כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה ותהליכי דלקת - Obstructive sleep apnea syndrome and inflammation"
| שורה 12: | שורה 12: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|הפרעות שינה}} | {{הרחבה|הפרעות שינה}} | ||
| − | הפתופיזיולוגיה של תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה ( | + | הפתופיזיולוגיה של '''[[תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה]]''' (OSAS {{כ}},Obstructive Sleep Apnea Syndrome) מערבת מספר מנגנונים ידועים. המנגנונים שכוללים היפוקסיה לסירוגין (Intermittent hypoxia) ומבנה מקוטע של תרשים השינה ב[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG {{כ}},Electroencephalography) לא נמצאים בהתאמה לתחלואה הקיימת בחולים אלה. מספר חוקרים הראו שניתן לזהות הפרעה עצבית-קוגניטיבית (Neurocognitive disorder) בילדים נוחרים גם ללא כל הפרעה במנגנון חילוף הגזים {{הערה|שם=הערה1|O'Brien LM, Mervis CB, Holbrook CR, Bruner JL, Klaus CJ, Rutherford J, Raffield TJ, Gozal D. Neurobehavioral implications of habitual snoring in children Pediatrics 2004; 114:44-49.}}. הסיבות לתחלואה הנלווית בילדים עם OSAS כוללות היפוקסיה לסירוגין, מבנה מקוטע של השינה, תהליכי דלקת מקומיים ומערכתיים ומרכיבים נוספים. מתאם ישיר בין מדדים ב[[פוליסומנוגרפיה]] (Polysomnography) לבין תחלואה קיימת לא נמצא עד היום, מה שמדגיש את המגבלות של בדיקת שינה בהגדרת חומרת המחלה. |
| − | למרות שמבוגרים עם הפרעת נשימה בשינה ( | + | למרות שמבוגרים עם [[הפרעת נשימה בשינה]] (SDB{{כ}},Sleep-Disordered Breathing) מציגים שינויים דלקתיים מקומיים (בדרכי האוויר) ומערכתיים כאחד, קיים קושי ברור בניסיון לקשר תהליכים אלה לתחלואה נלווית, בעיקר עקב תחלואה של הגיל המבוגר, שכוללת [[השמנת יתר]] (Obesity) ו[[מחלת לב איסכמית]] (Ischemic heart disease), אשר קשורה עם תהליכי דלקת ללא קשר ל- OSAS. |
| − | העלייה המתמדת בהיארעות של השמנת יתר בקרב ילדים מביאה לשינוי בהיארעות של | + | העלייה המתמדת בהיארעות של השמנת יתר בקרב ילדים מביאה לשינוי בהיארעות של OSAS בילדים, ועל הפרק עומדים היום שני מנגנונים מרכזיים: |
| − | + | *גדילת יתר של ה[[היפרטרופית שקדים|שקדים]] (Tonsillar hypertrophy) וה[[היפרטרופית אדנואיד|אדנואיד]] (Adenoid hypertrophy) בדרכי האוויר העליונות. | |
| − | + | *עומס יתר על דרכי האוויר עקב שינוי במדד מסת הגוף (BMI {{כ}},Body Mass Index). | |
| − | עד כה זוהו שינויים דלקתיים מקומיים ברקמות שהוסרו מדרכי האוויר העליונות ובמקביל זוהו שינויים | + | עד כה זוהו שינויים דלקתיים מקומיים ברקמות שהוסרו מדרכי האוויר העליונות, ובמקביל זוהו שינויים מערכתיים. התהליך הדלקתי שנמדד מייצג ביטוי של מספר מסלולי דלקת מוכרים, כמו מסלול הליפואוקסיגנז (Lypooxygenase pathway), שמוכרים ממצבים אחרים בהם דלקת נמצאת בבסיס הפתופיזיולוגי, כמו [[גנחת הסימפונות]] (Asthma) ו[[נזלת אלרגית]] (Allergic rhinitis). כמו במחלות דומות, הבנת הפתופיזיולוגיה עשויה להביא בעתיד הלא רחוק להכללת [[מדדי דלקת]] בגישה האבחנתית, ולסייע בפיתוח טיפולים נוגדי דלקת אשר יהוו חלופה לטיפול הכירורגי, המהווה כיום את הקו הראשון לטיפול בילדים עם OSAS. |
==מודל חיה להפרעת נשימה חסימתית בשינה== | ==מודל חיה להפרעת נשימה חסימתית בשינה== | ||
| − | מחקרים בחיות העלו את המודעות לתהליך הדלקתי כגורם מרכזי בפתופיזיולוגיה של | + | מחקרים בחיות העלו את המודעות לתהליך הדלקתי כגורם מרכזי בפתופיזיולוגיה של SDB ותרמו להתחלת המחקר ברמה האנושית. המחקר ברמת החולדה חשף את קיומן של דלקת מערכתית ושל עקה חמצונית גם במודל של היפוקסיה לסירוגין וגם במודל של שינה מקוטעת {{הערה|שם=הערה2| Gozal D, Daniel J.M. and Dohanich G.P.. Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat, J Neurosci 2001; 21:2442–2450. }}. התהליכים הבררניים שפוגעים ביכולת קוגניטיבית עקב מוות של תאים באזורים רגישי היפוקסיה, כמו ההיפוקמפוס (Hippocampus) וקליפת המוח הטרום-מצחית (Prefrontal cortex), קשורים להפעלה של תהליכים מעודדי דלקת (Proinflammatory), כמו גורם משפעל טסיות (Platelet activating factor) וכן פוספוליפידים (Phospholipids) נוספים דוגמת ציקלוקסיגנז 2{{כ}} (2-{{כ}}Cyclooxygenase), אשר קשורים לפגיעה במסלולי הולכה ולפגיעה בזיכרון מחד, ולמוות תאי מאידך {{הערה|שם=הערה3| Li C, Row B.W, Gozal E, Kheirandish L, Brittian K.R, Guo S.Z and Gozal D.. Role of cyclooxygenase 2 in intermittent hypoxia-induced learning deficits in the rat, Am J Respir Crit Care Med 168 2003:168; 469–475.}}. |
| − | מאחר שדלקת ועקה חמצונית נמצאות בבסיסה של הפגיעה | + | מאחר שדלקת ועקה חמצונית נמצאות בבסיסה של הפגיעה העצבית-קוגניטיבית בחולים אלה, מקומה של ההתערבות נוגדת הדלקת ונוגדת הגורמים המחמצנים הוא מובן. שימוש בנוגדי חמצון המכילים פוליפנולים (Polyphenols), גומת תה ירוק, הוביל לשיפור בעקה החמצונית וליכולת למידה של חולדות שנפגעה לאחר חשיפה להיפוקסיה לסירוגין {{הערה|שם=הערה4| Burckhardt IC, Gozal D, Dayyat E, Cheng Y, Li RC, Goldbart AD, Row BW. Green tea catechin polyphenols attenuate behavioral and oxidative responses to intermittent hypoxia. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:1135-41.}}. לאחרונה פורסם שפעילות גופנית (של חולדות) הביאה אף היא לירידה בעקה החמצונית ובמוות תאי ולשיפור קוגניטיבי אצל חולדות שנחשפו אף הן להיפוקסיה לסירוגין{{הערה|שם=הערה5| Gozal D,Deepti N, Goldbart AD. Physical Activity Attenuates Intermittent Hypoxia-induced Spatial Learning Deficits and Oxidative Stress. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 104-112.}}. |
==דלקת והפרעת נשימה בשינה במבוגרים== | ==דלקת והפרעת נשימה בשינה במבוגרים== | ||
| − | '''תהליכי דלקת מקומיים | + | *'''תהליכי דלקת מקומיים ומערכתיים''' - במבוגרים עם תדנח"ש (OSAS) ניתן לזהות שינויים בדרכי האוויר העליונות וכן ברמה הסיסטמית. בנוזל שטיפה מהאף נמצאו תאי דם לבנים פולימורפונוקלאריים וכן רמות גבוהות של ברדיקינין, ואילו ברקמות שהוסרו כירורגית (uvolopalatopharyngoplasty) כטיפול ב-OSAS זיהו תסנין של תאי דלקת מתחת לאפיתל בעל מאפיינים כרוניים. ניתן לזהות לימפוציטים רבים גם ברירית של דרכי האוויר העליונות וכמו כן ניתן להבחין בשכבת השריר בחך הרך בעצבים וסביבם לימפוציטים המרמזים על תהליך של דנרבציה. חולי OSAS לא זיהו גירוי סלקטיבי מכאני בדרכי האוויר וממצא זה נעלם לאחר טיפול עם CPAP - Continous Positive Airway Pressure. {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Kimoff RJ, Sforza E, Champagne V, Ofiara L, Gendron D. Upper airway sensation in snoring and obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 250-255.}}החשיבות היא בפגיעה ביכולת של השריר לייצר הרחבה מספקת של דרכי האוויר בזמן השינה. |
רוק המופק על ידי גירוי לאחר שינה מכיל (בדומה לחולי [[סיסטיק פיברוזיס]]) אחוז גבוה של נויטרופילים, ואוויר ננשף שמעובה לנוזל מאופיין בריכוז גבוה של סמני דלקת ועקה חמצונית בהשוואה לביקורת. רמות גבוהות של IL-6 ושל TNF-alpha בזרם הדם הפריפרי של חולים בדום נשימה בשינה דווחו בשנים האחרונות. במקביל לציטוקינים המוכרים אשר עולים בקשר ישיר לחומרת ההיפוקסיה האינטרמיטנטית, גם CRP - C-Reactive proteine, מדד דלקתי המהווה גורם סיכון לתחלואה קרדיווסקולרית, נמצא בקשר ישיר לחומרת ההפרעה הנשימתית{{הערה|שם=הערה7| Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation 2005; 112:2660-2667.}}. חשוב להדגיש שהשימוש ב-CPAP מביא לנורמליזציה של רמות הציטוקינים הללו וה-CRP. ההפעלה של ציטוקינים אלה נובעת מהפעלה של מסלול ה-NFKB אשר עובר אקטיבציה במספר מצבי מחלה שכוללים עקה חימצונית ודלקת בפתופיזיולוגיה שלהם{{הערה|שם=הערה8|Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, Oda N, Minoguchi H, Yoshino G, Hirano T, Adachi M. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003; 107:1129-1134.}}. | רוק המופק על ידי גירוי לאחר שינה מכיל (בדומה לחולי [[סיסטיק פיברוזיס]]) אחוז גבוה של נויטרופילים, ואוויר ננשף שמעובה לנוזל מאופיין בריכוז גבוה של סמני דלקת ועקה חמצונית בהשוואה לביקורת. רמות גבוהות של IL-6 ושל TNF-alpha בזרם הדם הפריפרי של חולים בדום נשימה בשינה דווחו בשנים האחרונות. במקביל לציטוקינים המוכרים אשר עולים בקשר ישיר לחומרת ההיפוקסיה האינטרמיטנטית, גם CRP - C-Reactive proteine, מדד דלקתי המהווה גורם סיכון לתחלואה קרדיווסקולרית, נמצא בקשר ישיר לחומרת ההפרעה הנשימתית{{הערה|שם=הערה7| Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation 2005; 112:2660-2667.}}. חשוב להדגיש שהשימוש ב-CPAP מביא לנורמליזציה של רמות הציטוקינים הללו וה-CRP. ההפעלה של ציטוקינים אלה נובעת מהפעלה של מסלול ה-NFKB אשר עובר אקטיבציה במספר מצבי מחלה שכוללים עקה חימצונית ודלקת בפתופיזיולוגיה שלהם{{הערה|שם=הערה8|Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, Oda N, Minoguchi H, Yoshino G, Hirano T, Adachi M. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003; 107:1129-1134.}}. | ||
גרסה מ־21:08, 25 באוקטובר 2014
| תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה ותהליכי דלקת | ||
|---|---|---|
| Obstructive sleep apnea syndrome and inflammation | ||
| שמות נוספים | תהליכי דלקת ופתופיזיולוגיה של תדנח"ש | |
| יוצר הערך | ד"ר אביב גולדברט
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעות שינה
הפתופיזיולוגיה של תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה (OSAS ,Obstructive Sleep Apnea Syndrome) מערבת מספר מנגנונים ידועים. המנגנונים שכוללים היפוקסיה לסירוגין (Intermittent hypoxia) ומבנה מקוטע של תרשים השינה ברשמת מוח חשמלית (EEG ,Electroencephalography) לא נמצאים בהתאמה לתחלואה הקיימת בחולים אלה. מספר חוקרים הראו שניתן לזהות הפרעה עצבית-קוגניטיבית (Neurocognitive disorder) בילדים נוחרים גם ללא כל הפרעה במנגנון חילוף הגזים [1]. הסיבות לתחלואה הנלווית בילדים עם OSAS כוללות היפוקסיה לסירוגין, מבנה מקוטע של השינה, תהליכי דלקת מקומיים ומערכתיים ומרכיבים נוספים. מתאם ישיר בין מדדים בפוליסומנוגרפיה (Polysomnography) לבין תחלואה קיימת לא נמצא עד היום, מה שמדגיש את המגבלות של בדיקת שינה בהגדרת חומרת המחלה.
למרות שמבוגרים עם הפרעת נשימה בשינה (SDB,Sleep-Disordered Breathing) מציגים שינויים דלקתיים מקומיים (בדרכי האוויר) ומערכתיים כאחד, קיים קושי ברור בניסיון לקשר תהליכים אלה לתחלואה נלווית, בעיקר עקב תחלואה של הגיל המבוגר, שכוללת השמנת יתר (Obesity) ומחלת לב איסכמית (Ischemic heart disease), אשר קשורה עם תהליכי דלקת ללא קשר ל- OSAS.
העלייה המתמדת בהיארעות של השמנת יתר בקרב ילדים מביאה לשינוי בהיארעות של OSAS בילדים, ועל הפרק עומדים היום שני מנגנונים מרכזיים:
- גדילת יתר של השקדים (Tonsillar hypertrophy) והאדנואיד (Adenoid hypertrophy) בדרכי האוויר העליונות.
- עומס יתר על דרכי האוויר עקב שינוי במדד מסת הגוף (BMI ,Body Mass Index).
עד כה זוהו שינויים דלקתיים מקומיים ברקמות שהוסרו מדרכי האוויר העליונות, ובמקביל זוהו שינויים מערכתיים. התהליך הדלקתי שנמדד מייצג ביטוי של מספר מסלולי דלקת מוכרים, כמו מסלול הליפואוקסיגנז (Lypooxygenase pathway), שמוכרים ממצבים אחרים בהם דלקת נמצאת בבסיס הפתופיזיולוגי, כמו גנחת הסימפונות (Asthma) ונזלת אלרגית (Allergic rhinitis). כמו במחלות דומות, הבנת הפתופיזיולוגיה עשויה להביא בעתיד הלא רחוק להכללת מדדי דלקת בגישה האבחנתית, ולסייע בפיתוח טיפולים נוגדי דלקת אשר יהוו חלופה לטיפול הכירורגי, המהווה כיום את הקו הראשון לטיפול בילדים עם OSAS.
מודל חיה להפרעת נשימה חסימתית בשינה
מחקרים בחיות העלו את המודעות לתהליך הדלקתי כגורם מרכזי בפתופיזיולוגיה של SDB ותרמו להתחלת המחקר ברמה האנושית. המחקר ברמת החולדה חשף את קיומן של דלקת מערכתית ושל עקה חמצונית גם במודל של היפוקסיה לסירוגין וגם במודל של שינה מקוטעת [2]. התהליכים הבררניים שפוגעים ביכולת קוגניטיבית עקב מוות של תאים באזורים רגישי היפוקסיה, כמו ההיפוקמפוס (Hippocampus) וקליפת המוח הטרום-מצחית (Prefrontal cortex), קשורים להפעלה של תהליכים מעודדי דלקת (Proinflammatory), כמו גורם משפעל טסיות (Platelet activating factor) וכן פוספוליפידים (Phospholipids) נוספים דוגמת ציקלוקסיגנז 2 (2-Cyclooxygenase), אשר קשורים לפגיעה במסלולי הולכה ולפגיעה בזיכרון מחד, ולמוות תאי מאידך [3].
מאחר שדלקת ועקה חמצונית נמצאות בבסיסה של הפגיעה העצבית-קוגניטיבית בחולים אלה, מקומה של ההתערבות נוגדת הדלקת ונוגדת הגורמים המחמצנים הוא מובן. שימוש בנוגדי חמצון המכילים פוליפנולים (Polyphenols), גומת תה ירוק, הוביל לשיפור בעקה החמצונית וליכולת למידה של חולדות שנפגעה לאחר חשיפה להיפוקסיה לסירוגין [4]. לאחרונה פורסם שפעילות גופנית (של חולדות) הביאה אף היא לירידה בעקה החמצונית ובמוות תאי ולשיפור קוגניטיבי אצל חולדות שנחשפו אף הן להיפוקסיה לסירוגין[5].
דלקת והפרעת נשימה בשינה במבוגרים
- תהליכי דלקת מקומיים ומערכתיים - במבוגרים עם תדנח"ש (OSAS) ניתן לזהות שינויים בדרכי האוויר העליונות וכן ברמה הסיסטמית. בנוזל שטיפה מהאף נמצאו תאי דם לבנים פולימורפונוקלאריים וכן רמות גבוהות של ברדיקינין, ואילו ברקמות שהוסרו כירורגית (uvolopalatopharyngoplasty) כטיפול ב-OSAS זיהו תסנין של תאי דלקת מתחת לאפיתל בעל מאפיינים כרוניים. ניתן לזהות לימפוציטים רבים גם ברירית של דרכי האוויר העליונות וכמו כן ניתן להבחין בשכבת השריר בחך הרך בעצבים וסביבם לימפוציטים המרמזים על תהליך של דנרבציה. חולי OSAS לא זיהו גירוי סלקטיבי מכאני בדרכי האוויר וממצא זה נעלם לאחר טיפול עם CPAP - Continous Positive Airway Pressure. [6]החשיבות היא בפגיעה ביכולת של השריר לייצר הרחבה מספקת של דרכי האוויר בזמן השינה.
רוק המופק על ידי גירוי לאחר שינה מכיל (בדומה לחולי סיסטיק פיברוזיס) אחוז גבוה של נויטרופילים, ואוויר ננשף שמעובה לנוזל מאופיין בריכוז גבוה של סמני דלקת ועקה חמצונית בהשוואה לביקורת. רמות גבוהות של IL-6 ושל TNF-alpha בזרם הדם הפריפרי של חולים בדום נשימה בשינה דווחו בשנים האחרונות. במקביל לציטוקינים המוכרים אשר עולים בקשר ישיר לחומרת ההיפוקסיה האינטרמיטנטית, גם CRP - C-Reactive proteine, מדד דלקתי המהווה גורם סיכון לתחלואה קרדיווסקולרית, נמצא בקשר ישיר לחומרת ההפרעה הנשימתית[7]. חשוב להדגיש שהשימוש ב-CPAP מביא לנורמליזציה של רמות הציטוקינים הללו וה-CRP. ההפעלה של ציטוקינים אלה נובעת מהפעלה של מסלול ה-NFKB אשר עובר אקטיבציה במספר מצבי מחלה שכוללים עקה חימצונית ודלקת בפתופיזיולוגיה שלהם[8].
תהליכי דלקת לאחר טיפול בהפרעת נשימה בשינה - הטיפול בחולי OSAS מביא להקטנת הסימפטומים היומיים והסיכון הקרדיווסקולרי. ההנחה הנפוצה היא שהקטנת דלקת סיסטמית עומדת בבסיס השינוי בקליניקה היומית. עד כה נצפתה ירידה ברמתם של נויטרופילים בנוזל שטיפה מהאף וכן ירידה ברמת CRP וכן של IL-6 ו-TNF לאחר טיפול עם CPAP. במחקר נוסף נמדד שיפור משמעותי בעייפות היום לאחר קורס טיפולי ב-etanercept (חוסם TNF) לחולי OSAS. השיפור שנמדד היה במתאם גבוה גם עם רמות IL-6. ממצאים אלה תומכים שוב בחשיבות של מתווכים דלקתיים בפתוגנזה של עייפות בקרב חולי תדנח"ש (OSAS).
תהליכים דלקתיים בילדים עם תדנח"ש
הקשר בין ההיפרטרופיה של הרקמה הלימפואידית (שקדים ואדנואיד) לבין תמונה חסימתית במהלך שינה נצפה בעבר, ומאז המאה ה-19 הסרה כירורגית של רקמה זו מהווה את טיפול הבחירה בתדנח"ש בילדים.
לנוכח הממצאים בקרב מבוגרים עם תדנח"ש, החלו מספר קבוצות לבדוק את הקשר בין תהליכי דלקת לבין היפרטרופיה של הרקמה הלימפואידית בדרכי האוויר. הידיעה שלויקוטריאנים מעורבים בתהליכי דלקת במחלות שונות של דרכי הנשימה הביאו לבדיקתם גם בהפרעה זו. לויקוטריאנים הם מתווכי דלקת ונחשבים כבעלי יכולת משיכה והפעלה של נויטרופילים. הלויקוטריאנים הם מטבוליטים של חומצה ארכידונית ופעולתם נובעת מהפעלה של מספר מסלולים תוך-תאיים לאחר קשירתם לקולטן ספציפי מסוג 1 או 2 המבוטאים כמעט על כל רקמה אנושית. קולטן מסוג 1 זוהה בריאות וכן ברירית האף[9].
הלויקוטריאנים מפעילים תהליכי דלקת בדרכי האוויר העליונות והתחתונות לאחר קשירתם לקולטנים ספציפיים אלה. החוסם הספציפי של קולטן מסוג 1 (Montelukast = Singulair) מקטין דלקת בילדים עם מחלות דלקתיות בבסיסן (כמו אסטמה ונזלת אלרגית). גולדברט וחבריו השוו את הביטוי של הקולטן ללויקוטריאנים מסוג 1 בשקדים שנלקחו מילדים עם ובלי תדנח"ש (הילדים ללא תדנח"ש נותחו עקב דלקות גרון חוזרות). הביטוי של הקולטנים נמצא כמוגבר באופן מובהק בקבוצת החולים בדום נשימה, ברמת הגן והחלבון. המסקנה היתה שתהליכי דלקת שמערבים ביטוי ובקרה של לויקוטריאנים מתרחשים בשקדים של ילדים עם תדנח"ש[10].
לי וחבריו הראו שהתא הנפוץ ביותר ברוק שנלקח מילדים עם תדנח"ש הוא הנויטרופיל וכמותו ברוק נמצאת במתאם לחומרת ההפרעה הנשימתית[11]. גולדברט וחבריו הראו שהתאים שמציגים את הקולטן ללויקוטריאנים מסוג 1 חיוביים למיאלופראוקסידז - אנזים הקיים כמעט אך ורק בנויטרופילים[12]. הסברה היא שתאים שמציגים את הקולטן מגיעים מזרם הדם למרכזים הגרמינליים בשקד, או שהביטוי של הקולטן מתרחש בשלבים מאוחרים של הבשלת הרקמה הלימפואידית. החוקרים הראו גם שריכוזם של הלויקוטריאנים גבוה יותר בקרב חולי תדנח"ש בהשוואה לקבוצות הביקורת, ומכאן הפוטנציאל הגבוה לאינטראקציה בין הקולטנים למפעילים שלהם באותה רקמה בקרב ילדים עם תדנח"ש.
מעניין לציין שקיים קשר לינארי בין ריכוזם של הלויקוטריאנים באויר הננשף Exhaled) Breath Condensate) לחומרת התדנח"ש בקרב ילדים ומבוגרים, ולכן ניתן יהיה לשקול להשתמש בבדיקה זו ככלי לא פולשני להערכת חומרת המחלה[13].
סמני דלקת בחולי דום נשימה חסימתי בשינה
קיימים מספר סמנים אשר נמצאו במתאם לחומרת ההפרעה הנשימתית החסימתית וכן למידת הצלחת הטיפול. הסמן הנחקר ביותר הוא CRP אשר זוהה כמוגבר בילדים ובמבוגרים עם תדנח"ש וחזר לערכי נורמה לאחר טיפול (לחץ חיובי עם מסיכה בשינה במבוגרים - CPAP, או הסרת שקדים ואדנואיד בילדים)[14]. מבין הסמנים הנוספים נזכיר רק את ה-IL-6 שנמצא כמוגבר על ידי מספר חוקרים וכן את הלויקוטריאנים השונים שזוהו כמוגברים בילדים בזרם הדם, בשתן ובאוויר הננשף, וכן באוויר הננשף של מבוגרים. זוהתה גם ירידה של לויקוטריאנים בזרם הדם לאחר הסרת שקדים ואדנואיד, ממצא שמחזק את הקשר למסלול זה.
הביטוי הסיסטמי מעלה חשד שמסלולי דלקת יכולים להסביר חלק מהתחלואה הנרחבת של חולים עם תדנח"ש. גוזל וחבריו הצליחו להראות ש-CRP גבוה יותר בחולי תדנח"ש ובמיוחד בקרב אלה הסובלים מבעיה נוירוקוגניטיבית. מחקר אחר זיהה קשר חזק בין רמות בדם של הציטוקין - α TNF לבין ישנוניות ביום אצל ילדים עם תדנח"ש. גולדברט וחבריו הראו לאחרונה שקיים מתאם לינארי בין רמת CRP לבין רמת הלחץ הריאתי (שנמדד באקוקרדיוגרם). כמן כן קיים מתאם ישיר בין הירידה ב-CRP לבין הירידה בלחץ הריאתי, כשלושה חודשים לאחר הסרה כירורגית של השקדים והאדנואיד[15]. עובדה זו מחזקת את הסברה שיש קשר בין התהליך הדלקתי בדרכי האוויר לבין הביטוי הסיסטמי.
הקשר בין דלקת, השמנת יתר והפרעת נשימה חסימתית
מספר עבודות הראו שתדנח"ש בילדים מביא להגברת תהליכי דלקת ללא כל קשר להשמנה. יחד עם זאת, אחת הסיבות לחוסר הצלחה של טיפול כירורגי בתדנח"ש בילדים הוא השמנת יתר (כמו גם חומרת ההפרעה הנמדדת בבדיקת שינה). ככל הנראה המילה האחרונה לגבי הקשר בין שלושת המצבים הללו עדיין לא נאמרה.
טיפולים נוגדי דלקת לחולי הפרעת נשימה בשינה
חוקרים שונים ניסו להעריך את ההשפעה של תרופות נוגדות דלקת בחולי תדנח"ש, תוך שימוש בתרופות שונות, כאשר כלים שונים משמשים להערכת את האפקט הטיפולי.
העובדה שקיים ריכוז גבוה יותר של קולטנים לסטרואידים מסוג אלפא מאשר בטא בשקדים של ילדים עם תדנח"ש מעידה על הפוטנציאל הטיפולי בילדים אלה[16]. מחקרים בחולי אסטמה מראים שיחס כזה מעיד על תגובה טובה לטיפול, בעוד שעלייה בקולטני בטא קשורה לעמידות לטיפול בסטרואידים. בעוד שניסיון קצר עם סטרואידים סיסטמיים לא הביא לתוצאות משמעותיות, נסיונות עם סטרואידים מקומיים לאף (באופן פתוח וכפול סמיות) הביאו לשיפור מובהק שנמדד במעבדת שינה, צילום של גודל האדנואיד ושיפור סובייקטיבי אשר נמדד תוך שימוש ביומן סימפטומים[17] , [18].
הממצאים לגבי תפקידם החשוב של הלויקוטריאנים הביאו לשני מחקרים. במחקר אחד, טיפול במשך 16 שבועות עם חוסם של הקולטן (סוג 1) ללויקוטריאנים הביא לשיפור קליני (שאלונים, מעבדת שינה וצילום אדנואיד) בקבוצה של ילדים עם הפרעת נשימה חסימתית קלה[12]. כמו כן, ילדים שעברו התערבות כירורגית וטופלו בשילוב של חוסם ללויקוטריאנים וסטרואיד מקומי הראו שיפור והיעדר חזרה של הסימפטומים לאחר מספר חודשים מהניתוח (בהשוואה לקבוצה שלא טופלה לאחר ההתערבות הניתוחית). בדיקות שינה הראו הבדל מובהק במספר האירועים הנשימתיים ומספר היקיצות שנובעות מאירועים נשימתיים[19]. לאחרונה הראתה קבוצתנו כיצד טיפול במונטלוקסט באופן כפול סמיות למשך 12 שבועות ב-25 זוגות ילדים עם OSA קל ובינוני (AHI<10) מביא לשיפור מובהק שזוהה בבדיקות שינה, צילומים צדדיים של הצוואר (להערכת גודל האדנואיד) ושאלוני שינה[20]. בימים אלה (2012) מתקיים מחקר נוסף שבודק באותו אופן אותה שאלה.
לסיכום, תהליכי דלקת מקומיים וסיסטמיים מעורבים בפתופיזיולוגיה של תדנח"ש (OSAS), אך אין עדיין מספיק נתונים על מנת לקבוע האם הדלקת גורמת למחלה או נוצרת במהלכה ומלווה אותה. ולכן, אין בשלב זה עדיין הצדקה להשתמש בסמני דלקת כקריטריון לאבחון המחלה. כמו כן, קיים צורך בעוד עבודות מבוקרות וגדולות יותר לפני שהגופים האחראיים יוכלו להמליץ על התערבות נוגדת דלקת כאלטרנטיבה טיפולית להתערבות ניתוחית.
בעתיד יהיה צורך לבדוק את האפקטים לטווח ארוך ועלות-תועלת של טיפולים כאלה, ובמקביל יש צורך במחקר שיבהיר את הקשר שבין תהליכי דלקת לבין התחלואה בחולי תדנח"ש ויבדוק את הקשר הלא מוכח בין תדנח"ש בגיל הילדות לבין תדנח"ש בהמשך החיים הבוגרים.
ביבליוגרפיה
- ↑ O'Brien LM, Mervis CB, Holbrook CR, Bruner JL, Klaus CJ, Rutherford J, Raffield TJ, Gozal D. Neurobehavioral implications of habitual snoring in children Pediatrics 2004; 114:44-49.
- ↑ Gozal D, Daniel J.M. and Dohanich G.P.. Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat, J Neurosci 2001; 21:2442–2450.
- ↑ Li C, Row B.W, Gozal E, Kheirandish L, Brittian K.R, Guo S.Z and Gozal D.. Role of cyclooxygenase 2 in intermittent hypoxia-induced learning deficits in the rat, Am J Respir Crit Care Med 168 2003:168; 469–475.
- ↑ Burckhardt IC, Gozal D, Dayyat E, Cheng Y, Li RC, Goldbart AD, Row BW. Green tea catechin polyphenols attenuate behavioral and oxidative responses to intermittent hypoxia. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:1135-41.
- ↑ Gozal D,Deepti N, Goldbart AD. Physical Activity Attenuates Intermittent Hypoxia-induced Spatial Learning Deficits and Oxidative Stress. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 104-112.
- ↑ Kimoff RJ, Sforza E, Champagne V, Ofiara L, Gendron D. Upper airway sensation in snoring and obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 250-255.
- ↑ Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation 2005; 112:2660-2667.
- ↑ Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, Oda N, Minoguchi H, Yoshino G, Hirano T, Adachi M. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003; 107:1129-1134.
- ↑ Peters-Golden M, Henderson WR Jr. Leukotrienes. N Engl J Med 2007; 357:1841-1854.
- ↑ Goldbart AD, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Tauman R, Gozal D. Differential expression of cysteinyl leukotriene receptors 1 and 2 in tonsils of children with obstructive sleep apnea syndrome or recurrent infection. Chest 2004; 126:13-18.
- ↑ Li AM, Hung E, Tsang T, Yin J, So HK, Wong E, Fok TF, Ng PC. Induced sputum inflammatory measures correlate with disease severity in children with obstructive sleep apnoea. Thorax 2007; 62:75-79.
- ↑ 12.0 12.1 Goldbart AD, Goldman JL, Veling MC, Gozal D. Leukotriene modifier therapy for mild sleep-disordered breathing in children. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:364-370.
- ↑ Goldbart AD, Krishna J, Li RC, Serpero LD, Gozal D. Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of children with obstructive sleep apnea syndrome. Chest 2006; 130:143-148.
- ↑ Tauman R, Ivanenko A, O'Brien LM, Gozal D. Plasma C-reactive protein levels among children with sleep-disordered breathing. Pediatrics 2004; 113:e564-569.
- ↑ Goldbart AD ,Levitas A, Ben Shimol S, Broides A, Greenberg Dotan S , Puterman M, Tal A. NT pro BNP and Cardiovascular Function in Young Children with Obstructive Sleep Apnea. CHEST. 2010; 138 (3):528-35
- ↑ Goldbart AD, Veling MC, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Gozal D. Glucocorticoid receptor subunit expression in adenotonsillar tissue of children with obstructive sleep apnea. Pediatr Res 2005;57: 232-236..
- ↑ Brouillette RT, Manoukian JJ, Ducharme FM, Oudjhane K, Earle LG, Ladan S, Morielli A. Efficacy of fluticasone nasal spray for pediatric obstructive sleep apnea. J Pediatr 2001; 138:838-844.
- ↑ Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Intranasal budesonide treatment for children with mild obstructive sleep apnea syndrome. Pediatrics 2008; 122:e149-55.
- ↑ Kheirandish L, Goldbart AD, Gozal D. Intranasal steroids and oral leukotriene modifier therapy in residual sleep-disordered breathing after tonsillectomy and adenoidectomy in children. Pediatrics 2006; 117: e61-66.
- ↑ Goldbart AD, Greenberg-Dotan S, Tal A. Montelukast for Children with Obstructive Sleep Apnea: A double Blind Controlled study. Pediatrics. 2012 (in press, doi: 10.1542/peds.2012.)
קישורים חיצוניים
- תהליכי דלקת ופתופיזיולוגיה של תדנח"ש TheMEDICAL
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אביב גולדברט, מחלקת ילדים, המרכז לרפואת ילדים ע"ש סבן; היחידה להפרעות שינה, המעבדה למחקר בסיסי הפרעות שינה בילדים, בית החולים האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב