תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism

אפידמיולוגיה: תת פעילות של בלוטת התריס היא ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר וההסיבה השכיחה לפנייה לאנדוקרינולוג (פרט לסוכרת שבארץ חלק מהאנדוקרינולוגים לא מטפלים בסוכרת)וכנראה שזו גם הסיבה העקרית להפניות לא מוצדקות לאנדוקרינולוג. באנגליה ב 2010 לבותירוקסין (levothyroxine) הייתה התרופה השלישית בשכיחותה אחרי סימבאסטטין ואספירין. במחקרים אפידמיולוגים גדולים השכיחות של היפותירואידזם כ 5% כאשר השכיחות יותר נמוכה בצעירים ועולה עם הגיל. מחלקים את תת פעילות של בלוטת התריס למחלה תת קלינית (subclinical hypothyroidism) כאשר TSH מוגבר אבל FT4 בתחום הנורמה ולתת פעילות מלאה (overt hypothyroidism) כאשר TSH מוגבר וגם FT4 נמוך. לרוב תת פעילות של בלוטת התריס תת קלינית מתקדמת לתת פעילות מלאה.

אטיולוגיה: תת פעילות של בלוטת התריס מתחלקת לראשונית (primary hypothyroidism) כאשר הפרעה בבלוטת התריס היא הגורם לירידה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס, לשניונית (secondary hypothyroidism) כאשר הגורם לתת הפעילות של בלוטת התריס היא ירידה בהפרשת TSH מההיפופיזה הקדמית וכן שלישונית (tertiary hypothyroidism) כאשר הגורם הוא ירידה בהפרשת TRH מההיפותלמוס. הרוב המוחלט של מקרי תת פעילות של בלוטת התריס מעל 99% עקב תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס. פחות מ 1% ממקרי תת פעילות של בלוטת התריס עקב היפותירואידזם מרכזי (central hypothyroidism) כלומר הפרעה בהיפופיזה או היפותלמוס. הסיבה העקרית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס במדינות ללא חסר ביוד היא מחלת השימוטו (hashimoto's disease)סיבות שכיחות נוספות הן סיבות איאטרוגניות כמו כריתה של בלוטת התריס, הרס קבוע של בלוטת התריס אחרי טיפול ביוד רדיואקטיבי, נזק משני להקרנה של ראש צוואר ותרופות. חסר ביוד שכיח בעיקר באזורים הרריים ואזורים מרוחקים מהים במדינות לא מפותחות ללא תוכנית העשרת יוד במזון ובמים וזו גם הסיבה העקרית לתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס בעולם. סיבות נוספות ונדירות לתת פעילות של בלוטת התריס הן מחלות שמסנינות את בלוטת התריס (infiltrative disease) כמו המוכרומטוזיס (hemochromatosis), סקלרודרמה (scleroderma) וכן סרקואידוזיס (sarcoidosis), המחלות הללו לרוב יאובחנו בעקבות מעורבות של אברים אחרים לפני שיגרמו לתת פעילות של בלוטת התריס.

מחלת השימוטו (hashimoto's disease): נקראת גם דלקת כרונית אוטואימיונית של בלוטת התריס (chronic autoimmune thyroiditis). מחלת השימוטו היא מחלה אוטואימונית שנגרמת מנוגדנים עצמיים ציטוטוקסיים שגורמים לדלקת כרונית בבלוטת התריס והרס הרקמה. מבחינה פאתולוגית המחלה מתאפיינית בתסנין לימפוציטארי, פיברוזיס והיפרפלזיה של תאים פוליקולריים. קיימות שתי צורות של מחלת השימוטו כזאת שמלווה בגויטר (goiterous)ובצורה עם בלוטת תריס אטרופית (atrophic), ההבדל בינהם הוא בהיקף שך התסנין הלימפוציטרי, פבירוזיס והיפרפלזיה של התאים הפוליקולרים. ברוב המקרים הנוגדנים אנטי TPO או אנטי TG חיוביים, אם כי לא בכולם עקב הרגישות של הבדיקת דם. במחקרים אפידמיולוגיים גדולים בארה"ב נמצא קשר בין מחלת השימוטו לנוגדנים אנטי TPO חיוביים אבל לא לנוגדנים אנטי TG. השכיחות של מחלת השימוטו עולה עם הגיל וכן המחלה שכיחה פי 5-8 יותר בנשים. מהלך המחלה מתאפיין בירידה הדרגתית בתפקוד בלוטת התריס עד הרס בלתי הפיך של בלוטת התריס אם כי תוארו מקרים של חולים שאחרי שנזקקו לטיפול נכנסו לרמיסיה ממושכת. במחלה תת קלינית עם נוגדנים אנטי TPO חיוביים 5% עוברים כל שנה לתת פעילות מלאה.

סיבות איאטרוגניות (iatrogenic) לתת פעילות של בלוטת התריס: בניתוח כריתת בלוטת התריס, אם הכריתה מלאה כמו שמבוצע בממאירות של בלוטת התריס, הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס תופיע תוך 2-4 שבועות עקב זמן מחצית חיים הארוך יחסית (כשבוע) של תירוקסין (thyroxin = T4), בכריתה תת שלמה (subtotal thyroidectomy) כמו שמבוצע במחלת גרייבס הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס מופיעה אחרי מספר חודשים עד שנה. גם במקרה של טיפול ביוד רדיואקטיבי למחלת גרייבס הקליניקה של תת פעילות בלוטת התריס מופיעה אחרי מספר חודשים עד שנה ואח"כ 0.5%-1% לשנה. כאשר הטיפול ביוד רדיואקטיבי ניתן לקשר טוקסי או גויטר רב קשרי טוקסי אז היוד הרדיואקטיבי נקלט כמעט רק בקשר האוטונומי ולא ביתר רקמת הבלוטה ולכן לרוב לא מתפתחת תת פעילות של בלוטת התריס. הקרנות לראש צוואר שניתנות בעיקר ללימפומה מסוג הודצקין (hodgkin's lymphoma)וכן לגידולי ראש צוואר גורמות לתת פעילות של בלוטת התריס בתלות במינון. הסיכון להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס בעיקר במינון מעבר ל 2500 rads וכן לרוב קודם תת פעילות תת קלינית שמתקדמת אחרי מספר שנים לתת פעילות מלאה.

תרופות: תרופות רבות עלולות לגרום להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס במגוון מנגנונים. מספר תרופות גורמות לירידה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס על ידי עירור של דלקת כרונית אוטואימונית של בלוטת התריס בחולים שבסיכון גבוה למחלת השימוטו (רקע גנטי ונוגדנים)בעיקר אמיודרון (amiodarone), ליתיום (lithium), אינטרפרון אלפא (interferone alpha) וכן אינטרלאוקין 2 (interleukin 2 = IL-2). תרופת אחרות משפיעות ברמה מרכזית ומקטינות הפרשת TSH בעיקר גלוקוקורטיקואידים (glucocorticoids) ואופיטיים (opiates).תרופות שהן מעורורות את מנגנון הציטוכרום P-450 גורמות לפירוק מוגבר של הורמוני בלוטת התריס השכיחות הן ריפאמפין (rifampin), פניטואין (phenytoin) וכן קארבאמאזפין (carbamazepine). תרופות ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז (tyrosine kinase inhibitors) גורמות להפרעות בתפקוד בלוטת התריס, סוניטיניב (sunitinib)גורם לדלקת חריפה בבלוטת התריס עם הרס רקמת בלוטת התריס ועקב כך תת פעילות חולפת של בלוטת התריס. טיפול באסטרוגן גורם לעלייה ברמת החלבון העקרי שקושר הורמוני בלוטת התריס (thyroid biniding globulin) ולכן מצריך מבלוטת התריס להגביר סינטזת הורמוני בלוטת התריס. צריכה של עודף יוד בדיאטה או בתוספים באנשים בריאים גורמת לתת פעילות חולפת (ד כשבועיים) של בלוטת התריס אבל באנשים עם מחלת השימוטו או בכאלו שקיבלו טיפול ביוד רדיואקטיבי עקב הפרעה בסינטזת הורמוני בלוטת התריס עלול לגרום לחסר ממושך בהורמוני בלוטת התריס.

קליניקה: התסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס כוללים תשישות, אי סבילות לקור, עליה במשקל, עצירות, עור יבש, כאבי שרירים, הפרעה בריכוז ומחזור לא סדיר. הסימנים של תת פעילות של בלוטת בלוטת התריס הם גויטר, עיכוב בהרפיה של הרפלסים הגידיים העמוקים (deep tendone reflexes), דופק איטי ויתר לחץ דם. תת פעילות של בלוטת התריס מלווה בהפרעות מטבוליות בעיקר היפרכולסטרולמיה, אנמיה מאקרוציטית, עליה באנזימי שריר (creatinine kinase CK)ורמת נתרן נמוכה בדם (hyponatremia). הסימפטומים של תת פעילות של בלוטת התריס תלויים בקצב התפתחות של ההפרעה התפתחות מהירה מלווה ביותר תסמינים, בגיל (בגיל מתקדם פחות תסימינים) וברגישות האינדיבידואלית להורמוני בלוטת התריס.

אבחנה: הקליניקה של תת פעילות של בלוטת התריס היא סובייקטיבי עם רגישות וסגוליות נמוכים ולכן האבחנה בעיקרה ביוכימית. התלונות השכיחות בתת פעילות של בלוטת התריס כמו עלייה במשקל ועייפות הן שכיחות באופן כללי בחברה מערבית. הרבה מהתסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס הם תלונות שכיחות שמלוות את תהליך ההזדקנות כמו תשישות, עצירות, עור יבש, והפרעה בזיכרון. כאשר מתעורר חשד קליני לתת פעילות של בלוטת התריס וכן לצורך בדיקת סקר הבדיקה הראשונה TSH בלבד ממספר סיבות. ראשית הרוב המוחלט של המקרים עקב הפרעה ראשונית כלומר הפרעה בבלוטת התריס ולכן TSH יהיה מוגבר. שנית, ירידה קטנה בהורמוני בלוטת התריס אפילו בטווח הנורמה גוררת עליה הרבה יותר גדולה ב TSH ולכן רמת ה TSH יותר רגישה. כאשר TSH מוגבר צריך לחזור על TSH ו FT4 (בארץ במרבית המעבדות אם TSH מוגבר אז נבדק גם FT4 באופן שגרתי). כדי שאפשר יהיה לפרש את התוצאה חשוב לא לבצע בזמן מחלה חריפה או סמוך אליה, חשוב שלא תהיה הפרעה מרכזית בהיפותלמוס או היפופיזה וכן חשוב לראות את אותה מגמה לאורך זמן. במקרה ש TSH תקין ויש חשד למחלה היפופיזרית או היפופיזרית או כשייש חשד גבוה לתת פעילות של בלוטת התריס חשוב לחזור על TSH יחד עם FT4. תחום הנורמה של TSH שמקובל ברוב המעבדות עד 4-5 mU/L, אבל כאשר בודקים את רמת ה TSH באנשים בריאים ללא גויטר וללא נוגדנים כנגד בלוטת התריס ב 95% מהאנשים TSH קטן מ 2.5 והרבה מומחים חושבים שזה צריך להיות התחום העליון של הנורמה. אבחנה מבדלת: סיבות נופות לעליה ממושכת ב TSH כוללת נוגדנים הטרופיליים, תנגודת להורמוני בלוטת התריס, אדנומה היפופיזרית מפרישה TSH וכן אי ספיקת אדרנלים ראשונית כמו במחלת אדיסון. סיבות חולפות ל TSH מוגבר כוללות תירואידיטיס חולפת והחלמה ממחלה חריפה. נוגדנים הטרופיליים אלו נוגדנים אנושיים כנגד נוגדנים של חיות שמשמשים בביצוע התבחין וגורמים לעלייה כוזבת ב TSH. תנגודת להורמוני בלוטת התריס זו הפרעה גנטית נדירה מורשת AD, גגרמת ממוטציות בגן לתת יחידה ביתא של הרצפור הגרעיני של טרייודוטריונין (triiodotrionine = T3). עקב התנגודת של תאי ההיפופיזה שמפרישים TSH, יש צורך ברמה גבוה של הורמוני בלוטת התריס כדי לדכא TSH, לכן T3 ו T4 גבוהים עם TSH תקין או גבוה. דלקת חולפת של בלוטת התריס כוללת בעיקר דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה(post partum thyroiditis PPT) דלקת תת חריפה של בלוטת התריס (subacute thyroiditis)וכן דלקת שקטה של בלוטת התריס (silent thyroiditis). דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה (PPT): מתרחשת ב 7-8% מההריונות יותר בנשים עם מחלות אוטואימוניות נוספות ושכיחה במיוחד באישה שכבר עברה דלקת של בלוטת התריס שאחרי הלידה בעבר. המהלך האופייני, פעילות יתר של בלוטת התריס 1-4 חודשים אחרי הלידה ונמשכת כחודשיים, בהמשך תת פעילות של בלוטת התריס שנמשך עד חצי שנה, החלמה עד שנה אחרי הלידה. כנראה סוג של chronic autoimmune thyroiditis שגורם להרס חולף של רקמת בלוטת התריס, אותה פאתולוגיה ואותו רקע גנטי כמו במחלת השימוטו. חלק מהנשים מפתחות תת פעילות קבועה של בלוטת התריס במיוחד אם ה TSH עלה מעל 50 או נוגדנים אנטי TPO חיוביים בכייל גבוה. לרוב מחלה שחולפת מעצמה ואין צורך בטיפול רק מעקב. אם מתפתחים תסמינים של תת פעילות של בלוטת התריס או אם TSH מל 10 או אם האישה מעוניינת להרות שוב אז יש צורך בטיפול זמני בלבותירוקסין.