כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-Hepatitis B and C treatment - C
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-C | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| יוצר הערך | ד"ר מריוס בראון | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס
בכל דיון על טיפול תרופתי, יש לקחת בחשבון שהתפתחותו תלויה קשר הדוק באיתור ואפיין מחולל המחלה ובהבנת המנגנונים בהם מחולל זה גודם לפגיעה במאחסן.
התסמונת הקלינית של הפטיטיס עם צהבת תוארה כבר ע"י היפוקרטס.
המונחים הפטיטיס A ו-B נקבעו ב־1947 על מנת להבדיל בין הפטיטיס זיהומית מועברת בהדבקה פומית (A) והפטיטיס המועברת דרך הדם (B). הנגיפים שגורמים להפטיטיס נתגלו מאוחר יותר: נגיף ההפטיטיס HBV-B ב-1960, הפטיטיס HAV-A ב-1973, הפטיטיס דלטא-HDV ב־1977 והפטיטיס C־HCV רק ב־1987[1] [2] [3] [4].
טרום עידן זיהוי הנגיפים, הטיפול בהפטיטיס כלל המלצות למנוחה, כלכלה מזינה ותרופות לטיפול בתסמינים.
בשנות ה־50 של המאה ה-20, החלו להשתמש בטיפול בהפטיטיס בתרופות נוגדות הדלקת הפוטנטיות ביותר- קורטיקוסטרואידים. חלק מהמקרים השתפרו בעקבות טיפול זה, רמת אנדמי הכבד והבילירובין ירדו. לאחר גילוי נגיף ההפטיטיס B הסתבר שאותם מקרים שסבלו מהפטיטיס B לא השתפרו ולמרות שבתחילה נצפתה תגובה טובה, לאחר הפסקת התרופה התלקחה המחלה, לעתים בצורה קשה בהרבה[5].
גילוי HBV אפשר איתור סמנים לאבחון ומעקב אחר שלבי הזיהום. ועריכת מחקרים לקביעת המהלך הטבעי של המחלה. הראשון להתגלות היה HBs Antigen, אנטיגן חלבון המעטפת המעיד על זיהום בנגיף. המצאות האנטיגן HB e בניסיוב מעידה על רפליקציה גבוהה של הנגיף. הופעה של נוגדנים נגד anti HBeAb -e, מעידה על מעבר לשלב רפליקציה נמוך יותר, לפעמים בדרך להבראה מלאה ולפעמים המשך זיהום כרוני, אבל ברמה נמוכה יותר ופחות נזק לרקמת הכבד. הופעה של נוגדנים נגד anti HBsAb -HBsAg מעידה על הבראה מהפטיטיס B.
הנוגדנים anti HBsAb מגנים מפני זיהום בהפטיטיס b (ראו טבלה 1).
HBV הוא נגיף המורכב מגדיל DNA ומוקף מעטפת.
- טבלה 1 - סמנים של זיהום בהפטיטיס B בנסיוב
| HBsAg | אנטיגן על חלבון המעטפת הסמן הראשון של זיהום כשנמצא בניסיוב מעל 6 חודשים מעיד על מחלה כרונית כמותו מנבאת את הסינוי של מטופל להבריא - הסיכוי להבריא גדול יותר ככל שכמותו נמוכה יותר |
| HBeAj | מעיד על רפליקציה גבוהה של נגיף לא מבוטא אצל נגיפים שעברו מוטציה באיזור ה- PRE CORE |
| Anti HBcAb IgG | מעיד על חשיפה לנגיף ולא מקנה חסנות |
| Antl HBcAb IgM | מופיע בעת חשיפה לנגיף לאחרונה |
| Anti HBcAb | מופיע לאחר הבראה מהפטיטים B מושרה על ידי חימון פעיל מקנה חסינות |
| HBV DNA | מעיד על רפלקציה של הנגיף{ש}}כשמתפתחת עמידות לתרופה רמתו עולה לפני העליה באנזימ׳ הכבד במקרים מאד נדירים יכול להופיע ללא HBSAG |
הנגיף אינו גורם נזק ישיר לתאי הכבד. זיהום נגרם כתוצאה מהיחס בין הנגיף למערכת החיסון. תגובה יעילה תוביל להשמדת תאי הכבד המכילים את הנגיף והבראה מלאה, קרי שליטה אימונולוגיה בזיהום, תפקוד כבד תקין והיעדר נגיף מהדם, היסטולוגיה תקינה של הכבד, אך לאו דווקא סילוק הגנום של הנגיף מתאי הכבד. אי לכך, גם באנשים שהבריאו מהפטיטיס B, המחלה עלולה להתעורר במצב של דיכוי חיסוני עמוק. שיתוק חלקי של מערכת החיסון כלפי הנגיף יוביל לזיהום כרוני ודלקת כרונית בכבד בדרגות שונות - מדלקת קלה ביותר ועד דלקת כרונית קשה שגורמת לפיברוזיס בכבד ומתקדמת לשחמת. הנגיף הוא נגיף DNA שעובר אינטגרציה לתוך הגרעין של תאי הכבד ועלול לגרום לסרטן כבד (איור 1). הסיכון לסרטן עולה ככל שהרפלקציה של הנגיף גבוהה יותר (כפי שנמדדת בכמות חומצות הגרעין של הנגיף בניסיוב HBV DNA), משך המחלה ממושך ככל שדרגת הפיברוזיס קשה יותר, אך יכול להופיע גם בנשאי HBV ללא פיברוזיס מתקדם.
בשנת 1957 גילו שני חוקרי חיידקים, Alick Isaacs ו-jean Lindenmann, חומר מופרש מתאים שמגן עליהם מפני זיהום בנגיפים וקראו לו אינטרפרון. בהמשך נתגלה שהחומר יכול לשמש גם לטיפול בממאירויות. היכולת לייצר אינטרפרון באופן תעשייתי הובילה לניסויים קליניים במחלות רבות, והגיוני היה לנסותו כטיפול נגד דלקת נגיפית של הכבד. בניסויים קליניים שנעשו ב-1976 נמצא שטיפול באינטרפרון אלפא יכול לדכא את כל הסמנים של זיהום HBV בסרום ושטיפול מעל חודש יכול להוביל לתגובה ממושכת[6].
אינטרפרון אלפא היה לתרופה הראשונה היעילה בטיפול בהפטיטיס B כרונית. מנגנון הפעולה כולל שפעול מערכת החיסון כדי להשיג שליטה ממושכת בזיהום בהפטיטיס B. הטיפול מוביל להיעלמות HBeAg והופעה של נוגדנים antiHBeAb ולעתים רחוקות אף היעלמות HBsAg מהדם והופעה של נוגדנים מחסנים anti HBsAb. התוצאות הטובות ביותר מושגות במטופלים עם HBeAg בדם שיש להם עלייה באנזימי הכבד ורפליקציה יחסית נמוכה של הנגיף. היעלמות HBsAg כרוכה בשיפור הפרוגנוזה של המטופלים לטווח רחוק[7].
לטיפול באינטרפרון אלפא מספר חסרונות, חלקם קשורים במבנה וזמן מחצית החיים של החומר המחייב מתן זריקה תת עורית כל יום או כל יומיים, ותופעות הלוואי הקשורות לפעילות הביולוגית אשר מחקות תופעות שנצפות בזמן תחלואה במחלות נגיפיות כגון שפעת. אינטרפרון הוא ציטוקין שמפעיל Interferon response genes וגורם לשפעול תאי דלקת והפרשה של ציטוקינים וכימוקינים נוספים. תופעות הלוואי הנפוצות הן חום, כאב שרירים, שינוים התנהגותיים, דיכאון, ירידה בספירת הדם ובעיקר טסיות עקב דיכוי מח העצם. תופעות נוספות הנובעות מעצם מנגנון הפעולה הן החמרה במחלות אוטואימוניות ובעיקר לופוס (SLE) והחמרה בדלקת הכבד ודחיית איברים מושתלים, ולכן קיימות התווית נגד לשימוש בטיפול באינטרפרון בחולים הסובלים ממחלות אוטואימוניות ובמושתלי איברים. חולים הסובלים משחמת מתקדמת או דלקת כבד קשה עלולים לסבול מהתלקחות קשה של הפטיטיס עקב טיפול באינטרפרון ולהתדרדר קשות, לכן גם במקרים אלו יש להימנע משימוש בתרופה.
הנגיף עובר רפליקציה ע"י Reverse transcriptase שהוא מייצר בעצמו ולא קיים בבני אדם. עד לשנות ה-90 נוסו מעכבים רבים של רפליקציה וירלית כגון: ,adenine arabinoside, acyclovir zidovudine ribavirine, כולם ללא תועלת משמעותית. היה רושם כי foscarnet שיפר הישרדות במקרים בודדים של דלקת פולמיננטית.
המהפכה האמיתית חלה כשמחקרים קליניים גדולים אישרו יעילות הטיפול הפומי כמעכבי פרוטיאזה נגיפית של HBV, חומרים השייכים לקבוצת ה-Nudeoside/nucleotide inhibitors. טיפול ב-lamivudine למשך שנה הוביל לנורמליזציה של אנזימי הכבד ושיפור במדדי הדלקת בביופסיה של הכבד ב-68% מהמטופלים. בחלק מהמטופלים נצפתה גם השפעה חיובית על הפיברוזיס. הטיפול גרם להופעה של antiHBeAb ב-16% מהמטופלים (טיפול באינטרפרון באוכלוסייה דומה גורם ל- 20% מהפך מ-HBeAg ל-HBeAb). השיפור ההיסטולוגי ובאנזימי כבד נצפו אצל כל החולים עם ירידה ב־ hbv DNA. הופעה של מוטציות מסוג ymdd בנגיף מובילה לעמידות ללמיבודין ועלייה ב-hbv-dna ובהמשך באנזימי הכבד למרות המשך הטיפול בתרופה.
מחקרי המשך הראו שחולים שלא פיתחו נוגדנים נגד הנגיף סבלו מהתלקחות של הפטיטיס B לאחר הפסקת הטיפול ב-Lamivudine[7]. מאידך, טיפול ממושך מוביל לשיפור מתמיד, כל עוד לא מופיעה עמידות לתרופה[8] [9] [10] [11]. עד כ-70% מהמטופלים בלמיבודין מפתחים עמידות כעבור 5 שנים, ולכן היה צורך ליצור תרופות עם סף עמידות גבוה יותר (כלומר נדרשות יותר מוטציות כדי שהתרופה לא תהיה יעילה).
מבחינה היסטורית, אחרי למיבודין הוכנס לשימוש adefovir, עם פרופיל עמידות שונה מלמיבודין, ויש חולים המטופלים בהצלחה במשלב של 2 התרופות. telbivudine[12] [13] [14] [15] [16] עם עמידות זהה ללמיבודין אבל פוטנטיות רבה יותר בדיכוי הנגיף. התרופות המאוד פוטנטיות בדיכוי הנגיף המומלצות הן entecavir (נדרשות 3 מוטציות) ו-tenofovir (עדיין לא תוארה עמידות)[17] [18] [19] [20],. ב-2017 אושר לשימוש tenofovir alefatenamid שנועד בעיקר למטופלים בסיכון לסבול מאי ספיקת כליות[21]. אלו התרופות היחידות המומלצות כיום ע"י האיגודים המקצועיים הבינלאומיים, אך כל עוד תרופה ותיקה יעילה אין להחליף אותה (טבלה 2).
- טבלה 2 - תרופות פומיות להפטיטיס B
טרם נמצאו מוטציות שמקנות עמידות ל-Tenofovir
| oral drug | antiviral potency | pgrmacologic barrier | genetic barrier | adverse events | |
|---|---|---|---|---|---|
| lamivudine | + | + | 1 | -- | |
| adefovir | ++ | + | 1 | nephrotoxicity | שווה או גדול מ-1% לשנה |
| entecavir | ++++ | ++++ | 3 | -- | |
| telaprevir | ++ | ++ | 1 | myalgia, myositis, neuropathy | |
| tenofovir | ++++ | ++++ | ? | cardiac arrhythmia (rare) | |
| tenofovir alafenamide | ++++ | ++++ | ? | nephrotoxicity |
- עקרונות הטיפול בהפטיטיס B ע"י מעכבי הטראנסקריפטזה הם
- יש לטפל בחולים הסובלים מהפטיטיס b כרונית עם דלקת ופיברוזיס
- להשתמש כבר בתחילת הטיפול בתרופה פוטנטית עם סף עמידות גבוה
- המשך טיפול עד השגת תגובה חיסונית ועוד 6 חודשים לאחר מכן (הופעה חדשה של anti HBcAB, או anti HBsAB או לצמיתות)
- מעקב אחרי hbv dna כדי לזהות את יעילות הטיפול ובדיקת עמידות במקרה של כישלון טיפולי למרות היענות טובה
- סבילות מצוינת ותופעות לוואי דומות לקבוצות הביקורת
- מאחר והתרופות אינן מחמירות דלקת משתמשים בהן גם במקרים של דלקת חריפה קשה מאוד וגם למניעת התפרצות המחלה אצל חולים מושתלי איברים ומדוכאי חיסון כגון חולי סרטן, עם תוצאות מצוינות[22] [23]
- מאחר והטיפול הפומי נח רעיל עולה השאלה האם יש עדיין מקום לאינטרפרון
בתחילת שנת 2000 יוצרה מולקולה הכוללת אינטרפרון אלפא המחובר ל-peg (polyethylene glycol). תכשיר זה מוזרק תת עורית ומאפשר השגת רמות קבועות וגבוהות בהרבה לאורך שבוע ימים בנסיוב[23]. חולים אשר משיגים תגובה ויראלית בעקבות טיפול באינטרפרון זוכים לשיפור היסטולוגי וביוכימי ממושך לאחר טיפול של שנה ב- peginterferon[24]. תופעות הלוואי דומות לטיפול באינטרפרון אלפא, אך טיפול מוגבל בזמן עם אפשרות להשגה של תגובה אימונולוגית ממושכת מהווה יתרון חשוב[25] [26] [27] [28], על מנת להימנע מטיפול מיותר בתרופה נקבעו גורמים מנבאים סיכוי להצלחה לפני תחילת הטיפול - עומס נגיפי נמוך ואנזימי כבד מוגברים ותוך כדי הטיפול ירידת hbv dna ו-hbsag כמותי.
Peginterferon הוא התרופה היחידה לטיפול בזיהום משולב בהפטיטיס D ו-B.
הדרך הטובה ביותר לטיפול במחלה היא למנוע אותה.
ביבליוגרפיה
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6 - ↑ 7.0 7.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24 - ↑ 23.0 23.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה28 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה29 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה30