תרומבומודולין - Thrombomodulin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
תרומבומודולין
Thrombomodulin
שמות אחרים	THBD, CD141, BDCA3, fetomodulin
מעבדה	כימיה בדם
תחום	תפקודי קרישה
טווח ערכים תקין	תחת ל-10 ננוגרם/מ"ל.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

האנטיגן שתואר כ-BDCA3 או כ-CD141, התגלה למעשה כזהה ל-TM 0 (על פי Dzionek וחב' ב-Human Immunol משנת 2002). כך התגלה שמולקולה זו מופיעה על פני תת-קבוצה נדירה ביותר (0.02%) של תאים דנדריטים באדם הקרויה MDC2 אם כי תפקידו של TM בתאים אלה אינו ידוע.

מוטציות ב-TM‏ (Thrombomodulin) חשובות יותר במחלות עורקיות מאשר במחלות ורידיות (Fareed ו-Iqbal ב-Diagn Mol Pathol משנת 2017). פולימורפיזם של TM, של שחלוף נוקלאוטיד G על ידי A בעמדה 127 של הגן נחקר בהקשר של הרלוונטיות שלו במחלה עורקית. האלל 25Thr נמצא שכיח יותר בגברים עם אוטם שריר הלב, מאשר באוכלוסיית ביקורת. פולימורפיזם נדיר ב-promoter של הגן ל-TM הידוע כ-33G/A-, משפיע על רמות ה-TM המסיס בפלזמה ומגביר את הסיכון למחלת לב כלילית. נשאים של האלל 33A- נמצאו בעלי שכיחות מוגברת של תהליכי טרשת בעורקים התרדמניים (carotids) בנבדקים מעל גיל 60 שנה.

המבנה של TM

TM התגלה בשנת 1982 על ידי Esmon וחב' ב-J Biol Chem, ונמצא שבנוסף להיותו מצפה את שכבת האנדותל הווסקולרי, הוא מופיע באופן נרחב במספר רקמות נוספות, מה שמרמז למספר תפקידים נוספים לאלה המקובלים שלו, כאנטי-קואגולנט וכנוגד דלקת (Van de Wouwer ו-Conway ב-Crit Care Med משנת 2004). TM זוהה ברקמות רבייה באדם כגון בשלייה וב-myometrium (Uszyński וחב' ב-Adv Med Sci משנת 2006), באפיתל החניכיים (Matsuyama וחב' ב-J Periodontal Res משנת 2000), בקרטינוציטים (Senet וחב' ב-Arch Dermatol Res משת 1997), בניטרופילים רב-מורפו-נוקלאריים (Conway וחב' ב-Blood משנת 1992), במונוציטים (Tsai וחב' ב-Shock משנת 2010), בדנדריטים (Yerkovich וחב' ב-J Allergy Clin Immunol משנת 2001), באוסטאובלסטים (Maillard וחב' ב-Endocrinology משנת 1993) ואפילו בטסיות-דם (Suzuki וחב' ב-J Biochem משנת 1988). TM זוהה גם במגוון של תאים בתרבית, כולל תאי שריר חלק (Soff וחב' ב-Blood משנת 1991), בתאי A549 של SCLC (Fujiwara וחב' ב-Pathol Int משנת 2002), ותאי NIH 3T3 (Dittman וחב' ב-J Biol Chem משנת 1988), בעוד שווריאנטים מסיסים של TM התגלו בשתן (Nakano וחב' ב-Thromb Haemost משנת 1988) ובנסיוב (Zycinska וחב' ב- Eur J Med Res משנת 2009).

גליקו-חלבון טרנס ממברנלי זה מכיל מקטע N-טרמינלי דמוי לקטין C-type, C מקטעים דמויי EGF, מקטע עתיר serine/threonine עם נקודות קישור של שרשרות סוכריות בקשר O-גליקוזידי, מקטע טרנסממברנלי ומקטע ציטופלזמטי קצר. התרומבין נקשר למקטעים 5-6, כאשר המקטעים 4-6 נדרשים לשפעול של protein C, ואילו המקטעים 3-6 נדרשים לשפעול של TAFI או thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor.

הגליקופרוטאין TM הוא פוליפפטיד מונומרי type 1 המכיל 557-9 חומצות אמינו ומכיל חמישה מקטעים חוץ-תאיים (Suzuki וחב' ב-EMBO J משנת 1987, ו-Sadler ב-Thromb Hemost משנת 1997). למרות שמקטע הקצה דמוי לקטין C אינו בעל פעילןת אנטי-קואגולנטית, הוא משחק תפקיד חשוב בתיווך הפעילויות נוגדות הדלקת של TM (על פי Conway וחב' ב-J Exp Med משנת 2002). המקטע הבא של TM מכיל 6 מקטעים דמויי-EGF החוזרים על עצמם. מקטע זה נמצא בעל פעילות מיטוגנית על פיברובלסטים בתרבית ועל תאי שריר-חלק בדופן כלי דם. פעילויות אלה תווכו על ידי שפעול האנזים protein kinase C ועל ידי protein kinase המשופעל על ידי מיטוגן (MAPK) על פי Tohda וחב' ב-Arteriosclr Thromb Vasc Biol משנת 1998. האינטראקציה של הקטעים EGF5-6 עם תרומבין מונעת את הקישור של תרומבין עם מצעים המשתתפים בתהליך הקרישה כמו פקטור V או פיברינוגן (Esmon וחב' ב-J Biol Chem משנת 1982, Hofsteenge וחב' ב-Biochem J 1986 משנת 1986 ו-Tsiang וחב' ב-J Biol Chem משנת 1992). הקטעים החוזרים על עצמם EGF4-6, דרושים לשפעול של protein C, ואילו הקטעים EGF3-6 נחוצים לשפעול של TAFI (על פי Wang וחב' ב-J Biol Chem משנת 2000, ו-Wu וחב' באותו כתב עת משנת 2009).

המקטע השלישי, זה העתיר ב-serine וב-threonine, נושא שיירי OH-, אליהם נקשרות שרשרות סוכרים בקשר O-glycosidic. מקטע זה מסייע לקישור של chondroitin sulfate (להלן CS). מחקרים הראו שכאשר CS נקשר ל-TM הוא מגביר את היכולת של TM לשפעל את protein C (על פי Koyama וחב' ב-Eur J Biochem משנת 1991, ו-Elisen וחב' ב-Blood משנת 1998). בנוסף, קישור CS ל-TM מזרז את הנטרול של תרומבין ומעודד את הקישור של platelet factor 4 (להלן PF4) ל-protein C (על פי Mosnier ב-J Biol Chem משנת 2011). השייר של CS עשוי לחזק את הקשר תרומבין-TM, על ידי התקשרותו עם החלק קושר האניונים של תרומבין, אותו חלק אליו נקשר הפארין. נמצא שהפארין מעכב את הקשר תרומבין-TM, כנראה על ידי תחרות עם הקומפלקס TM-CS על קישור עם תרומבין (De Cristfaro וחב' ב-Circulation משנת 1998).

המקטע המשומר היטב הטרנס-ממברנלי, מלווה על ידי מקטע זנב ציטופלמי קצר. שייר ציסטאין במקטע זנב זה, כנראה מתווך ב-multimerization של TM (על פי Conway וחב' ב-J Cell Physiol משנת 1994). בתאי אנדותל של וריד האדם בתרבית, קישור של תרומבין ל-TM השרה אירועי איתות שהובילו לשפעול של nitric oxide synthase-3 אנדותליאלי דרך מודולציה של הקולטן הקשור לחלבון G (על פי David-Dufilho וחב' ב-J Biol Chem משנת 2005). למרות שעכברי knockout החסרים לחלוטין TM מתים עוד ברחם בגלל פגם בהתפתחות השלייה (Healy וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1995), עכברי knock-in המבטאים TM מוטנטי החסר את המקטע הציטופלזמי של TM, לא מראים כל אנומליה בהתפתחות העוברית, בהישרדותם וביכולת הקרישה שלהם (Isermann וחב' ב-Developement משנת 2001, ו-Conway וחב' ב-Blood משנת 1999).