בטיחות הטיפול בתכשירים נוגדי Safety of TNF-α blockers therapy - TNF-α

הדפס

תכשירים נוגדי TNF - בטיחות הטיפול
Safety of TNF-α blockers therapy
יוצר הערך	ד"ר הווארד עמיטל, ד"ר חמדה רוזנבלום

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – TNF-α

סוף המאה ה-20 סימן פריצת דרך בטיפול בחולים הלוקים במחלות ראומטיות. השימוש בתכשירים ביולוגיים, בכלל, ובנוגדי הציטוקין TNF-α‏ (Tumor necrosis factor alpha), הביא לשינוי לא רק באיכות חייהם של החולים, אלא גם להשפעה מכרעת על התפתחות מחלתם ולנזק הגרמי שנגרם. תהליכים אלה, לשמחתנו, מקטינים את שיעור הנכות בחולים אלה, וחרף עלותם הגבוהה מאפשרים לפרטים חולים לשמר את תפקודם ואת מקור פרנסתם. השפעתם של התכשירים מכרעת בחולים הלוקים בדלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis), דלקת מפרקים ספחתית (Psoriatic arthritis), בדלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) וכן במחלות אחרות כספחת (Psoriasis) ובמחלות מעי דלקתיות. אומנם קיימים הבדלים דקים בין התכשירים הקיימים, אולם יש לזכור, כי ההשוואות ביניהם מתבססות על מטה-אנליזות ולא על מחקרים השוואתיים "ראש בראש", ועל כן יש להתייחס בהסתייגות לכל הנתונים שמוצגים חדשות לבקרים לגבי יעילותם. עיקר הדאגות הפוקדות את הצוותים הרפואיים בחולים ראומטיים המטופלים בתכשירים נוגדי TNF-α הם בעיקר באשר לסכנת זיהומים מוגברת או חשיפה להתפתחות שאתות (ממאירויות).

תכשירים נוגדי TNF-α הנמצאים בשימוש

מצויים בשימוש תכשירים ביולוגיים שונים, בייחוד לחולים הלוקים בדלקת מפרקים שגרונתית. בין העיקריים שבהם, ניתן למנות את -

• Remicade‏ (Infliximab) - נוגדן מונוקלונלי המורכב באופן דומיננטי מנוגדן אנושי מסוג IgG1 שבחלקו הקושר אנטיגן, מצוי מרכיב עכברי, ועל כן הוא נוגדן כימרי. נוגדן זה ניתן לחולים באמצעות הזלפה אל תוך הווריד.
• Humira‏ Adalimumab - נוגדן מונוקלונלי אנושי מסוג IgG1 שהוא אנושי לחלוטין. תכשיר זה מוזרק אל מתחת לעור מדי שבועיים.
• Enbrel‏ (Etanercept) - חלבון המורכב מתצמיד של זוג קולטנים ל-TNF-α שאליו הוצמדו זוג חלבוני Fc של נוגדני IgG, החלק הקבוע של הנוגדן, שאינו קשור אנטיגנים. תכשיר זה ניתן בהזרקה תת-עורית פעם או פעמיים מדי שבוע.
• תכשירים חדשים העומדים להיכנס לשוק הרפואי ממשפחת נוגדי ה-TNF-α הם: Cimzia‏ (Certolizumab), המרכיב המשתנה של נוגדן מסוג IgG1 ‏(Fab) שעבר פגילציה (PEGylation) ו-Symponi‏ (Golilumab), נוגדן אנושי מסוג IgG1 הניתן בזריקה חודשית תת-עורית באמצעות מזרק אוטומטי.

הקשר בין תכשירים נוגדי TNF-α ובין התפתחות זיהומים

מרב המידע הקיים היום מקורו הן ממחקרים כפולי-סמיות שנערכו למטרות רישום לרשויות הרפואה השונות בעולם, וכן ממאגרי נתונים לאומיים על המטופלים השונים בתכשירים אלה. מדינות רבות ובראשן שוודיה, בריטניה, גרמניה וספרד, עורכות רישום מדוקדק על החולים המטופלים בתכשירים אלה. המידע שהצטבר במהלך השנים מאפשר עתה השוואה של ההצלחה והסיכון בקרב חולים אלה. יתר על כן, מדינות רבות עורכות רישום מדויק של מחלות ממאירות, ועל כן הצלבה של מאגרי המידע השונים מאפשרת לימוד מעמיק באשר לסיכון האמיתי בקרב כלל החולים המטופלים בתכשירים אלה.

מנתונים אלה עולה שלחולים המטופלים בתכשירים נוגדי TNF-α יש סיכון גבוה יותר להתפתחותם של זיהומים חיידקיים בהשוואה לחולים המטופלים בתכשירים מסוג DMARDS‏ ((Disease modifying anti rheumatic drugs) -

• במחקרם של קורטיס וחב' (1), נמצא כי בחולים שלהם ניתנו תכשירים נוגדי TNF-α, נצפה שיעור גבוה יותר של זיהומים חיידקים עד פי 2 בהשוואה לחולים, שטופלו ב-Methotrexate. בחצי השנה הראשונה לטיפול היה שיעור התחלואה אפילו גבוה פי 4. אולם, יש לזכור כי השוואות היסטוריות לוקות בחסר בשל העובדה שבתחילת השימוש בתכשירים נוגדי TNF-α טופלו חולים קשים יותר, המועדים לפורענות בשל עובדה זו, ולכן בהחלט ניתן לטעון שיש הטיה מעצם הגדרת קבוצת החולים בהשוואות אלה.
• מלימוד מאגר החולים הבריטיים עולה, שהסיכון הגבוה ביותר להתפתחות של זיהום חיידקי בחולים אלה הוא במהלך חצי השנה הראשונה לטיפול באמצעות התכשיר (2). בקרב חולים אלה נצפתה מעורבות בייחוד של מערכת הנשימה, העור ורקמות רכות ומערכת השתן. ממאגרי הנתונים עולה ששיעור הזיהומים בעור וברקמות הרכות עולה עד פי 4, דבר המדגיש את החשיבות של TNF-α בהגנה מפני זיהומים ברקמות אלה (7-2).

התפתחות שחפת

TNF-α הוא ציטוקין (Cytokine) מפתח בהגנה מפני מזהמים תוך-תאיים. TNF-α מוביל בין השאר להפעלת תאים מאקרופגיים ולהיווצרות ולקיום של גרנולומות. לפיכך, זה שנים הובהר ששימוש בתכשירים נוגדי TNF-α מובילים לעלייה בשיעור של שחפת מפושטת וחוץ-ריאתית (8). על כן, חשובה מאוד סקירה מקדמית של חולים לקיומה של שחפת רדומה-סמויה (לטנטית) וזאת באמצעות תבחין ה-PPD או באמצעים מתקדמים יותר כתבחיני הקוואנטיפרון (QuantiFERON). מאגר הנתונים הספרדי הוכיח באופן חד-משמעי שמדיניות קפדנית בסקירה של חולים הביא לירידה חדה בשיעור התפתחות של שחפת שלאחר תחילת טיפול בתכשירים אלה (9). עם זאת יש לציין, כי יש שונות ניכרת בין המדיניות הנקוטה במדינות מערביות שונות, מן המחמירות בטיפול מונע ועד לאלה המגלות גמישות ושמות דגש רב יותר על מוצאו של המטופל יותר מאשר על תוצאות התבחינים הסוקרים. הטיפול המונע הוא כמקובל באמצעות התכשירים Isoniazid ו-Rifampicin. יש לציין שאומנם תוארה התפתחות שחפת עם השימוש בכל התכשירים המצויים בשוק, אבל טיפול באמצעות נוגדנים נגד TNF-α מוביל לשיעור גבוה יותר של שחפת בהשוואה ל-Enbrel, שהסיכוי להתפתחות שחפת אחרי שימוש בו, נמוכה עד פי 15 מהתכשירים האחרים. אולם, יש לזכור שאין הדבר פוטר מחובת הצורך לבחון קיומה של שחפת רדומה גם קודם לשימוש בתכשיר זה (10,6).

זיהום על ידי ליסטריה

קיימת גם עלייה בשיעור של זיהום בליסטריה (Listeria), זיהום תוך-תאי אחר המוכר בין השאר כגורם לתחלואה בקרב קשישים, תינוקות ונשים הרות (11).

התפתחות שלבקת חוגרת (Herpes Zoster)

מבין הזיהומים הנגיפיים העלולים להתפתח לאחר שימוש בנוגדי TNF-α ראוי לציין התפתחות של שלבקת חוגרת. ממאגר הנתונים הגרמני עולה ששיעור זיהומים אלה גדל בייחוד בקרב החולים המטופלים בנוגדנים נגד TNF-α. השיעור לאלף שנות חולה עולה מ-5.1 בקרב מטופלי DMARD ל-9.8 בקרב מטופלי נוגדי TNF-α, אולם יש בהחלט קשר בין גיל המטופל לחומרת מחלתו הבסיסית בטרם הוחל הטיפול (12).

אקטיבציה של דלקת כבד נגיפית מסוג B

מספר דיווחים קשרו אקטיבציה של זיהום נגיפי בדלקת כבד נגיפית מסוג B ‏(HBV) בטיפול בנוגדי TNF-α, אולם הסיכון המדויק אינו ברור דיו. למרות זאת, מומלץ לתת טיפול מונע בקרב חולים נשאים ל-HBV. לא נראה שיש קשר לבין החמרת זיהום של דלקת כבד נגיפית מסוג C‏ (HCV) לטיפול בנוגדי TNF-α.

הקשר בין תכשירים נוגדי TNF-α ובין התפתחות שאתות

בניגוד להמולה התקשורתית גם בכתבי העת הרפואיים, לא נראה שיש מידע מוצק העלול לקשור שימוש בנוגדי TNF-α להתפתחותן של שאתות (14,13).

המאגרים הלאומים שתוארו דומים בנתוניהם, ומצביעים על ירידה לא משמעותית בשיעורן של שאתות בשיעור 30%-20%, אולם אין ספק שמחלוקת זו טרם באה לידי סיום. הזמן הקצר יחסית של שימוש בתכשירים עוד מסב דאגה באשר לשימוש בתכשירים אלה ובייחוד בקרב האוכלוסייה הצעירה העומדת בפני שנים רבות של טיפול פוטנציאלי.

שאתות של העור תוארו בשכיחות גבוהה במעט בקרב חולים המטופלים בתכשירים נוגדי TNF-α. יש הגורסים, כי זו השפעה סטטיסטית של חולי ספחת שנחשפו לטיפול בקרינה על-סגולה, אולם אין הדבר ברור די צורכו.

בתחילת השימוש בתכשירים נוגדי TNF-α רווחה הדעה שהם גורמים לעלייה בשיעור הלימפומות, אולם מחקר שוודי על בסיס מאגר נתוני חולים מהימן הוכיח כי דלקת מפרקים שגרונתית פעילה שאינה מרוסנת, מובילה להתפתחותן של לימפומות ביתר שאת. ואכן, הנתונים היום מצביעים על מגמה של ירידה בשכיחותן של מחלות אלה בקרב מטופלי TNF-α ‏(17-15). חרף כל האמור לעיל, עדיין מזהירות רשויות הבריאות מפני סיכון יתר להתפתחותן של שאתות כלימפומות ולויקמיות בקרב מטופלים בנוגדי TNF-α.

מחקר ששילב טיפול ב-Enbrel עם הכימותרפיה Endoxan ‏(Cyclophosphamide) בחולים הלוקים במחלת ווגנר (Wegener's granulomatosis) אכן הצביע על עלייה בשיעור השאתות המוצקות (18).

ביבליוגרפיה

1. Curtis JR, Patkar N, Xie A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007;56:1125-1133
2. Askling J, Dixon W. The safety of anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008;20:138-144
3. den Broeder AA, Joosten LA, Saxne T, et al. Long term anti-tumour necrosis factor alpha monotherapy in rheumatoid arthritis: Effect on radiological course and prognostic value of markers of cartilage turnover and endothelial activation. Ann Rheum Dis 2002;61:311-318
4. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50 mg Etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:353-363
5. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with Adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant Methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400-1411
6. Rosenblum H, Amital H. Anti-TNF therapy: Safety aspects of taking the risk. Autoimmun Rev 2011;10:563-568
7. Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of Infliximab and Methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432-3443
8. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. NEJM 2001;345:1098-1104
9. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52:1766-1772
10. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009;60:1884-1894
11. Carryn S, Van d, Van BF, et al. Impairment of growth of Listeria monocytogenes in THP-1 macrophages by granulocyte macrophage colony-stimulating factor: release of tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide. J Infect Dis 2004;189:210:1-9
12. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, et al. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA 2009;301:737-744
13. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703
14. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757-2764
15. Askling J, Fored CM, Baecklund E, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414-1420
16. Askling J, Baecklund E, Granath F, et al. Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas: relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis 2009;68:648-653
17. Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, et al. Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study. BMJ 1998;317:180-181
18. Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. NEJM 2005;352:351-361

קישורים חיצוניים

• על הבטיחות של תכשירים מסוג נוגדי TNF-α, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר הווארד עמיטל מנהל פנימית ב, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר; ד"ר חמדה רוזנבלום, פנימית ד', מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, דצמבר 2009, מדיקל מדיה