הצגת המקור של הדף "תופעות לוואי של חוסמי BRAF לבד ובשילוב עם חוסמי MEK - Side effects of BRAF inhibitors as monotherapy and in combination with MEK inhibitors"

{{DISPLAYTITLE:תופעות לוואי של חוסמי BRAF לבד ובשילוב עם חוסמי MEK{{כ}} - Side effects of BRAF inhibitors as monotherapy and in combination with MEK inhibitors}}
{{מחלה
|תמונה=Melanoma.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=תופעות לוואי של חוסמי BRAF לבד ובשילוב עם חוסמי MEK
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אולגה וורניקובה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מלנומה}}
מאז תחילת המאה ה-21, טיפולים מכווננים (ממוקדי מטרה) נכנסו לשימוש רחב במספר מחלות [[סרטן]]. מעכבי BRAF ו-MEK מייצגים את הקבוצה הזאת בטיפול ב[[מלנומה - Melanoma|מלנומה]] מקומית מתקדמת או גרורתית. תחילה הטיפול נכנס לשימוש במונותרפיה, עם חוסמי BRAF בלבד, אך בהמשך הוכיחו מספר מחקרים כי טיפול משולב אינו רק יעיל יותר ומשפיע לאורך זמן, אלא גם יכול להפחית הופעת תופעות לוואי מסוימות{{הערה|שם=הערה1|Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30; 364(26): 2507-16. 2011 Jun 5}}{{הערה|שם=הערה2|Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28; 380(9839): 358-65. Epub 2012 Jun 25}}{{הערה|שם=הערה3|Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):30-9. 2014 Nov 16}}{{הערה|שם=הערה4|Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60. Epub 2016 Jul 30}}{{הערה|שם=הערה5|Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 May;19(5):603-15. Epub 2018 Mar 21}}.

זה חמש שנים שטיפול בשילוב של חוסמי BRAF ו-MEK מומלץ כטיפול סטנדרטי לחולים במלנומה גרורתית. ב-2018 התפרסמו גם תוצאות מחקר COMBI AD שבדק את השילוב של [[Dabrafenib]]{{כ}} (Tafinlar){{הערה|שם=או|או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל דומה, או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל זהה}} ו-[[Trametinib]]{{כ}} (Mekinist){{הערה|שם=או}} כטיפול מונע בחולים עם מלנומה שלב 3, אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה6|Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al . Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. J Clin Oncol. 2018Dec 10;36(35):3441-9. Epub 2018Oct 22}}.

קיימים שלושה סוגים של חוסמי BRAF ו-MEK, אשר שילובים שונים שלהם נבדקו במחקרים (בהתאם לחברה המייצרת). השילובים דומים ביעילותם, אך קיים שוני בחלק מתופעות הלוואי, המאפשר שינוי הטיפול לחולים עם אי-סבילות לטיפול מסוים.

== Vemurafenib{{כ}} (Zelboraf){{הערה|שם=או}} עם Cobimetinib{{כ}} (Cotellic){{הערה|שם=או}} - למלנומה גרורתית, בחולים עם מוטציה ב-BRAF בלבד ==
[[Vemurafenib]] הייתה התרופה הראשונה שהביאה להצלחה, אך כבר במחקרים הראשונים זוהו תופעות לוואי עוריות, כולל [[פריחה]], רגישות לשמש ופפילומות עוריות - כל אחת מהן הופיעה בעד כ-40 אחוזים מהמטופלים. ב-19 אחוזים מהמטופלים התפתחו גידולי עור אחרים, מסוג SCC (Squamous Cell Carcinoma). בנוסף, יותר מ-50 אחוזים מהמטופלים סבלו מ[[כאבי מפרקים]], וכ-30 אחוזים סבלו מ[[נשירת שיער - Hair loss|נשירת שיער]].

לאחר הוספת Cobimetinib ל-Vemurafenib פחת משמעותית הסיכון לפתח גידולי עור מסוג SCC, לנשירת שיער ולכאבי מפרקים, אך התווספו תופעות מסוג [[הפרדת רשתית - Retinal Detachment|הפרדת רשתית]] ו[[כוריאורטינופתיה]] (Chorioretinopathy), וכן עלה הסיכון להפרעה ב[[תפקודי כבד]] ותופעות גסטרואינטסטינליות. לנוכח זאת, חולים עם מלנומה גרורתית שמטופלים בשילוב הנזכר למעלה נדרשים להיות במעקב סדיר, הכולל:
* [[בדיקות מעבדה]], כולל ביוכימיה עם תפקודי כבד ([[ALT]] - Alanine Transaminase ,[[AST]] - Aspartate Transaminase, [[בילירובין - Bilirubin|בילירובין]]) כל 3–4 שבועות או בתדירות גבוהה יותר, בהתאם למצב המטופל
* בדיקת רופא עיניים בתחילת הטיפול, ומעקב בהמשך במקרה של הופעת תלונות חדשות על מצב הראייה
*בדיקת רופא עור כל שישה שבועות בחצי השנה הראשונה, לצורך גילוי מוקדם וטיפול ב-SCC של העור. בהמשך אפשר להפחית את תדירות הבדיקות, או להיבדק רק לפי הצורך

מומלץ להימנע מחשיפה לשמש, להשתמש במסנן קרינה בעל מקדם הגנה 50 SPF לפחות, ולכסות את הגוף ככל הניתן בבגדים ארוכים.

לטיפול ב[[שלשולים]] מומלץ על שימוש ב-Loperamide hydrochloride{{כ}} ([[Imodium]]){{הערה|שם=או}} לתופעה בדרגה 1–2. מדרגה 3 מומלץ להפסיק את הטיפול עד שיפור במצב המטופל ואז לחדשו לאחר התייעצות עם האונקולוג המטפל לגבי מינון התרופות.

לכאבי מפרקים בדרגה 1–2 ניתן להתחיל טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים [[NSAIDs]] {{כ}}(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) עם מעכב, אחרי בדיקת [[תפקודי כליות]] ושימוש מונע ב-PPI{{כ}} ([[Proton Pump Inhibitor]]) במקרה של דרגה 3 יש להפסיק הטיפול. במקרים מסוימים של תופעות קשות שאינן משתפרות לאחר הפסקת הטיפול, ניתן לשקול טיפול ב[[סטרואידים]] - [[Prednisone]] במינון של 20–25 מיליגרם, אך רק בהתייעצות עם האונקולוג המטפל.

במקרים שבהם בזמן הטיפול יש עלייה של פי שלושה מעל הנורמה בתפקודי כבד (ALT ו-AST), בתנאי שבתחילת הטיפול הרמות היו בגדר הנורמה, וכאשר העלייה אינה מתאימה להפרעה על רקע אחר (כולסטטית, [[הפטיטיס]], תרופות אחרות, פיזור גרורתי בכבד) יש ליצור קשר או להפנות את המטופל לאונקולוג המטפל.

== Dabrafenib עם Trametinib - למלנומה גרורתית, וכטיפול מונע בשלב III לחולים עם מוטציה ב-BRAF ==
טיפול ב-Dabrafenib כתרופה בודדת גרם לתופעות לוואי שבחלקן דומות לתופעות של Vemurafenib, כגון תופעות עוריות עם היפרקרטוזיס והתפתחות של גידולי עור מסוג SCC או קרטואקנטומות (Keratoacanthoma), אך באחוזים נמוכים יותר - כ-20 אחוזים. תופעות אחרות, כמו כאבי מפרקים, שלשולים, [[בחילות]] ונשירת שיער קיימות גם הן בשכיחות דומה.

תופעה שמבדילה את Dabrafenib ממעכבי BRAF אחרים היא פירקסיה (Pyrexia), המופיעה בשכיחות גבוהה. בדרך כלל התופעה מתחילה כבר במחזור הטיפול הראשון, ומתבטאת ב[[חום - Fever|חום]] של מעל 38 מעלות, הזעה, צמרמורות לסירוגין או תסמונת דמוית [[שפעת]]. בממוצע מטופלים דיווחו על שני אירועים של פירקסיה במהלך הטיפול. משך התופעה כתשעה ימים בממוצע{{הערה|שם=הערה7|Menzies AM, Ashworth MT, Swann S, et al. Characteristics of pyrexia in BRAFV600E/K metastatic melanoma patients treated with combined dabrafenib and trametinib in a phase I/ II clinical trial. Ann Oncol. 2015 Feb; 26(2):415- .21Epub 2014 Nov 18}}.

תופעות לוואי אחרות ששכיחותן יותר מ-20 אחוזים הן [[עלייה בלחץ הדם]] (25 אחוזים), מהם כ-6 אחוזים שפיתחו תופעות בדרגה 3, וכן [[שיעול]] ו[[אנגיואדמה|בצקות]] פריפריות (22-21 אחוזים){{הערה|שם=הערה8|Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631-9}}.

בטיפול משולב של Dabrafenib עם Trametinib נצפתה ירידה משמעותית בתופעות עוריות מסוג היפרקראטוזיס, והתפתחות של גידולי עור מסוג SCC ו-[[BCC]] (Basal Cell Carcinoma). עם זאת, הופיעה עלייה בשיעור הפירקסיה - עד 53 אחוזים מהמטופלים, ברוב המקרים בדרגה 1–2{{הערה|שם=הערה9|Atkinson V, Long GV, Menzies AM, et al. Optimizing combination dabrafenib and trametinib therapy in BRAF mutation-positive advanced melanoma patients: guidelines from Australian melanoma medical oncologists. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Dec;12; Suppl. 7:5-12}}. נוסף על כך, מדווח על יותר מקרים של עלייה בתפקודי כבד (ALT ו-AST) ב-13 עד 15 אחוזים מהמטופלים; ירידה ב-Left Ventricular Ejection Fraction) LVEF - מקטע הפליטה של חדר שמאל) ב-10 אחוזים מהמטופלים; ועלייה במספר המקרים עם פגיעה ברשתית במנגנונים שונים - כ-3 אחוזים סך הכל{{הערה|שם=הערה8}}.

המלצות על בדיקות מעקב למטופלים שמתחילים טיפול בDabrafenib עם Trametinib:

# בדיקות אקו לב בתחילת הטיפול, במיוחד לחולים עם רקע קרדיאלי. בהמשך יש לשקול בדיקה חוזרת במקרים של תלונות מעלות חשד לפגיעה לבבית
# בדיקת רופא עיניים בתחילת הטיפול, ובהמשך בדיקה חוזרת במקרה של תלונות על הפרעות ראייה חדשות
# מעקב אחרי ספירת דם, ביוכימיה, כולל תפקודי כבד ו-LDH פעם ב-3–4 שבועות
# מעקב רופא עור

במטופלים שמפתחים חום גבוה עם חשד לפירקסיה יש להפסיק טיפול בDabrafenib עם Trametinib באופן מיידי ולהשלים בירור חום, במטרה לשלול תהליך [[זיהום|זיהומי]]. במקרים שמדובר בפירקסיה יש להמשיך טיפול בתרופות מסוג NSAIDS או [[אקמול]] לחום מעל 38 מעלות. במקרים שהתסמינים נמשכים מעל 24 שעות - יש ליצור קשר עם האונקולוג המטפל או אחות מתאמת. במקרים של החמרה במצב הכללי למרות הטיפול או סימני התייבשות ושינוי במצב ההכרה, יש להפנות המטופל לחדר מיון.

אין לחדש את הטיפול עד שהמטופל ללא חום גבוה לפחות 24 שעות{{הערה|שם=הערה9}}.

הגישה הטיפולית לתופעות לוואי אחרות היא כפי שהוסבר על Vemurafenib לעיל.

== Encorafenib{{כ}} (Braftovi){{הערה|שם=או}} עם Binimetinib{{כ}} (Mektovi){{הערה|שם=או}} - בשימוש במלנומה גרורתית, לחולים עם מוטציה ב-BRAF בלבד ==
השילוב של [[Encorafenib]] ו-[[Binimetinib]] הוא חדש יחסית, של תרופות שהוכנסו לסל רק השנה, לאחר פרסום תוצאות מחקר COLOMBUS במהלך 2018{{הערה|שם=הערה5}}. עם תופעות הלוואי העיקריות נמנות תופעות גסטרואינטסטינליות, כמו שלשולים, [[בחילות והקאות]] - עד 44 אחוזים מהמקרים. גם כאבי מפרקים הם שכיחים - 27 אחוזים בטיפול המשולב, ו-35 אחוזים בטיפול ב-Encorafenib בלבד. פירקסיה בשילוב הזה מופיעה באחוזים נמוכים יחסית - 15–16 אחוזים, בדומה לשכיחות בטיפול המשולב של Vemurafenib ו-Cobimetinib.

[[אלופציה]] מופיעה בשכיחות של 56 אחוזים בטיפול ב-Encorafenib, אך פוחתת משמעותית בשילוב עם מעכב MEK. שכיחות של תופעות עוריות מסוג היפרקרטוזיס, פריחה - עומדת על כ-10–15 אחוזים ברוב המקרים בדרגת חומרה 1–2, עם סבירות מינימלית לרגישות לשמש (Photosensitivity). הפרעה בתפקודי כבד, הכוללת עלייה ב-ALT ,AST או [[GGT]] {{כ}}(Gamma-Glutamyltransferase) מופיעה באחוז נמוך יחסית מהמקרים - 7–11 אחוזים.

את השילוב מאפיינות תופעות לוואי מוסקולוסקלטליות, הכוללות [[כאבי שרירים - Muscle pain|כאבי שרירים]], התכווצויות שרירים וכאבים בגפיים, שמגיעים יחד לשכיחות של כ-30 אחוזים, בנוסף ל[[כאבי בטן]] - עד 26 אחוזים, ועלייה ב-[[CPK]] {{כ}}(Creatine Phosphokinase) ב-18 אחוזים מהמקרים{{הערה|שם=הערה5}}. הגישה הטיפולית לתופעות הלוואי דומה לגישה בשילובים קודמים.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר אולגה וורניקובה - רופאה בכירה, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי רמב"ם}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, [[האגודה למלחמה בסרטן]], עמודים 80-78'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]