כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק תסמונות סרטן מורשות – מבוא - Hereditary cancer syndromes - introduction
הופניתם מהדף תסמונות סרטן מורשות – מבוא - Hereditary Cancer Syndromes לדף הנוכחי.
| תסמונות סרטן מורשות – מבוא | ||
|---|---|---|
| Hereditary cancer syndromes - introduction | ||
| יוצר הערך | ד"ר עידית מאיה, ענבל קדר, ד"ר חגית בריס 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תסמונות סרטן מורשות
מחלת הסרטן נפוצה והיא אחת מסיבות התמותה המובילות בעולם המערבי. הגורמים למחלת הסרטן רבים ומגוונים, ולמרות התקדמותו הרבה של המדע בתחום זה רק חלק מהגורמים ידועים כיום. יש להדגיש כי כל גידול, שפיר או ממאיר, הוא תוצאה של רצף של שינויים (מוטציות) במידע הגנטי (DNA) של תא בודד. לכן, למעשה כל סרטן באשר הוא הוא "גנטי". אך אין זה אומר שכל סרטן נובע משינוי שהורש לאדם מהוריו, ושהוא יעביר אותו לילדיו, ולכן למעשה: כל סרטן הוא גנטי אך לא כל סרטן הוא תורשתי.
גנטיקה ותורשה
לכל אדם שני עותקים של כל גן שמקורם בשני הכרומוזומים ההומולוגיים שבתאי גופו. עותק אחד מתקבל מהאם ואחד מהאב. תאי הגוף עושים שימוש בשני עותקים אלו, ובחלק מהמקרים חשוב רק העותק האמהי או העותק האבהי והשני מושתק במנגנון הקרוי החתמה גנומית (Genomic imprinting). במחלות אוטוזומליות רצסיביות (AR) מספיק עותק אחד תקין של הגן כדי לאפשר תפקוד תקין של החלבון והתא. לעומת זאת, במחלות אוטוזומליות דומיננטיות (AD), יש צורך בשני עותקים תקינים לצורך תפקוד תקין, כך שכבר אם עותק אחד של הגן פגום, נגרמת מחלה. בכל אחת מצורות התורשה, ההשפעה של המוטציה יכולה להתבטא כמותית (לדוגמה: כמות של אנזים שמיוצרת, בדרך כלל במחלות רצסיביות) או איכותית (לדוגמה: מבנה לא תקין של שרשרת חלבונית שיכולה לגרום לתפקוד לא מספק של חלבון מבני, במחלות דומיננטיות רבות).
בקרה על מספר התאים בגוף חשובה, ולכן התרבות תאים מתבצעת רק כמענה לצורך אמיתי (החלפת תאים זקנים, זיהום חיידקי או וירלי שדורש הגברת ייצור תאים ממערכת החיסון, עלייה לגובה רב שדורשת ייצור עודף של תאים אדומים ועוד). מנגנון חלוקת התא מצוי בבקרה של מערכת מתוכננת היטב של חלבונים רבים, חלקם מבניים וחלקם אנזימטיים. במהלך ההתפתחות של מחלת הסרטן נגרם שינוי (מוטציה) בגנים שאחראים על פיקוח חלוקת תאים בגופנו. בעקבות חלוקה לא מבוקרת יש התרבות של תאים, וכך נוצר גידול. ככל שנוצרים תאים רבים יותר מאותו ה"שבט", כך מצטברות עוד ועוד מוטציות, שכל אחת מהן גורמת לשינוי בגן [1]: מגבירות את קצב הגדילה, גורמות להתמרה סרטנית, מאפשרות לגידול לחדור לרקמה הבריאה הסובבת אותו, לבלוטות הלימפה האזוריות ואף לחדור לכלי הדם ולשלוח גרורות.
מה מייחד את תסמונות הסרטן המורשות מכלל מקרי הסרטן באוכלוסייה?
הגנים המעורבים בהתפתחות מחלת הסרטן קיימים בכל תא בגוף ומתפקדים ללא דופי עד שמתרחשת מוטציה בעותק אחד ברצף המקודד של גנים אלו. מוטציה זו בפני עצמה אינה גורמת למחלה כלשהי ולא באה לידי ביטוי קליני, מכיוון שהעותק השני מתפקד ומגבה אותה. לעומת זאת, אם האדם ירש עותק אחד שאינו מתפקד (עקב מוטציה מורשת) ובמהלך חייו רכש מוטציה חדשה בעותק השני, הרי ששני העותקים יצאו מכלל פעולה, והתא שבו הצטברו שתי מוטציות אלו יכול עכשיו להתחלק ללא בקרה. אם כדי לפתח סרטן על האדם לאבד תפקוד של 100% מהחלבון המדובר (ולצבור 2 מוטציות בדיוק באותו מקום) הסיכוי לכך ללא הנטייה המורשת הוא נמוך, אך אם מלכתחילה קיים 50% תפקוד בעקבות מוטציה שעברה בירושה (Cancer predisposing mutation), הדרך להתפתחות הגידול מתקצרת בחצי. מסיבה זו בתסמונות הסרטן המורשות גילאי ההופעה של מחלת הסרטן צעירים יותר, ומקרי הסרטן שכיחים יותר לעומת כלל האוכלוסייה.
הסבר תיאורטי זה קרוי ה-Two hit hypothesis [2], [3], [4], והוא ההסבר המקובל כיום בספרות הרפואית לנטייה הגנטית ללקות בסרטן במגוון רב של תסמונות, כגון Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) לסוגיה[5], שבה מעורבים סוגים שונים של גידולים אנדוקריניים, תסמונת לינץ' (LYNCH) הנקראת גם Hereditary non-polyposis colon Cancer (HNPCC) הגורמת לשכיחות יתר של סרטן המעי הגס ותסמונת סרטן השד והשחלה המשפחתית הנגרמת ממוטציה באחד משני הגנים הידועים: BRCA1 ו-BRCA2 ואחרות.
חשוב להבין שמכיוון שהנטייה (Predisposition) לפיתוח גידולים סרטניים אלו נגרמת עקב שינוי בעותק אחד של אותו הגן, הרי שהיא מורשת בצורת תורשה אוטוזומלית דומיננטית (AD) עם סיכון הישנות של 50% בכל אחד מהצאצאים ללא קשר למינם. באופן דומה, הסיכוי שאח או אחות של בעל מוטציה נושא אותה הוא 50%, כמו בהטלת מטבע שמתרחשת מחדש לכל אחד מבני המשפחה. מצד שני, אם אדם נושא את המוטציה, עדיין אין זה אומר בהכרח שיתפתח גידול, היות ומדובר בנטייה לגידולים בלבד. כפי שהוסבר, התפתחות הגידול תלויה בהשתקה של העותק השני המתפקד, דבר הקורה בדרכים שונות [6], כגון: מוטציה שמתפתחת בעותק התקין, אובדן הטרוזיגוטיות (Loss of heterozygosity) שגורם לאובדן העותק התקין ועוד. רק אם תהיה השתקה של העותק השני, יתפתח גידול באותה רקמה.
את מי כדאי לבדוק לנשאות לשינויים בגנים הספציפיים הגורמים לתסמונות הסרטן המורשות?
ראשית יש לבחון את עץ המשפחה של המטופל, ולדעת אלו מחלות סרטניות אובחנו אצלו ואצל פרטים שונים במשפחתו, באלו גילים, ואם היו מקרים של שני גידולים ראשוניים אצל אותו הפרט. ככל שקיימים פרטים רבים יותר ממשפחת המטופל, שחלו בסרטן בגיל צעיר יותר, הסבירות למציאת גורם גנטי אחראי היא גדולה יותר. כמו כן, קיימים גידולים שמחשידים יותר לגורם גנטי, כגון סרטן השד בגבר, סרטן שד ושחלה לאותה אישה, שני מקרים ראשוניים של סרטן שד לאותה אישה, סרטן המעי הגס בגיל צעיר ועוד. על פי מכלול מקרי הסרטן, יש לחשוד בגורם גנטי ספציפי. אם מדובר בהופעה של סרטן השד, בלוטת המגן ורירית הרחם בבני אותה משפחה, יש לחשוד לדוגמה בתסמונת Pten hamartoma syndrome (בשמה האחר Cowden syndrome)[7].
בכל מקרה של חשד לתסמונת גנטית יש להפנות את האדם לייעוץ אונקוגנטי כדי לבדוק:
- אם המשפחה חשודה לתסמונת גנטית;
- אם כן, לאיזו תסמונת גנטית אוסף מקרי הסרטן שנמצא במשפחה מתאים;
- אם יש מוטציית אב (Founder mutation) לאותו מוצא;
- אם יש חשיבות לבדיקה גנטית מורחבת.
פרט לכך חשוב לברר אם מישהו מבני המשפחה כבר היה בייעוץ גנטי או ביצע בדיקות גנטיות כלשהן בעבר ונמצאה אצלו מוטציה באחד הגנים הללו.
ניתן לבצע את הבדיקה בדגימת דם של החולה או בדגימה פתולוגית של הגידול. אם הבדיקה מבוצעת לצאצאים של חולה (עקב פטירתו, לדוגמה) ולא נמצאה אצלם המוטציה המתאימה למוצא המסוים, הרי שלא ניתן לפרש תשובה זו שכן יתכן שהמוטציה לא נמצאה מכיוון שלא ירשו את התכונה מהוריהם (הסתברות של 50% בצורת תורשה זו, כפי שהוסבר לעיל) או מכיוון שהגורם הגנטי אצל ההורה החולה היה שונה מזה של הנבדק (מוטציה אחרת שאינה ידועה באותו המוצא או גן אחר שעדיין לא ידוע כגורם להתפתחות סוג הסרטן הספציפי).
מה המשמעות של בדיקה שלילית לנשאות למוטציה בגנים אלו?
אם לא נמצאה מוטציה אצל פרט ממוצא מסוים שלקה במחלת הסרטן, יש לבדוק בנוגע למוטציה הספציפית שנבדקה, מה מידת הכיסוי באותו המוצא. לדוגמה, בקרב יהודים ממוצא אשכנזי שלוש המוטציות הנפוצות בגנים BRCA1,2 [8] הנבדקות כיום במעבדות גנטיות בישראל, מכסות כ-90% מהשינויים[9]. לעומת זאת, לגבי המוטציה התימנית בגן BRCA2, שכיחותה בקרב תימנים עדיין לא ידועה[10]. כלומר, אם לא נמצאה מוטציה ספציפית על פי המוצא, וישנה סבירות רבה כי עץ המשפחה מתאים לגורם גנטי חזק (עקב גיל הופעה מוקדם וסוגי סרטן נדירים יחסית ועוד) הרי שמומלץ להתקדם בבירור, ולבצע ריצוף מלא של גנים אלו. בדיקה זו היא מורכבת יותר טכנית, ועלותה הכלכלית למטופל גבוהה. יש להדגיש כי אם ידועה מוטציה משפחתית אצל אחד מחולי הסרטן במשפחתו של המטופל, והוא עצמו לא נמצא נשא לה, הרי שאין מקום לבצע בדיקות מולקולריות נוספות. בדיקה שלילית אצל פרט זה מעידה כי הוא לא ירש את המוטציה המשפחתית, ולכן הסיכון שלו ללקות במחלת הסרטן הוא כמו באוכלוסייה הכללית ללא קשר לסיפור המשפחתי של מקרי סרטן מרובים.
מה המשמעות של בדיקה חיובית לנשאות למוטציה בגנים אלו בפרט שלא חלה במחלת הסרטן?
במידה ונמצאה מוטציה אצל החולה, מומלץ לבדוק את בני משפחתו (כגון ילדיו או אחיו), שטרם ביטאו את המחלה. יש להדגיש כי לא מדובר בתסמונות שהחדירות (Penetrance) לביטוי המחלה היא מלאה, אלא שישנה חדירות המושפעת מגיל וממין. ככל שהגיל מבוגר יותר, קיים סיכון מוגבר לפתח את המחלות הסרטניות המדוברות אך החדירות משתנה בין התסמונות השונות ובחלקן לא כל נשאי המוטציה יבטאו מחלה גידולית כלשהי, קרוב לוודאי שזה קורה עקב השפעתם של גורמים גנטיים נוספים וגורמים סביבתיים שמרביתם אינם ידועים כיום.
מהם היתרונות והחסרונות בביצוע בדיקה גנטית לאיתור נשאות לתסמונת סרטן מורשת כלשהי?
- יתרונות
אנשים שנמצאו נשאים למוטציה המשפחתית, נכנסים למעקבים מיוחדים ותכופים כדי לאפשר אבחון וטיפול מוקדמים של סרטן אם יתפתח. אנשים במשפחה שבה ידועה מוטציה, שלא נמצאו נשאים, יוצאים מהסיכון המשפחתי, חוזרים לסיכון בכלל האוכלוסייה ולא זקוקים למעקבים מיוחדים.
יש שתי מגבלות מרכזיות בידיעה כי אדם נשא לתסמונת סרטן משפחתית, שאותן על המטופל להבין לפני שמתקדמים בבירור הגנטי:
- השלכות פסיכולוגיות - כמו בביצוע של כל בדיקה אבחנתית לנשאות שינוי גנטי, ידוע כי הידיעה עצמה טומנת בחובה אחריות מסוימת, אם של המטופל על עצמו ועל בריאותו ואם על יידוע בני משפחה נוספים בנוגע למחלה והמוטציה שנמצאה. יש אנשים שאינם מסוגלים או אינם מעוניינים להתמודד עם השלכות אלו.
- השלכות ביטוחיות - היום, בעידן שבו אנשים רוכשים ביטוחים פרטיים המשלימים את ביטוחי קופת החולים, הימצאות של מוטציה אצל מטופל ללא תסמינים עלולה להיות עילה מספקת עבור חברת הביטוח כדי למנוע ממנו ביטוח פרטי זה או אחר. אומנם חוקיות הסירוב מוטלת בספק, אך החשש הוא כי תימצא עילה רשמית אחרת לסירוב לביטוח.
מה ההשלכות של אבחנה מולקולרית בנוגע לאפשרויות לתכנון דור העתיד?
מטופלות או מטופלים שחלו בסרטן בגיל הפוריות, והם נשאי מוטציות באחד הגנים הללו, ישקלו את האפשרויות העומדות בפניהם מבחינת העברת הנשאות לצאצאיהם. עקב צורת תורשה אוטוזומלית דומיננטית, כפי שהוסבר לעיל, הסיכון הוא כ-50% בכל היריון ללא קשר למין הצאצאים (אף שבחלק מהתסמונות האונקוגנטיות הביטוי הקליני משתנה על פי המין). כיום, לא מקובל לבצע אבחון טרום-לידתי במסגרתבדיקת סיסי שיליה או מי שפיר לאבחון נשאות בעובר של גנים אלו, היות ואין מקובל לעשות הפסקת היריון משנית לכך (עקב מחלה שמתבטאת במבוגרים). קיימת אפשרות לביצוע של אבחון טרום השרשה (Preimplantation genetic diagnosis - PGD) כחלק מהפריה חוץ-גופית, (In vitro Fertilization - IVF). בשיטה זו ניתן לבדוק את העוברים לנוכחות מוטציה המשפחתית טרם החזרתם לרחם, ולהחזיר לרחם רק עוברים שאינם נשאים. נושא זה עדיין שנוי במחלוקת אתית בספרות הרפואית, בכלל, ובישראל, בפרט.
סיכום
חשוב להדגיש כי הייעוץ האונקוגנטי הוא תהליך שתחילתו באיסוף המידע מהמטופלים בנוגע למחלה שלהם או של בני משפחותיהם, המשכו ביצירת עץ המשפחה הרב דורי, וסופו בביצוע בדיקות מולקולריות ספציפיות המתאימות לאותה משפחה ופענוח תוצאותיהן. תחום האונקוגנטיקה כולו מצוי בשנים האחרונות בתנופת מידע, וקרוב לוודאי שבשנים הקרובות המידע שייצבר בתחום זה רק יגדל. רופא או יועץ גנטי שלא עוסק בתחום זה ביום-יום, יתקשה לתת מענה לשאלות המטופלים כמו גם לשאלות גנטיות מהרופאים מהתחומים השונים, המטפלים בחולים אלו, כגון כירורגים, גסטרואנטרולוגים, גינקולוגים, אונקולוגים ואחרים. מסיבות אלו, כיום יש יועצות גנטיות ורופאים גנטיקאים בעלי ניסיון ספציפי בתחום האונקוגנטיקה, שמעודכנים בספרות הרפואית הרלוונטית ויכולים לתת למטופל, לבני משפחתו ולרופאים המטפלים את כל התמיכה בתחום מתפתח זה.
ביבליוגרפיה
- ↑ Davies RJ, et al. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis. Nature Reviews Cancer 2005;5(3):199-209
- ↑ Tephens PJ, et al. Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development. Cell 2011;144(1): 27–40
- ↑ Tucker T, et al. Pathogenesis of hereditary tumors: beyond the “two-hit” hypothesis. Clinical Genetics 2002;62(5):345–357 A
- ↑ Knudson AG. Mutation and cancer: Statistical study of retinoblastoma. Proceedings of the National Academy of Sciences 1971;68:820–823
- ↑ Pannett AAJ, et al. Somatic Mutations in MEN Type 1 Tumors, Consistent with the Knudson "Two-Hit" Hypothesis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001;86(9):4371-4374
- ↑ Haeno H, et al. The evolution of two mutations during clonal expansion. Genetics 2007;177(4):2209-2221
- ↑ Butler MG, et al. Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. J Med Genet 2005;42:318–321
- ↑ Struewing JP, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. NEJM 1997;336:1401–1408
- ↑ Frank TS, et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: Analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol 2002;20:1480–1490
- ↑ Lerer I, et al. The 8765delAG mutation in BRCA2 is common among Jews of Yemenite extraction. Am J Hum Genet 1998;63(1):272-274
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עידית מאיה, מרכז רפואי רבין; ענבל קדר, מרכז רפואי רבין; ד"ר חגית בריס, מומחית בגנטיקה רפואית, מרכז רפואי רבין, סגנית מנהל מכון רקנאטי לגנטיקה