Rosanoff A, Plesset MR. Oral magnesium supplementations decrease high blood pressure )SBP>155 mmHg( in hypertensive subjects on anti-hypertensive medications: a targeted meta-analysis. Magneium Res 2013;26:93-99.
  43. Zhang X, Li Y, Del Gobbo LC, Rosanoff A, Wang J, Zhang W, Song Y. Effects of Magnesium Supplementation on Blood Pressure: A Meta-Analysis of Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trials. Hypertension. 2016;68:324-333.
  44. 44.0 44.1 44.2 44.3 Shechter M, Sharir M, Labrador MJ, Forrester J, Silver B, Bairey Merz CN. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102:2353-2358.
  45. 45.0 45.1 45.2 45.3 Shechter M, Bairey Merz CN, Stuehlinger HG, Slany J, Pachinger O, Rabinowitz B. Oral magnesium supplementation improves exercise duration and quality of life in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;91:517-521.
  46. 46.0 46.1 46.2 Darooghegi Mofrad M, Djafarian K, Mozaffari H, Shab-Bidar S. Effect of magnesium supplementation on endothelial function: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2018;273:98-105.
  47. 47.0 47.1 Pokan R, Hofmann P, von Duvillard P, Smekal G, Wonisch M, Lettner K, Schmid P, Shechter M, Silver B, Bachl N. Oral magnesium therapy, exercise heart rate, exercise tolerance, and myocardial function in coronary artery disease patients. Br J Sports Med 2006;40:773-778.
  48. Shechter M, Saad T, Shechter A, Koren-Morag N, Silver BB, Matetzky S. Comparison of magnesium status using X-ray dispersion analysis following magnesium oxide and magnesium citrate treatment of healthy subjects. Magnesium Res 2012;25:28-39.
  49. Salaminia S, Sayehmiri F, Angha P, Sayehmiri K, Motedayen M. Evaluating the effect of magnesium supplementation and cardiac arrhythmias after acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18:129. doi: 10.1186/s12872-018-0857-6.
  50. Chaudhary R, Garg J, Turagam M, Chaudhary R, Gupta R, Nazir T, Bozorgnia B, Lakkireddy D. Role of Prophylactic Magnesium Supplementation in Prevention of Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting: a Systematic Review and Meta-Analysis of 20 Randomized Controlled Trials. J Atr Fibrillation. 2019 Jun 30;12:2154. doi: 10.4022/jafib.2154. eCollection 2019 Jun.
  51. Bashir Y, Sneddon JF, Staunton HA, Haywood GA, Simpson IA, McKenna WJ, Camm AJ. Effects of long-term oral magnesium chloride replacement in congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1993;72:1156-62.
  52. 52.0 52.1 52.2 DiNicolantonio JJ, Liu J, O'Keefe JH. Magnesium for the prevention and treatment of cardiovascular disease. Open Heart 2018;5:e000775. doi: 10.1136/openhrt-2018-000775. eCollection 2018.
  53. Shechter M, Bairey Merz CN, Paul-Labrador M, Meisel SR, Rude RK, Molloy MD, Dwyer JH, Shah PK, Kaul S. Oral magnesium supplementation inhibits plaelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;84,152-156.
  54. 54.0 54.1 Institute of Medicine )US( Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D [Internet]. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editors. Washington )DC(: National Academies Press )US(; 2011 [cited 2020 Apr 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK56070/.
  55. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, del Valle HB: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. National Academies Press; 2011.3. American Dietetic Association, Dietitians of Canada. Position of the American Dietetic Association and Dietitians of Canada: Vegetarian diets. J Am Diet Assoc. 2003;103:748-65.
  56. Gueguen L, Pointillart A. The bioavailability of dietary calcium. J Am Coll Nutr. 2000;19:119S-136S.
  57. Bostick RM, Kushi LH, Wu Y, Meyer KA, Sellers TA, Folsom AR. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women. Am J Epidemiol. 1999;149:151-61.
  58. Michaelsson K, Melhus H, Warensjo Lemming E, Wolk A, Byberg L. Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study. BMJ. 2013;346:f228.
  59. Chung M, Balk EM, Brendel M, Ip S, Lau J, Lee J, Lichtenstein A, Patel K, Raman G, Tatsioni A, et al. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes. Evid ReportTechnology Assess. 2009;1-420.
  60. 60.0 60.1 Wang X, Chen H, Ouyang Y, Liu J, Zhao G, Bao W, Yan M. Dietary calcium intake and mortality risk from cardiovascular disease and all causes: a meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Med. 2014;12:158.
  61. 61.0 61.1 Chung M, Tang AM, Fu Z, Wang DD, Newberry SJ. Calcium Intake and Cardiovascular Disease Risk: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;165:856-66.
  62. de Abajo FJ, Rodr^guez-Mart^n S, Rodr^guez-Miguel A, Gil MJ.Risk of ischemic stroke associated With calcium supplements with or without vitamin D: A nested case-control study. J Am Heart Assoc. 2017;6:e005795. doi: 10.1161/JAHA.117.005795.
  63. Khan SU, , Khan MU, Riaz H, Valavoor S, Zhao D,, Vaughan L, Okunrintemi V, Riaz IB, Khan MS , Kaluski E, Murad MH, Blaha MJ, Guallar E, Michos ED. Effects of Nutritional Supplements and Dietary Interventions on Cardiovascular Outcomes: An Umbrella Review and Evidence Map . Ann Intern Med 2019;171:190-198. doi:10.7326/M19-0341.
  64. Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ. 2011;342:d2040.
  65. Cauley JA, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Robbins JA, Rodabough RJ, Chen Z, Johnson KC, O’Sullivan MJ, Jackson RD, Manson JE. Calcium plus vitamin D supplementation and health outcomes five years after active intervention ended: the Women’s Health Initiative. J Womens Health 2002. 2013;22:915-29.
  66. Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, MacLennan GS, Gamble GD, Reid IR. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3691.
  67. Yang C, Shi X , Xia H, Yang X, Liu H, Pan D, Sun G. The Evidence and Controversy Between Dietary Calcium Intake and Calcium Supplementation and the Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cohort Studies and Randomized Controlled Trials. J Am Coll Nutr. 2020;39:352-370.
  68. Prentice RL, Pettinger MB, Jackson RD, Wactawski-Wende J, Lacroix AZ, Anderson GL, Chlebowski RT, Manson JE, Van Horn L, Vitolins MZ, et al. Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation: Women’s Health Initiative clinical trial and cohort study. Osteoporos Int J Establ Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA. 2013;24:567-80.
  69. Kopecky SL Bauer DC, Gulati M, Nieves JW, Singer AJ, Toth PP, Underberg JA, Wallace TC, Weaver CM. Lack of evidence linking calcium with or without vitamin D supplementation to cardiovascular disease in generally healthy adults: A clinical guideline from the National Osteoporosis Foundation and the American Society for Preventive Cardiology. Ann Intern Med. 2016;165:867-868. doi: 10.7326/M16-1743. Epub 2016 Oct 25.
  70. Wang L, Manson JE, Buring JE, Lee I-M, Sesso HD. Dietary intake of dairy products, calcium, and vitamin D and the risk of hypertension in middle-aged and older women. Hypertens Dallas Tex 1979. 2008;51:1073-9.
  71. 71.0 71.1 Bostick RM, Fosdick L, Grandits GA, Grambsch P, Gross M, Louis TA. Effect of calcium supplementation on serum cholesterol and blood pressure. A randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Arch Fam Med. 2000;9:31- 8; discussion 39.
  72. Griffith LE, Guyatt GH, Cook RJ, Bucher HC, Cook DJ. The influence of dietary and nondietary calcium supplementation on blood pressure: an updated metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Hypertens. 1999;12:84-92.
  73. Dickinson HO, Nicolson DJ, Cook JV, Campbell F, Beyer FR, Ford GA, Mason J. Calcium supplementation for the management of primary hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006;CD004639.
  74. 74.0 74.1 74.2 74.3 74.4 Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, Lips P, Munns CF, Lazaretti-Castro M, Giustina A, et al. Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr Rev. 2019;40:1109-51.
  75. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:53-8.
  76. Anderson JL, May HT, Horne BD, Bair TL, Hall NL, Carlquist JF, Lappe DL, Muhlestein JB, Intermountain Heart Collaborative )IHC( Study Group. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol. 2010;106:963-8.
  77. Wang L, Song Y, Manson JE, Pilz S, Marz W, Michaelsson K, Lundqvist A, Jassal SK, Barrett-Connor E, Zhang C, et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:819-29.
  78. Dror Y, Giveon SM, Hoshen M, Feldhamer I, Balicer RD, Feldman BS. Vitamin D levels for preventing acute coronary syndrome and mortality: evidence of a nonlinear association. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2160-7.
  79. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med. 2008;168:1629-37.
  80. Manson JE, Cook NR, Lee I-M, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, Copeland T, D’Agostino D, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019;380:33-44.
  81. Zittermann A, Ernst JB, Prokop S, Fuchs U, Dreier J, Kuhn J, Knabbe C, Birschmann I, Schulz U, Berthold HK, et al. Effect of vitamin D on all-cause mortality in heart failure )EVITA(: a 3-year randomized clinical trial with 4000 IU vitamin D daily. Eur Heart J. 2017;38:2279-86.
  82. Zittermann A, Ernst JB, Prokop S, Fuchs U, Gruszka A, Dreier J, Kuhn J, Knabbe C, Berthold HK, Gouni-Berthold I, et al. Vitamin D supplementation of 4000 IU daily and cardiac function in patients with advanced heart failure: The EVITA trial. Int J Cardiol. 2019;280:117-23.
  83. Witte KK, Byrom R, Gierula J, Paton MF, Jamil HA, Lowry JE, Gillott RG, Barnes SA, Chumun H, Kearney LC, et al. Effects of Vitamin D on Cardiac Function in Patients With Chronic HF: The VINDICATE Study. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2593-603.
  84. Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CMM, Toop L, Sluyter J, Murphy J, Khaw K-T, Camargo CA. Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D Assessment Study : A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2017;2:608-16.
  85. 85.0 85.1 85.2 Marchioli R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: laboratory, epidemiological and clinical trial data, 1999; 40:227-38.
  86. Willcox BJ, Curb JD, Rodriguez BL. Antioxidants in Cardiovascular Health and Disease: Key Lessons from Epidemiologic Studies. Am J Cardiol, 2008; 101:S75-86
  87. 87.0 87.1 Guo-Chong Chen, Da-Bing Lu, Zhi Pang and Qing-Fang Liu. Vitamin C intake, Circulating Vitamin C and risk of stroke: A meta-analysis of prospective studies. J Am Heart Assoc. 2013;2:e000329.
  88. World Health Organization. Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment. World Health Organization 2009. Available at:http://www.who.int/features/factfiles/global_burden/en/index.html. Accessed Feb 12th 2009.
  89. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14; 3:CD007176.
  90. Myung SK, Ju W, Cho B, Oh SM, Park SM, Koo BK, Park BJ. Efficacy of Vitamin and antioxidant supplementation in prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2013; 346-368.
  91. 91.0 91.1 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/antioxidants.html. Accessed Nov 24th 2014.
  92. Plourde M, Cunnane SC. Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplements. Appl Physiol Nutr Metab, 2007;32:619-34.
  93. Neubronner J1, Schuchardt JP, Kressel G, Merkel M, von Schacky C, Hahn A. Enhanced increase of omega-3 index in response to long-term n-3 fatty acid supplementation from triacylglycerides versus ethyl esters. Eur J Clin Nutr 2011; 65:247-254.
  94. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med, 2002;112:298-304.
  95. Mozaffarian D, Lemaitre RN, King IB, Song X, Huang H, Sacks FM, Rimm EB, Wang M, Siscovick DS. Plasma phospholipid long-chain - 3 fatty acids and total and cause-specific mortality in older adults: a cohort study. Ann Intern Med 2013;158:515-25.
  96. Studer M1, Briel M, Leimenstoll B, Glass TR, Bucher HC. Effect of different antilipidemic agents and diets on ,mortality. Arch Intern Med 2005;165:725-30.
  97. Rauch B, Schiele R, Schneider S, Diller F, Victor N, Gohlke H, Gottwik M, Steinbeck G, Del Castillo U, Sack R, Worth H, Katus H, Spitzer W, Sabin G, Senges J. OMEGA Study Group.OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified Omega-3 Fatty Acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation 2010;122:2152-9.
  98. Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Longoni P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. N-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2013; 9;368:1800-8.
  99. Logacheva IV, Barantseva NG, Vinokurova ES. Influence of - 3 PUFAs on predictors of sudden cardiac death in patients with Q-wave myocardial infarction. Kardiologiia 2012;52:17¬23. [Article in Russian]
  100. Kwak SM, Myung SK, Lee YJ, Seo HG. Korean Meta-analysis Study Group. Efficacy of Omega-3 fatty acid supplements (Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172:686-694.
  101. Chowdhury R1, Stevens S, Gorman D, Pan A, Warnakula S, Chowdhury S, Ward H, Johnson L, Crowe F, Hu FB, Franco OH. Association between fish consumption, long chainomega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: Systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;345: e6698.
  102. Liu T,Korantzopoulos P, Shehata M, Li G, Wang X, Kaul S. Prevention of atrial fibrillation with omega-3 fatty acids: A meta-analysis of randomized clinical trials. Heart 2011; 97:1034¬1040.
  103. Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 308: 1024-1033.
  104. 104.0 104.1 Goldbourt U, Eilat Adar S. Omega-3 and CHD Risk. Harrison's Principles of Internal Medicine 17e. 2008. http://www.accessmedicine.com/updatesContent.aspx?aid=1001275.
  105. 105.0 105.1 Yosefy C, Viskoper JR, Varon D, Ilan Z, Pilpel D, Lugassy G, Schneider R, Savyon N,Adan Y, Raz A .Repeated fasting and refeeding with concomitant 20:5, n-3 EPA supplementation. A novel approach for rapid fatty acid exchange and its effect on blood pressure, plasma lipids and primary hemostasis. J Hum Hypertens 1996;10: S135-9.
  106. Wang Q, Liang X, Wang L, Lu X, Huang J, Cao J, Li H, Gu D. Effect of omega-3 fatty acids supplementation on endothelial function: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2012;221:536-43
  107. Kromhout D,Yasuda S, Geleijnse J.M, Shimokawa H. Fish oil and omega-3 fatty acids in cardiovascular disease: Do they really work? Eur Heart J. 2012; 33:436-443.
  108. Harris WS, Deepti B. Why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Current Opinion in Lipidology 2006;17:387-393.
  109. Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: A systematic review. Atherosclerosis 2006; 189:19-30.
  110. Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Longoni P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2013; 9:368:1800-8.
  111. Bays HE. Safety considerations with omega-3 fatty acid therapy. Am J Cardiol 2007;=19:35C- 43C.
  112. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106: 2747-2757.
  113. Mori TA. Dietary n-3 PUFA and CVD: a review of the evidence. Proceedings of the Nutrition Society 2014;73: 57-64.
  114. Moreau RA, Whitaker BD, Hicks KB. Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Prog Lipid Res 2002 ;41:457-500.
  115. 115.0 115.1 Talati R, Sobieraj DM, Makanji SS, Phung OJ, Coleman CI. The comparative efficacy of plant sterols and stanols on serum lipids: a systematic review and meta-analysis. J Am Diet Assoc 2010;110:719-26. שגיאת ציטוט: תג <ref> בלתי־תקין; השם "הערהג12" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה
  116. Musa-Veloso K, Poon TH, Elliot JA, Chung C. A comparison of the LDL-cholesterol lowering efficacy of plant stanols and plant sterols over a continuous dose range: results of a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011;85:9-28
  117. Laitinen K, Gylling H. Dose-dependent LDL-cholesterol lowering effect by plant stanol ester consumption: clinical evidence. Lipids Health Dis 2012 ;11:140.
  118. Maki KC, Rains TM. Hypocholesterolemic effects of plant sterols and stanols: Do the dose-response curves diverge? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011 ;85:5-6.
  119. Athyros VG, Kakafika AI, Papageorgiou AA, Tziomalos K, Peletidou A, Vosikis C, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Effect of a plant stanol ester-containing spread, placebo spread, or Mediterranean diet on estimated cardiovascular risk and lipid, inflammatory and haemostatic factors. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011 ;21:213-21.
  120. Demonty I, Ras RT, van der Knaap HC, Duchateau GS, Meijer L, Zock PL, Geleijnse JM, Trautwein EA. Continuous Dose-Response Relationship of the LDL-Cholesterol-Lowering Effect of Phytosterol Intake. J Nutr 2009;139: 271-84.
  121. Maki KC, Lawless AL, Reeves MS, Kelley KM, Dicklin MR, Jenks BH, Shneyvas E, Brooks JR.Lipid effects of a dietary supplement softgel capsule containing plant sterols/stanols in primary hypercholesterolemia. Nutrition 2013 ;29:96-100.
  122. Amir Shaghaghi M, Abumweis SS, Jones PJ. Cholesterol-lowering efficacy of plant sterols/stanols provided in capsule and tablet formats: results of a systematic review and meta-analysis. J Acad Nutr Diet 2013 ;113:1494-503.
  123. Buyuktuncer Z, Fisuno Lu M, Guven GS, Unal S, Besler HT. The cholesterol lowering efficacy of plant stanol ester yoghurt in a Turkish population: a double-blind, placebo-controlled trial. Lipids Health Dis 2013 ;12:91.
  124. McKenney JM, Jenks BH, Shneyvas E, Brooks JR, Shenoy SF, Cook CM, Maki KC. A Softgel Dietary Supplement Containing Esterified Plant Sterols and Stanols Improves the Blood Lipid Profile of Adults with Primary Hypercholesterolemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Replication Study. J Acad Nutr Diet 2014; 114:244-9.
  125. Nestel P, Cehun M, Pomeroy S, Abbey M, Weldon G. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters and non-esterified stanols in margarine, butter and low-fat foods. Eur J Clin Nutr 2001;55:1084-90.
  126. Lee YM' Haastert B, Scherbaum W, Hauner H. A phytosterol-enriched spread improves the lipid profile of subjects with type 2 diabetes mellitus-- a randomized controlled trial under free-living conditions. Eur J Nutr 2003;42:111-7.
  127. Williams CL, Bollella MC, Strobino BA, Boccia L, Campanaro L. Plant stanol ester and bran fiber in childhood: effects on lipids, stool weight and stool frequency in preschool children. J Am Coll Nutr 1999;18:572-81.
  128. Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy. Am J Cardiol 2000 ;86:46-52.
  129. Gylling H, Halonen J, Lindholm H, Konttinen J, Simonen P, Nissinen MJ, Savolainen A, Talvi A, Hallikainen M. The effects of plant stanol ester consumption on arterial stiffness and endothelial function in adults: a randomised controlled clinical trial. BMC Cardiovasc Disord 2013 ;13:50.
  130. Child P, Kuksis A. Investigation of the role of micellar phospholipid in the preferential uptake of cholesterol over sitosterol by dispersed rat jejunal villus cells. Biochem Cell Biol 1986;64:847-53.
  131. Homma Y, Ikeda I, Ishikawa T, Tateno M, Sugano M, Nakamura H.Decrease in plasma low-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, cholesteryl ester transfer protein, and oxidized low-density lipoprotein by plant stanol ester-containing spread: a randomized, placebo-controlled trial. Nutrition 2003;19:369-74.
  132. Nestel P, Cehun M, Pomeroy S, Abbey M, Weldon G. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters and non-esterified stanols in margarine, butter and low-fat foods. Eur J Clin Nutr 2001;55:1084-90.
  133. Noakes M, Clifton P, Ntanios F, Shrapnel W, Record I, McInerney J. An increase in dietary carotenoids when consuming plant sterols or stanols is effective in maintaining plasma carotenoid concentrations. Am J Clin Nutr 2002;75: 79-86.
  134. Lee MH, Lu K, Patel SB. Genetic basis of sitosterolemia. Curr Opin Lipidol. 2001;12:141-9.
  135. 135.0 135.1 Crane FL. Biochemical functions of coenzyme Q10. J Am Coll Nutr. 2001;20:591-598.
  136. 136.0 136.1 136.2 136.3 136.4 136.5 Banach M, Serban C, Sahebkar A, Ursoniu S, Rysz J, Muntner P, Toth PP, Jones SR, Rizzo M, Glasser SP10, Lip GY, Dragan S, Mikhailidis DP; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration Group.Effects of Coenzyme Q10 on Statin-Induced Myopathy: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Mayo Clin Proc. 2015 Jan;90(1):24-34
  137. Crane FL. Discovery of ubiquinone (coenzyme Q) and an overview of function. Mitochondrion. 2007;7(suppl):S2-S7.
  138. Nohl H, Gille L. The role of coenzyme Q in lysosomes. In: Kagan VEQ, PJ. (ed). Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease. Boca Raton: CRC Press; 2001:99-106.
  139. 139.0 139.1 139.2 Madmani ME, Solaiman AY, Tamr Agha K, Madmani Y, Shahrour Y, Essali A, Kadro W. Coenzyme Q10 for heart failure Cochrane Database Syst Rev. 2013 Sep 18;9:CD008684.
  140. 140.0 140.1 140.2 Garrido-Maraver J, Cordero MD, Oropesa-Avila M, Fernandez Vega A, de la Mata M, Delgado Pavon A, de Miguel M, Perez Calero C, Villanueva Paz M, Cotan D, Sanchez-Alcazar JA Coenzyme Q10 Therapy Mol Syndromol 2014;5:187-197.
  141. Weber C. Dietary intake and absorption of coenzyme Q. In: Kagan VE, Quinn PJ,eds. Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease. Boca Raton: CRC Press; 2001:209-215.
  142. Ernster L, Dallner G. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function. Biochim Biophys Acta 1995;1271:195-204.
  143. Kalen A, Appelkvist EL, Dallner G. Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues. Lipids 1989;24:579-584.
  144. Alho H, Lonnrot K. Coenzyme Q supplementation and longevity. In: Kagan VE, Quinn PJ,eds. Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease. Boca Raton: CRC Press; 2001:371-380.
  145. Molyneux SL1, Young JM, Florkowski CM, Lever M, George PM. Coenzyme Q10: Is There a Clinical Role and a Case for Measurement? Clin Biochem Rev 2008;29:71-82.
  146. 146.0 146.1 146.2 146.3 146.4 146.5 146.6 146.7 Pepe S, Marasco SF, Haas SJ, Sheeran FL, Krum H, Rosenfeldt FL. Coenzyme Q10 in cardiovascular disease. Mitochondrion 2007;7(suppl):S154-S167.
  147. Littarru GP, Tiano L. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005;8:641-646.
  148. 148.0 148.1 Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2007;49:2231-2237.
  149. 149.0 149.1 Hargreaves IP. Ubiquinone: cholesterol's reclusive cousin. Ann Clin Biochem 2003; 40:207-218.
  150. McMurray JJV, Dunselman P, Wedel H, Cleland JGF, Lindberg M, Hjalmarson A, Kjekshus J, Waagstein F, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Kamensky G, Komajda M, Mareev V, Wikstrand J.CORONA Study Group. Coenzyme Q10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010;56:1196-1204.
  151. Lampertico, M, Comis, S. Italian multicenter study on the efficacy and safety of coenzyme Q10 as adjuvant therapy in heart failure. Clin Invest 1993;71:129-133.
  152. Baggio E, Gandini R, Plancher AC,Passeri, M,Carmosino, GItalianmulticenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. Mol Aspects Med 1994;15(suppl): S287-S294.
  153. 153.0 153.1 Morisco C1, Trimarco B, Condorelli M Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study. Clin Investig. 1993;71(8 Suppl):S134-6.
  154. 154.0 154.1 Mortensen SA, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP, Rosenfeldt F, The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure. Results from the Q-SYMBIO study. Eur Heart J 2013;15:S1- S20
  155. 155.0 155.1 Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP; Q-SYMBIO Study Investigators. The Effect of Coenzyme Q10 on Morbidity and Mortality in Chronic Heart Failure: Results From Q-SYMBIO: A Randomized Double-Blind Trial. JACC Heart Fail. 2014 Sep 25. pii: S2213-1779(14)00336-9. doi: 10.1016/j.jchf.2014.06.008. [Epub ahead of print]
  156. 156.0 156.1 Soja AM, Mortensen SA. Treatment of congestive heart failure with coenzyme Q10 illuminated by meta-analyses of clinical trials. Mol Aspects Med. 1997;18(suppl):S159-S168.
  157. 157.0 157.1 Rosenfeldt F, Hilton D, Pepe S, Krum H. Systematic review of effect of coenzyme Q10 in physical exercise, hypertension and heart failure. Biofactors 2003;18:91-100.
  158. Fotino AD, Thompson-Paul AM, Bazzano LA Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure: a meta-analysis Am J Clin Nutr 2013; 97: 268-275.
  159. Littarru GP, Tiano L. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005;8:641-646.
  160. Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, White CM. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006;12:464-472.
  161. Kumar A1, Kaur H, Devi P, Mohan V Role of coenzyme Q10 (CoQ10) in cardiac disease, hypertension and Meniere-like syndrome. Pharmacol Ther. 2009;124:259-68.
  162. Khatta M, Alexander BS, Krichten CM, Fisher ML, Freudenberger R, Robinson SW, Gottlieb SS. The effect of coenzyme Q 10 in patients with congestive heart failure. .Ann Intern Med 2000;132:636-640.
  163. Watson PS, Scalia GM, Galbraith A, Burstow DJ, Bett N, Aroney CN Lack of effect of coenzyme Q on left ventricular function in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1999;33:1549-1552.
  164. Sinatra ST. Metabolic cardiology: an integrative strategy in the treatment of congestive heart failure. Altern Ther Health Med 2009;15:44-52.
  165. Singh U, Devaraj S, Jialal I. Coenzyme Q10 supplementation and heart failure. Nutr Rev 2007;65:286-293.
  166. Reidenberg MM Should administration of coenzyme q10 be recommended to patients with congestive heart failure? Clin Pharmacol Ther. 2014;96:647-9.
  167. Justin A. EzekowitzTime to Energize Coenzyme Q10 for Patients With Heart Failure? JCHF 2014; 2:650-652
  168. 168.0 168.1 168.2 Bonakdar RA, Guarneri E. Coenzyme Q10. Am Fam Physician 2005;72:1065-1070.
  169. 169.0 169.1 169.2 169.3 Ho MJ, Bellusci A, Wright JM Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD007435
  170. Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension. South Med J 2001;94:1112-1117.
  171. 171.0 171.1 Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, Hadj A, Ng K, Leong JY, Watts GF. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials Coenzyme Q10 and hypertension. J Hum Hypertens 2007;21:297-306
  172. 172.0 172.1 172.2 מג"ר רונית מינקוב׳ קו אנזים קיו 10 למניעה ולטיפול במחלות קרדיווסקולריות וביתר לחץ דם? מדור רוקחות טבעית - הקפסולה - גליון 09/2011 - מחלות לב
  173. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to coenzyme Q10 maintenance of normal blood pressure (ID 1509, 1721, 1911) EFSA Journal 2010;8:1793-1820.
  174. Potgieter M, Pretorius E, Pepper MS. Primary and secondary coenzyme Q10 deficiency: the role of therapeutic supplementation. Nutr Rev 2013;71: 180-188.
  175. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, Kopecky SL, Parker BA. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipid. 2014;8(3 suppl):S58-S71
  176. מג"ר רונית מינקוב׳ "מה חדש ? עדכונים למידע על קו אנזים קיו 10 למניעה ולטיפול במחלות קרדיווסקולריות" - הקפסולה - גיליון מחלות לב מדור רוקחות טבעית *06/201 עי 36
  177. Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am J Cardiol 2007;99:1409-1412.
  178. Mabuchi H, Nohara A, Kobayashi J, Kawashiri MA, Katsuda S, Inazu A, Koizumi J.Hokuriku Lipid Research Group. Effects of CoQ10 supplementation on plasma lipoprotein lipid, CoQ10 and liver and muscle enzyme levels in hypercholesterolemic patients treated with atorvastatin: A randomized double-blind study Atherosclerosis 2007;195:e182-e189.
  179. Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL, et al. Effect of coenzyme Q(10) supplementation on simvastatin-induced myalgia.Am J Cardiol. 2007;100:1400-1403.
  180. Bogsrud MP, Langslet G, Ose L, Arnesen KE, Sm Stuen MC, Malt UF, Woldseth B, Retterst0l K. No effect of combined coenzyme Q10 and selenium supplementation on atorvastatin-induced myopathy. Scand Cardiovasc J 2013;47:80-7.
  181. Fedacko J, Pella D, Fedackova P, Hanninen O, Tuomainen P, Jarcuska P, Lopuchovsky T, Jedlickova L, Merkovska L, Littarru GP. Coenzyme Q(10) and selenium in statin-associated myopathy treatment. Can J Physiol Pharmacol 2013;91:165-70.
  182. Bookstaver DA, Burkhalter NA, Hatzigeorgiou C Effect of coenzyme Q10 supplementation on statin-induced myalgias. Am J Cardiol 2012;110:526-9
  183. Skarlovnik A, Janic M, Lunder M, Turk M, Sabovic M Coenzyme Q10 Supplementation Decreases Statin-Related Mild-to-Moderate Muscle Symptoms: A Randomized Clinical Study. Med Sci Monit. 2014;20:2183-8.
  184. Parker BA, Gregory SM, Lorson L, Polk D, White CM, Thompson PD. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with statin myopathy: rationale and study design. J Clin Lipidol 2013;7:187-93.
  185. Taylor BA, Lorson L, White CM, Thompson PD A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed Statin Myopathy. Atherosclerosis. 2015 Feb;238(2):329-35
  186. Reinhart KM1, Woods JA Strategies to preserve the use of statins in patients with previous muscular adverse effects. Am J Health Syst Pharm 2012;69:291-300.
  187. Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgozoglu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hovingh GK, Leiter LA, Mach F, Mnrz W, Newman CB, Wiklund O, Jacobson TA, Catapano AL, Chapman MJ, Ginsberg HN; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015 Feb 18. pii: ehv043. [Epub ahead of print]
  188. Hathcock JN, Shao A. Risk assessment for coenzyme Q10 (Ubiquinone). Regul Toxicol Pharmacol 2006;45:282-288.
  189. Huntington Study Group.A randomized, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Huntington's disease. Neurology 2001;57:397-404.
  190. 190.0 190.1 190.2 Kark JD, Selhub J, Adler B, Gofin J, Abramson JH, Friedman G, Rosenberg IH. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Intern Med 1999;131:321-30.
  191. Grieco A. Homocystinuria: pathogenetic mechanisms. Am J Med Sci 1977;273: 120-32
  192. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis, JAMA 2002; 288:2015-22.
  193. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and the risk of ischemic heart disease and stroke. JAMA 2002;288:2015-2.
  194. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitive assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-57.
  195. Eilat-Adar S, Goldbourt U. Nutritional recommendations for preventing coronary heart disease in women: Evidence concerning whole foods and supplements, Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010, doi:10.1016/j.numecd.2010.01.011.
  196. B0naa KH, Nj0lstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 354:1578-88.
  197. Lee M, Hong KS, Chang SC, Saver JL. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic Acid in stroke prevention: a meta-analysis. Stroke 2010; 41:1205-12.
  198. Marti-Carvajal AJ1, Sola I, Lathyris D, Karakitsiou DE, Simancas-Racines D. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD006612. doi: 10.1002/14651858.CD006612.pub3.
  199. Zhang C, Wang ZY, Qin YY, Yu FF Zhou YH. Association between B vitamins Supplementation and Risk of Cardiovascular Outcomes: A Cumulative Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Plos one 2014, 9(9) e107060.
  200. Marti-Carvajal AJ1, Sola I, Lathyris D.Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 15;1:CD006612. doi: 10.1002/14651858.CD006612.pub4.
  201. Wolff T, Witkop CT, Miller T, Syed SB; U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 150:632-9.