תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism

אפידמיולוגיה: תת פעילות של בלוטת התריס היא ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר והסיבה השכיחה לפנייה לאנדוקרינולוג (פרט לסוכרת, אבל בארץ חלק מהאנדוקרינולוגים כלל לא מטפלים בסוכרת)וכנראה שזו גם הסיבה העקרית להפניות לא מוצדקות לאנדוקרינולוג. באנגליה ב 2010 לבותירוקסין (levothyroxine) הייתה התרופה השלישית בשכיחותה שנרשמה אחרי סימבאסטטין ואספירין. במחקרים אפידמיולוגיים גדולים השכיחות של היפותירואידזם כ 5% כאשר השכיחות יותר נמוכה בצעירים ועולה עם הגיל. מחלקים את תת פעילות של בלוטת התריס למחלה תת קלינית (subclinical hypothyroidism), כאשר TSH מוגבר אבל FT4 בתחום הנורמה ולתת פעילות מלאה (overt hypothyroidism) כאשר TSH מוגבר וגם FT4 נמוך. לרוב תת פעילות של בלוטת התריס תת קלינית מתקדמת לתת פעילות מלאה.

אטיולוגיה: תת פעילות של בלוטת התריס מתחלקת לתת פעילות שלך בלוטת התריס ראשונית (primary hypothyroidism) כאשר הפרעה בבלוטת התריס היא הגורם לירידה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס, לתת פעילות של בלוטת התריס שניונית (secondary hypothyroidism) כאשר הגורם לתת הפעילות של בלוטת התריס היא ירידה בהפרשת TSH מההיפופיזה הקדמית וכן לתת פעילות של בלוטת התריס שלישונית (tertiary hypothyroidism) כאשר הגורם הוא ירידה בהפרשת TRH מההיפותלמוס. הרוב המוחלט של מקרי תת פעילות של בלוטת התריס מעל 99% עקב תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס. פחות מ 1% ממקרי תת פעילות של בלוטת התריס עקב תת פעילות של בלוטת התריס מרכזית (central hypothyroidism), כלומר הפרעה בהיפופיזה או היפותלמוס. הסיבה העקרית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס במדינות ללא חסר ביוד היא מחלת השימוטו (hashimoto's disease), סיבות שכיחות נוספות הן סיבות איאטרוגניות כמו כריתה של בלוטת התריס, הרס קבוע של בלוטת התריס אחרי טיפול ביוד רדיואקטיבי, נזק משני להקרנה של ראש צוואר ותרופות. חסר ביוד שכיח בעיקר באזורים הרריים ואזורים מרוחקים מהים במדינות לא מפותחות ללא תוכנית העשרת יוד במזון ובמים וזו גם הסיבה העקרית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס בעולם. סיבות נוספות ונדירות לתת פעילות של בלוטת התריס הן מחלות שמסנינות את בלוטת התריס (infiltrative disease) כמו המוכרומטוזיס (hemochromatosis), סקלרודרמה (scleroderma) וכן סרקואידוזיס (sarcoidosis), המחלות הללו לרוב יאובחנו בעקבות מעורבות של אברים אחרים לפני שיגרמו לתת פעילות של בלוטת התריס.

מחלת השימוטו (hashimoto's disease): נקראת גם דלקת כרונית אוטואימיונית של בלוטת התריס (chronic autoimmune thyroiditis). מחלת השימוטו היא מחלה אוטואימונית שנגרמת מנוגדנים עצמיים ציטוטוקסיים שגורמים לדלקת כרונית בבלוטת התריס והרס הרקמה. מבחינה פאתולוגית המחלה מתאפיינית בתסנין לימפוציטארי, פיברוזיס והיפרפלזיה של תאים פוליקולריים. קיימות שתי צורות של מחלת השימוטו כזאת שמלווה בגויטר (goiterous)ובצורה עם בלוטת תריס אטרופית (atrophic), ההבדל בינהם הוא בהיקף שך התסנין הלימפוציטרי, פבירוזיס והיפרפלזיה של התאים הפוליקולרים. ברוב המקרים הנוגדנים אנטי TPO או אנטי TG חיוביים, אם כי לא בכולם עקב הרגישות של הבדיקת דם. במחקרים אפידמיולוגיים גדולים בארה"ב נמצא קשר בין מחלה אוטואימונית בבלוטת התריס לנוגדנים אנטי TPO חיוביים אבל לא לנוגדנים אנטי TG. השכיחות של מחלת השימוטו עולה עם הגיל וכן המחלה שכיחה פי 5-8 יותר בנשים. מהלך המחלה מתאפיין בירידה הדרגתית בתפקוד בלוטת התריס עד הרס בלתי הפיך של בלוטת התריס אם כי תוארו מקרים של חולים שאחרי שנזקקו לטיפול נכנסו לרמיסיה ממושכת. במחלה תת קלינית עם נוגדנים אנטי TPO חיוביים, כ 5% עוברים כל שנה לתת פעילות מלאה.

סיבות איאטרוגניות (iatrogenic) לתת פעילות של בלוטת התריס: בניתוח כריתת בלוטת התריס, אם הכריתה מלאה כמו שמבוצע בממאירות של בלוטת התריס, הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס תופיע תוך 2-4 שבועות עקב זמן מחצית חיים הארוך יחסית (כשבוע) של תירוקסין (thyroxin = T4), בכריתה תת שלמה (subtotal thyroidectomy) כמו שמבוצע במחלת גרייבס הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס מופיעה אחרי מספר חודשים עד שנה. גם במקרה של טיפול ביוד רדיואקטיבי למחלת גרייבס הקליניקה של תת פעילות בלוטת התריס מופיעה אחרי מספר חודשים עד שנה ואח"כ 0.5%-1% לשנה. כאשר הטיפול ביוד רדיואקטיבי ניתן לקשר טוקסי או גויטר רב קשרי טוקסי אז היוד הרדיואקטיבי נקלט כמעט רק בקשר האוטונומי ולא ביתר רקמת הבלוטה ולכן לרוב לא מתפתחת תת פעילות של בלוטת התריס. הקרנות לראש צוואר שניתנות בעיקר ללימפומה מסוג הודצקין (hodgkin's lymphoma)וכן לגידולי ראש צוואר גורמות לתת פעילות של בלוטת התריס בתלות במינון. הסיכון להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס בעיקר במינון מעבר ל 2500 rads וכן לרוב קודם תת פעילות תת קלינית שמתקדמת אחרי מספר שנים לתת פעילות מלאה.

תרופות: תרופות רבות עלולות לגרום להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס במגוון מנגנונים. מספר תרופות גורמות לירידה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס על ידי עירור של דלקת כרונית אוטואימונית של בלוטת התריס בחולים שבסיכון גבוה למחלת השימוטו (רקע גנטי ונוגדנים)בעיקר אמיודרון (amiodarone), ליתיום (lithium), אינטרפרון אלפא (interferone alpha) וכן אינטרלאוקין 2 (interleukin 2 = IL-2). תרופת אחרות משפיעות ברמה מרכזית ומקטינות הפרשת TSH בעיקר גלוקוקורטיקואידים (glucocorticoids) ואופיטיים (opiates).תרופות שהן מעורורות את מנגנון הציטוכרום P-450 גורמות לפירוק מוגבר של הורמוני בלוטת התריס השכיחות הן ריפאמפין (rifampin), פניטואין (phenytoin) וכן קארבאמאזפין (carbamazepine). תרופות ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז (tyrosine kinase inhibitors) גורמות להפרעות בתפקוד בלוטת התריס, סוניטיניב (sunitinib)גורם לדלקת חריפה בבלוטת התריס עם הרס רקמת בלוטת התריס ועקב כך תת פעילות חולפת של בלוטת התריס. טיפול באסטרוגן גורם לעלייה ברמת החלבון העקרי שקושר הורמוני בלוטת התריס (thyroid biniding globulin) ולכן מצריך מבלוטת התריס להגביר סינטזת הורמוני בלוטת התריס. צריכה של עודף יוד בדיאטה או בתוספים באנשים בריאים גורמת לתת פעילות חולפת (ד כשבועיים) של בלוטת התריס אבל באנשים עם מחלת השימוטו או בכאלו שקיבלו טיפול ביוד רדיואקטיבי עקב הפרעה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס עלול לגרום לחסר ממושך בהורמוני בלוטת התריס.

תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס (central hypothyroidism): בעיקר עקב ירידה בהפרשת TSH מההיפופיזה כאשר הסיבה העקרית אדנומה בהיפופיזה או גידול אחר שלוחץ על ההיפופיזה והסיבות הנוספות, postpartum pituitary necrosis נקרא גם Sheehan’s syndrome, טראומה ודלקת בבלוטת ההיפופיזה (hypophysitis). תת פעילות של בלוטת התריס עקב הפרעה היפותלמית שגורמת לירידה ב TRH נדירה עוד יותר מההפרעה ההיפופיזרית ונגרמת בעיקר מגידולים.

קליניקה: התסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס כוללים תשישות, אי סבילות לקור, עליה במשקל, עצירות, עור יבש, כאבי שרירים, הפרעה בריכוז ומחזור לא סדיר. הסימנים של תת פעילות של בלוטת בלוטת התריס הם גויטר, עיכוב בהרפיה של הרפלסים הגידיים העמוקים (deep tendone reflexes), דופק איטי ויתר לחץ דם. תת פעילות של בלוטת התריס מלווה בהפרעות מטבוליות בעיקר היפרכולסטרולמיה, אנמיה מאקרוציטית, עליה באנזימי שריר (creatinine kinase CK)ורמת נתרן נמוכה בדם (hyponatremia). הסימפטומים של תת פעילות של בלוטת התריס תלויים בקצב התפתחות של ההפרעה התפתחות מהירה מלווה ביותר תסמינים, בגיל (בגיל מתקדם פחות תסימינים) וברגישות האינדיבידואלית להורמוני בלוטת התריס.

אבחנה: הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס היא סובייקטיבי עם רגישות וסגוליות נמוכים ולכן האבחנה בעיקרה ביוכימית. התלונות השכיחות בתת פעילות של בלוטת התריס כמו עלייה במשקל ועייפות הן שכיחות באופן כללי בחברה המערבית. הרבה מהתסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס הם תלונות שכיחות שמלוות את תהליך ההזדקנות כמו תשישות, עצירות, עור יבש, והפרעה בזיכרון. כאשר מתעורר חשד קליני לתת פעילות של בלוטת התריס וכן לצורך בדיקת סקר הבדיקה הראשונה TSH בלבד ממספר סיבות. ראשית הרוב המוחלט של המקרים עקב הפרעה ראשונית כלומר הפרעה בבלוטת התריס ולכן TSH יהיה מוגבר. שנית, ירידה קטנה בהורמוני בלוטת התריס אפילו בטווח הנורמה גוררת עליה הרבה יותר גדולה ב TSH ולכן רמת ה TSH יותר רגישה. כאשר TSH מוגבר צריך לחזור על TSH ו FT4 (בארץ במרבית המעבדות אם TSH מוגבר אז נבדק גם FT4 באופן שגרתי). כדי שאפשר יהיה לפרש את התוצאה חשוב לא לבצע בזמן מחלה חריפה או סמוך אליה, חשוב שלא תהיה הפרעה מרכזית בהיפותלמוס או היפופיזה וכן חשוב לראות את אותה מגמה לאורך זמן. במקרה ש TSH תקין ויש חשד למחלה היפופיזרית או היפופיזרית או כשייש חשד גבוה לתת פעילות של בלוטת התריס חשוב לחזור על TSH יחד עם FT4. צריך לחשוד בתת פעילות מרכזית של בלוטת התריס גם כאשר יש כאבי ראש וכן חסרים הורמונלים נוספים (חסר בקורטיזול לדוגמה). תחום הנורמה של TSH שמקובל ברוב המעבדות עד 4-5 mU/L, אבל כאשר בודקים את רמת ה TSH באנשים בריאים ללא גויטר וללא נוגדנים כנגד בלוטת התריס ב 95% מהאנשים TSH קטן מ 2.5 והרבה מומחים חושבים שזה צריך להיות התחום העליון של הנורמה. אבחנה מבדלת: סיבות נופות לעליה ממושכת ב TSH כוללת נוגדנים הטרופיליים, תנגודת להורמוני בלוטת התריס, אדנומה היפופיזרית מפרישה TSH וכן אי ספיקת אדרנלים ראשונית כמו במחלת אדיסון. סיבות חולפות ל TSH מוגבר כוללות תירואידיטיס חולפת והחלמה ממחלה חריפה. נוגדנים הטרופיליים אלו נוגדנים אנושיים כנגד נוגדנים של חיות שמשמשים בביצוע התבחין וגורמים לעלייה כוזבת ב TSH. תנגודת להורמוני בלוטת התריס זו הפרעה גנטית נדירה מורשת AD, גגרמת ממוטציות בגן לתת יחידה ביתא של הרצפור הגרעיני של טרייודוטריונין (triiodotrionine = T3). עקב התנגודת של תאי ההיפופיזה שמפרישים TSH, יש צורך ברמה גבוה של הורמוני בלוטת התריס כדי לדכא TSH, לכן T3 ו T4 גבוהים עם TSH תקין או גבוה. דלקת חולפת של בלוטת התריס כוללת בעיקר דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה(post partum thyroiditis PPT) דלקת תת חריפה של בלוטת התריס (subacute thyroiditis SAT)וכן דלקת שקטה של בלוטת התריס (silent thyroiditis). דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה (PPT): מתרחשת ב 7-8% מההריונות יותר בנשים עם מחלות אוטואימוניות נוספות ושכיחה במיוחד באישה שכבר עברה דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה בעבר. המהלך האופייני, פעילות יתר של בלוטת התריס 1-4 חודשים אחרי הלידה ונמשכת כחודשיים, בהמשך תת פעילות של בלוטת התריס שנמשך עד חצי שנה, החלמה עד שנה אחרי הלידה. אולם המהלך השכיח, רק תקופה של תת פעילות של בלוטת התריס ללא יתר פעילות של בלוטת התריס. כנראה סוג של chronic autoimmune thyroiditis שגורם להרס חולף של רקמת בלוטת התריס, אותה פאתולוגיה ואותו רקע גנטי כמו במחלת השימוטו. חלק מהנשים מפתחות תת פעילות קבועה של בלוטת התריס במיוחד אם ה TSH עלה מעל 50 או נוגדנים אנטי TPO חיוביים בכייל גבוה. לרוב מחלה שחולפת מעצמה ואין צורך בטיפול רק מעקב. אם מתפתחים תסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס או אם TSH מל 10 או אם האישה מעוניינת להרות שוב אז יש צורך בטיפול זמני בלבותירוקסין. דלקת תת חריפה של בלוטת התריס (SAT): נקראת גם subacute granulomatous thyroiditis. נגרמת עקב הרס חולף של רקמת בלוטת התריס בעקבות זיהום ויראלי. מאופיין בכאב בצוואר וגויטר עם רגישות רבה. לדלקת 3 שלבים, בזמן הרס של רקמת בלוטת התריס יתר תריסיות שנמשכת 2-6 שבועות בהמשך תת פילות של בלוטת התריס עד שבלוטת התריס מחלימה ואז תפקוד בלוטת התריס לרוב תקין. דלקת שקטה של בלוטת התריס: נקראת גם lymphocitic thyroiditis. דלקת של בלוטת התריס עם הרס של רקמת בלוטת התריס ו 3 שלבים (יתר פעילות, תת פעילות והחלמה), אבל הסיבה אוטואימונית. במחלה אין כאב בקדמת הצוואר והשכיחות של מעבר לתת פעילות קבועה של בלוטת התריס יותר גבוהה מאשר בדלקת תת חריפה של בלוטת התריס. לעיתים עקב תרופות כמו amiodarone, interferon, lithium.

טיפול: מטרת הטיפול היא למנוע את התסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס אבל מיכוון שהתסמינים סובייקטיבים מטרת הטיפול גם להשיג איזון ביוכימי. ברוב המטופלים אפשר להתחיל במינון מלא ואין צורך לעלות מינון בהדרגה פרט למקרים של קשישים ומחלת לב איסכמית. המינון היעיל של לבותירוקסין לטיפול בתת פעילות מלאה של בלוטת התריס (overt hypothyroidism)הוא 1.6 מיקרוגרם לקילוגרם ליום. במקרה של כריתה שלמה של בלוטת התריס או אחרי אבלציה של בלוטת התריס עם יוד רדיואקטיבי המינון הרצוי 2-2.2 מיקרוגרם לקילוגרם ליום. גם בהריון עקב מטבוליזם מוגבר יש צורך במינון גבוה כ 2-2.4 מיקרוגרם לקילוגרם ליום. בתת פעילות תת קלינית של בלוטת התריס (subclinical hypothyroidism) המינון המומלץ נמוך יותר כ 1 מיקרוגרם לק"ג ליום. מחקרים מראים שייש יתרון לטפל בתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס כאשר TSH מעל 10 וכול האיגודים המובילים בתחום ממליצים על טיפול ב TSH מעל 10. לגבי הטווח של TSH בין 5 ל 10 יש מעט עדויות שטיפול אכן מקטין היפרכולסטרולמיה ותפקוד של האנדותל, אבל אין מידע שמראה על ירידה בתחלואת לב וכלי דם ולכן לא מומלץ לטפל באופן גורף. בחלק מהאנשים עם תת פעילות תת קלינית של בלוטת התריס אם TSH בין 5 ל 10 מומלץ לטפל כמו בנשים בהריון או לקראת הריון. גם כאשר יש עדות לדלקת כרונית בבלוטת התריס כמו נוגדנים אנטי TPO בכייל גבוה או עדות לדלקת כרונית בסונר (מרקם הבלוטה היפואקואי, לא אחיד וגס עם זרימת דם מוגברת דיפוזית) או במקרים סימפטומטים יש מקום לשקול טיפול. מעל גיל 85 לא מומלץ לטפל ב TSH קטן מ 10 כי יש עדויות ש TSH מוגבר בטווח כזה קשור בתוחלת חיים ארוכה. לבותירוקסין (levothyroxine הוא אנלוג של T4 עם זמן מחצית חיים של שבוע, כך ששיווי משקל חדש ברמת T4 מושגת אחרי כ 6 שבועות טיפול. הספיגה גבוהה כ 60%-80% מהמנה הפומית, חומציות הקיבה חשובה כדי לפרק את התרופה ולאפשר ספיגה יעילה במעי. אופן הנטילה המומלץ בצום בבוקר ולאכול לפחות אחרי חצי שעה עד שעה לפחות. עבודות חדשות מראות שאפשר ליטול את התרופה גם לפני השינה. תרופות כמו תכשירי סידן וברזל וכןcholestyramine, colestipol, aluminum hydroxide מפריעים לספיגה של לבותירוקסין ולכן יש ליטול לפחות 4 שעות אחרי נטילת לבותירוקסין. הניטור של הטיפול בהתאם לרמת ה TSH, אחרי כל שינוי מינון, או שיוני של תכשיר גינרי יש לחזור על TSH לפחות אחרי 6 שבועות ולהתאים מינון. המטרה TSH בנורמה אין יתרון למחצית התחתונה של הנורמה השגת יעד TSH לעיתים אורך עד 4 חודשים עקב היפרפלזיה של תאי ההיפופיזה הקדמית שמפרישים TSH. אחרי שמושג איזון ביוכימי תחת מינון יציב של לבותירוקסין אפשר להמשיך לנטר TSH אחת לשנה.

דגלים אדומים: בתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס אופייני TSH מוגבר עם FT4 בטווח הנמוך או מתחת לנורמה. אם TSH מוגבר ו FT4 בטווח העליון של הנורמה צריך לחשוב על אבחנות אחרות, במיוחד אם נוגדנים אוטואימוניים שליליים ואין בסונר עדות לדלקת בבלוטת התריס, אז יתכן ש TSH מוגבר עקב נוגדנים הטרופיליים או תנגודת להורמוני בלוטת התריס. במקרה ש TSH מוגבר במידה קלה 6-8 ו FT4 מתחת לטוחה הנורמה צריך לחשוב של תת פעילות מרכזית של בלוטת התריס מיכוון שם FT4 מתחת לנורמה TSH צפוי לעלות הרבה מעל 10. במקרה של תת פעילות של בלוטת התריס על רקע אדנומה היפופיזרית שכיח שהגידול מפריש מקטעים לא תקינים של TSH שלא מתפקדים ביולוגית אבל כן נמדדים. במקרה של אשה בגיל הפוריות שמעוניינת בהריון יש עדויות שעליה ב TSH פוגעת בפוריות ולכן מומלץ טיפול עם יעד TSH קטן מ 2.5. בהריון TSH מוגבר קשור בהפלות ספונטניות מוות עוברי ועוד לכן מומלץ טיפול עם יעד TSH בהתאם לטרימסטר. בטרימסטר ראשון TSH קטן מ 2.5 ובטרימסטר שני ושלישי קטן מ 3.

בביליוגרפיה:

1) Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the american association of clinical endocrinologists and the american thyroid association. Endocr Pract. 2012 Nov 1;18(6):988-s4. PubMed PMID: 23246686.

2)

Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet. 2012 Mar 24;379(9821):1142-54. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60276-6. Epub 2012 Jan 23. Review. PubMed PMID: 22273398.

3) Biondi B. Natural history, diagnosis and management of subclinical thyroid dysfunction. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;26(4):431-46. doi: 10.1016/j.beem.2011.12.004. Epub 2012 May 22. Review. PubMed PMID: 22863386.

4) Chakera AJ, Pearce SH, Vaidya B. Treatment for primary hypothyroidism: current approaches and future possibilities. Drug Des Devel Ther. 2012;6:1-11. doi: 10.2147/DDDT.S12894. Epub 2011 Dec 22. Review. PubMed PMID: 22291465; PubMed Central PMCID: PMC3267517.

5) Bensenor IM, Olmos RD, Lotufo PA. Hypothyroidism in the elderly: diagnosis and management. Clin Interv Aging. 2012;7:97-111. doi: 10.2147/CIA.S23966. Epub 2012 Apr 3. Review. PubMed PMID: 22573936; PubMed Central PMCID: PMC3340110.

6)

So M, MacIsaac RJ, Grossmann M. Hypothyroidism. Aust Fam Physician. 2012

Aug;41(8):556-62. PubMed PMID: 23145394.