כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק תכשיר הידרוקודון לשיכוך כאבים ושיעול - Hydrocodone
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| תכשיר הידרוקודון לשיכוך כאבים ושיעול | |
|---|---|
| Hydrocodone | |
| שמות אחרים | Hysingla, Zohydro, Dihydrocodeinone, hydrocodone bitartrate. |
| מעבדה | כימיה בדם וכימיה בשתן |
| תחום | תכשיר נוגד כאבים ושיעול |
 | |
| טווח ערכים תקין | בדם- 5–30 מיקרוגרם/ליטר |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
קביעת המינונים התואמים טיפול יעיל במקרי כאבים או שיעול בנטילה פומית או בעירוי לווריד של הידרוקודון, בהשוואה למטבוליטים שלו.
שימושים רפואיים
הידרוקודון משמש לטיפול בכאב מתון או חמור. בפורמולציות נוזליות, הוא משמש לטיפול בשיעול. במחקר אחד שהשווה את הפוטנציאל של הידרוקודון לזה של oxycodone, נמצא שאנשים נטלו 50% יותר הידרוקודון על מנת להשיג כיווץ של אישוני העין (Marco וחב' ב-Academic Emergency Med משנת 2005). עם זאת, מחקר של מחלקה לטיפול נמרץ מצא באלה שסבלו משברי עצם, שמינון זהה של כל אחד משני התכשירים הביא להפגה זהה בכאבים, מה שהביא רק להבדל קטן ביעילותם למטרה זו (Vallejo וחב' ב-Pain Physician משנת 2021).
צורות זמינות
הידרוקודון זמין במגוון פורמולציות לנטילה פומית (Odom-Forren ו-Drain ב־PeriAnesthesia Nursing: A Critical Care Approach משנת 2008, Vadivelu וחב' ב-CNS Drugs משנת 2016). הצורה המקורית של הידרוקודון בלבד, Dicodid, להפרשה מיידית היא בטבליות במינון של 5–10 מיליגרם, זמין באירופה, אך משנות 1920 המוקדמות, dihydrocodeine היה בשימוש נרחב יותר, כאשר הידרוקודון נמצא תחת פיקוח דוגמת מורפין בגרמניה, בשווייץ ובאוסטריה, מדינות בהן הידרוקודון מפוקח כדוגמת קודאין. משך עשרות שנים הידרוקודון נוזלי שימש בעיקר לטיפול בשיעול. הידרוקודון בשילוב עם Hycodan בצורת טבליות קטנות לטיפול בשיעול או בכאב נוירופתי מתון, הן בשימוש נרחב יותר מאשר Dicodid ונרשם כתכשיר שיעול בארצות הברית, בעוד ש-Vicodin היה מועדף כתכשיר למניעת כאבים. הידרוקודון לשחרור ממושך בצורת סירופ, המכיל גם chlorphenamine/chlorpheniramine כתכשיר שיעול, מוכר בצפון אמריקה כ-Tussionex. באירופה, סירופים לשחרור ממושך, מכילים קודאין, או דיהידרוקודאין, או ניקוקודאין, או thebacon, או acetyldihydrocodeine, או dionine או nicodicodeine. הידרוקודון לשחרור מיידי עם paracetamol ידוע בשמות המותג Lortab ,Lorcet ,Maxidone ,Norco ,Zydone ו-Vicodin. הידרוקודון לשחרור מיידי בשילוב עם ibuprofen, ידוע בשמות המותג Ibudone ,Reprexain ו-Vicoprofen. הידרוקודון לשחרור מיידי בשילוב עם אספירין ידוע בשמות המותג Azdone ,Damason-P ,Lortab ASA ,Panasal 5/500 ו-Alor 5/500.
תופעות לוואי
תופעות לוואי שכיחות של הידרוקודון הן בחילה, הקאות, עצירות, גרון יבש, תחושת טשטוש, דאגנות, תחושות בלתי רגילות של שמחה או עצב, קשיים במתן שתן, פריחה וגרד, כיווץ אישונים, סחרחורות, לחץ-דם נמוך, הארכה של QT וישנוניות (Friedman וחב' ב-Am J Otology משנת 2000). דווח גם על תסמונת סרוטונין (Mallinckrodt ב-NIH Daily Med משנת 2021). תופעות לוואי חמורות כוללות נשימה מואטת או לא-רגולרית ומועקת חזה (Ho וחב' ב-Pain Physician משנת 2007). נרשמו גם מספר מקרים של איבוד פרוגרסיבי של איבוד שמיעה דו-צדדי שלא הגיב לתרפיה סטרואידית, כתגובה לא שכיחה לטיפול יתר בשילוב של hydrocodone/paracetamol. תופעת לוואי זו יוחסה ל-ototoxicity של הידרוקודון. חוקרים אחדים ייחסו את התופעה האחרונה ל-paracetamol. ה-FDA מגדיר את התכשיר כ-pregnancy category C, דהיינו אין די מחקרים מבוקרים באדם שהתבצעו בנשים הרות. תינוק שנולד לאם הנוטלת אופיואידים לפני הלידה, יהיה תלוי פיזית בתכשירים אלה, והוא עלול לסבול מדיכוי נשימתי אם מינון האופיואיד היה גבוה. מחקר אפידמיולוגי מצא שצריכת אופיואידים בשלב ההיריון המוקדם, עלול להגביר את הסיכון למגוון מומי לידה. תסמינים של מנת-יתר של הידרוקודון כוללים אישוני עיניים צרים או מורחבים, נשימה איטית, שטוחה או נעצרת, דפיקות לב מואטות או אפילו נעצרות, תחושת קור, עור כחלחל, שינה מוגברת, איבוד הכרה, פרכוסים או מוות. צורכי הידרוקודון עלולים לפתח תלות פסיכולוגית בתכשיר, והשימוש המוגזם בו במסגרת abuse, דומה לזה של מורפין אך פחות מזה של oxycodone. אלה הצורכים אלכוהול, אופיואידים אחרים, אנטי-היסטמינים אנטי-כולינרגיים, תכשירים אנטי-פסיכוטיים, תכשירים מרגיעים, או תכשירים מדכאי ה-CNS ביחד עם הידרוקודון, עלולים לחוות דיכאון.
פרמקולוגיה
הנוסחה של הידרוקודון היא C18H21NO3 ומשקלו המולקולרי 299.37 דלטון. הידרוקודון הוא אגוניסט סלקטיבי של הקולטן μ-opioid (להלן MOR), שהוא היעד הביולוגי העיקרי של האופיואיד האנדוגני neuropeptide β-endorphin. להידרוקודון יש זיקה נמוכה לקולטן δ-opioid (להלן DOR) כמו גם לקולטן κ-opioid (להלן KOR). מחקרים הראו שהידרוקודון חזק יותר מקודאין, אך רק עשירית בפוטנציאל שלו בהשוואה למורפין בקישור לקולטנים, וכן רק בעל פוטנציאל של 59% בהשוואה למורפין במשכך כאבים. עם זאת, מדידות שבוצעו בקופי רזוס, מצאו שהידרוקודון משכך כאבים טוב יותר מאשר מורפין.
ספיגה
הידרוקודון זמין פרמצבטית רק כתכשיר פומי. הוא נספג היטב אך כתכשיר פומי הזמינות שלו היא רק של בערך 25% (Poister ו-Wallace ב-Analgesic Agents Rheumat Dis משנת 2016). בדרך הפומית, התחלת הפעולה של הידרוקודון היא 10-20 דקות, כאשר שיא ההשפעה הוא לאחר 30-60 דקות (Parker וחב' ב־Systemic Regional Analgesic Techniques משנת 2014), ויש לו משך השפעה של 4–8 שעות. ה-FDA אינו מספק נתונים על השפעת מזון על הספיגה של התכשיר. היפוכו של דבר, מתן הידרוקודון עם מזון עתיר-שומן, מעלה את ריכוז התכשיר ב-14-54% (Bond וחב' ב-Clin Drug Investig משנת 2017, ו-Farr וחב' ב-Clin Pharmacol משנת 2015).
מטבוליזם
בכבד, הידרוקודון עובר טרנספורמציה למספר מטבוליטים הכוללים norhydrocodone ,hydromorphone ,dihydrocodeine ו-6β-hydrocodol (Zhou ב-Opioids and Opioid Receptor Antagonists משנת 2016). המטבוליטים של הידרוקודון עוברים קוניוגציה על ידי גלוקורונידציה (Jenkins ב-Pharmacokinetics of Specific Drugs משנת 2007). להידרוקודון יש תקופת מחצית חיים ממוצעת של 3.8 שעות (Elliott ב-Handbook of Acute Pain Management משנת 2016). האנזים cytochrome P450 הידוע כ-CYP2D6 בכבד הופך הידרוקודון ל-hydromorphone, שהוא אופיואיד יותר פוטנטי. עם זאת, המעכב quinidine לא שינה את התגובות של מסייעי המטבוליזם, מה שמרמז לכך שהעיכוב של המטבוליזם על ידי CYP2D6 של הידרוקודון חסר חשיבות מעשית (Kaplan וחב' ב־J Pharmacol Exp Therapeut משנת 1997, ו-Gardiner ו-Begg, ב-Pharmacol Rev משנת 2006). Norhydrocodone, המטבוליט הראשי של הידרוקודון, נוצר בעיקר בחמצון על ידי CYP3A4, בניגוד ל-hydromorphone. עם זאת, norhydrocodone מספק רק מעט שיכוך כאבים, כאשר הוא מוזרק לבעלי חיים באופן היקפי (זאת בגלל מחסום דם-מוח) (Navani ו-Yoburn ב-J Pharmacol Exp Therapeut משנת 2013). בערך 40% מהמטבוליזם של הידרוקודון, מיוחסים לריאקציות שאינן מקוטלזות על ידי non-cytochrome P450. הידרוקודון מופרש בשתן, בעיקר כקוניוגאט (Smith ב-Opioid Therapy in the 21st Centur משנת 2013). הקישור של הידרוקודון לחלבונים בפלזמה הוא בין 20-50%.
גילוי הידרוקודון בנוזלי גוף
ריכוזי הידרוקודון נמדדים בדם, בפלזמה, ובשתן כדי להשיג נתונים על צריכה אסורה, לאמת אבחונים של הרעלה, ולאשש סיבות לתמותה. רבים מהערכות המסחריות פועלות עם הידרוקודון או עם המטבוליטים שלו, אך שיטות כרומטוגרפיות עשויות להבדיל בקלות בהידרוקודון באופן ייחודי. ריכוזי הידרוקודון בדם או בפלזמה הם בתחום של 5-30 מיקרוגרם/ליטר בקרב אנשים הנוטלים אותו תרפויטית, אך ריכוזים אלה עלולים להגיע ל-100–200 מיקרוגרם/ליטר בקרב אלה הנוטלים אותו באופן חברתי, עד כדי ריכוזים של 500-1,600 מיקרגרם/ליטר הנחשב כמנת-יתר קטלנית. נטילת התכשיר עם מזון או עם אלכוהול עלולה באופן מאוד משמעותי להגדיל את ריכוזי הידרוקודון בפלזמה (Spiller ב־J Forensic Sci.משנת 2003, ו-Baselt ב-Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man משנת 2017).
מבנה וסינתזה
הידרוקודון הוא אופיואיד סמי-סינתטי המוכן מקודאין ומ-thebaine (Vardanyan ו-Hruby ב-Synthesis of Essential Drugs משנת 2006). יצירה של הידרוקודון תוך שימוש גנטי בשמרים פותחה אך עדיין אינה בשימוש מסחרי (Thodey וחב' ב-Nature Chemical Biology משנת 2014, Nakagawa וחב' ב-Nature Chemical Biology משנת 2016, ו-Zacny ב-Synthesis of Essential Drugs משנת 2009). להידרוקודון ישנם שלושה מבנים חשובים: קבוצת ה-amine הנקשרת לחנקן השלישוני בקולטן האופיואידי ב-CNS, קבוצת ההידרוקסי הנקשרת לאתר הקישור האניוני, וקבוצת הפניל הנקשרת לאתר הקישור הפנולי (Cruz ב-Neurosci in the 21st Century משנת 2016). פעילויות אלו מעודדות שפעול של חלבון G מה שמביא לשחרור של דופאמין. הידרוקודון מסונתז בעיקר מ-thebaine שהוא מרכיב של opium latex. ה-thebaine עובר הידרוגנציה תוך שימוש בפלדיום כקטליסט.
היסטוריה
הידרוקודון סונתז לראשונה בגרמניה על ידי Carl Mannich ו-Helene Löwenheim (Mannich ו-Löwenheim ב-Archiv der Pharmazie משנת 1920). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA בארצות הברית בשנת 1943, ובקנדה תחת שם המותג Hycodan. הצורה ממושכת הפעולה אושרה בארצות הברית בשנת 2013 (Fischer ו-Ganellin ב-alogue-based Drug Discovery משנת 2006). תכשיר זה ניתן באופן מאוד שכיח בארצות הברית, שם הוא נצרך כ-99% מכלל הצריכה העולמית בשנת 2010. בשנת 2018 הוא ניצב במקום 402 בין כל התרופות הנרשמות בארצות הברית, עם למעלה מ-400,000 מרשמים.
שימוש וטרינרי: הידרוקודון נמצא בשימוש כנוגד שיעול בכלבים. אך הוא משכך כאבים ירוד בחתולים ובכלבים.
מידע קליני לגבי הבדיקה בשתן
הידרוקודון מהווה מתווה מטבוליזם הכולל O-demethylation, N-demethylation וחיזור 6-קטו ל-6-beta hydroxymetabolites. הידרומורפון, ו-norhydrocodone הם מטבוליטים של הידרוקודון. גם dihydrocodeine הוא מטבוליט מינורי. כמויות זעירות של הידרוקודון יכולות להימצא בנוכחות של ריכוזים פי-100 גבוהים יותר של oxycodone או של hydromorphone, כיוון שהוא להוות זיהום פרמצבטי של שלושת התכשירים הקודמים. הנוכחות בשתן של הידרוקודון מצביע על חשיפה לתכשיר זה 2-3 ימים לפני דגימת השתן. Hydromorphone עובר מטבוליזם בעיקר בכבד ומופרש בעיקר כקוניוגאט שעבר גלוקורונידציה, עם כמויות קטנות של תרופת האם וכמויות מינוריות של מטבוליטים שעברו חיזור 6-הידרוקסי. הנוכחות של hydromorphone על חשיפה 2–3 ימים לפני דיגום השתן. Hydromorphone הוא גם כן מטבוליט של הידרוקודון, ולכן הנוכחות של הידרומורפון מעידה על חשיפה להידרוקודון.
ערכי ייחוס: שלילי.
ערכי cutoff של ריכוזים בשתן בעזרת liquid chromatography tandem mass spectrometry: הידרוקודון, נורהידרוקודון והידרומורפון: 25 ננוגרם/מ"ל שתן.
תכשירים אחרים מקבוצת האופיואידים כגון fentanyl ,meperidie ו-methadone, ואנטגוניסטים של אופיאטים כגון naloxone, אינם מתגלים (Hackett וחב' ב-Ther Drug Monit משנת 2022).
אחד היתרונות של LC–MS–MS היא היכולת להפריד ספקטרלית בין האופיואידים השונים. גרדיאנט של LC בהרצה של 5 דקות נבנה להשיג הפרדה טובה יותר של האופיואידים. זמו רטנציה עבור הידרוקודון הוא 2.49 דקות, 1.48 דקות עבור hydromorphone, ו-2.42 דקות עבור norhydrocodone .
הוראות לביצוע הבדיקה בדם
פלזמה: יש לדגום דם במבחנת סודיום הפארין (פקק ירוק), ולא במבחנת ג'ל. לאחר הסרכוז יש להעביר את הנוזל העליון למבחנת פלסטיק, ולשלוח את הדגימה מקוררת למעבדה.
נסיוב: יש לדגום דם למבחנה כימית (פקק אדום), אך לא במבחנת ג'ל. לאחר הסרכוז ש להעביר את הנוזל העליון למבחנת פלסטיק, ולשלוח את הדגימה מקוררת למעבדה.
מידע על יציבות הדגימה: דגימה מקוררת (מועדפת) - 14 יום; דגימה בטמפרטורת החדר - 72 שעות; דגימה קפואה - 120 יום.
ערכי ייחוס: הידרוקודון שלא עבר קוניוגציה - 10-100 ננוגרם/מ"ל; הידרומורפון שלא עבר קוניוגציה - 1–30 ננוגרם/מ"ל.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)