כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק שינוי בפרדיגמה הטיפולית לילדים עם אכונדרופלזיה - A change in the therapeutic paradigm for children with achondroplasia
הופניתם מהדף A change in the therapeutic paradigm for children with achondroplasia לדף הנוכחי.
| שינוי בפרדיגמה הטיפולית לילדים עם אכונדרופלזיה | ||
|---|---|---|
| A change in the therapeutic paradigm for children with achondroplasia | ||
| ||
| יוצר הערך | ד"ר לאוניד צייטלין וד"ר רוית רגב | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעות גדילה
אכונדרופלזיה היא מחלת שלד המתאפיינת בקומה נמוכה קיצונית (בגברים, גובה ממוצע של 1.31 מטר ובנשים גובה ממוצע של 1.24 מטר). השכיחות באוכלוסייה היא כ-1:25,000-30,000 לידות חי. הקומה הנמוכה גורמת לפגיעה קשה באיכות החיים, חוסר יכולת לתפקד בסביבה רגילה וצורך בהתאמה והנגשה, בעיות שילוב בחברה והשלכות פסיכולוגיות הנובעות מכך.
לא פחות חשובים הם הביטויים האחרים של המחלה: היצרות של ה-FM foramen) magnum), היצרות והפרעות נשימה בנאזופרינגס, היצרות התעלה הספינלית ופורמינות בעמוד השדרה התחתון. סיבוכים אלה עלולים לגרום למוות פתאומי בגיל הינקות, להפרעה בשגשוג, להגבלה בניידות ולכאבים לאורך שנים[1].
היצרות של ה-FM מתבטאת בעיקר בשנתיים הראשונות לחיים. סיבוך זה, באם אינו מטופל, יכול לגרם לדום נשימה ולתמותה ולכן יש חשיבות מכרעת למעקב הקליני וההדמייתי כבר בשלב ראשוני זה. יש לבצע הדמיה מוקדם ככל האפשר על מנת לאבחן היצרות של ה-FM ולבצע דהקומפרסיה על ידי נוירוכירורג במידת הצורך. בנוסף, על מנת למנוע לחץ על חוט השדרה בצומת הסרויקומדולרית, יש צורך בהדרכה להורים, על ידי מרפאה בעיסוק, על דרכי נשיאת התינוק וצורת ישיבתו בשלבים הראשונים של החיים על מנת למנוע לחץ נוסף על חוט השדרה.
גנטיקה של המחלה
אכונדרופלזיה נגרמת בשל שינוי בגן Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) הגורם להגברה של המערכת המדכאת את שפעול הכונדרוציטים. ההורשה היא אוטוזומלית דומיננטית, אולם רוב השינויים הם ספורדיים.
הכונדרוציטים הם תאי הסחוס מהם נוצרת העצם בתהליך אשר נקרא אוסיפיקציה (מעבר בין סחוס לעצם). התהליך מתרחש בכל תקופת הגדילה ועד לסגירה של האפיפיזות, המסמנת את סוף תהליך הגדילה. באכונדרופלזיה ישנה הגברה של מסלול זה המונעת שגשוג של כונדרוציטים ובכך מעכב גדילה ליניארית[1].
הטיפולים הקיימים
הטיפול באכונדרופלזיה היה תומך בעיקרו. הטיפול כלל טיפול בסיבוכים כגון ניתוחי דקומפרסיה של ה-FM ולמינקטומיה אחורית של החוליות המותניות המהווים מענה להיצרות המעבר הקרניו-צרוויקלי ועמוד השדרה התחתון, בהתאמה. חסימה של דרכי הנשימה העליונות מטופלת על ידי ניתוחים של הסרת שקדים ואדנואידים ואם התופעה חוזרת - באמצעות הנשמה לא פולשנית Bilevel Positive Airway Pressure (BPAP).
כמו כן נעשים ניתוחים לתיקון הצירים ברגליים בשל genuvarum והתאמה של עזרים לקומה הנמוכה הקיצונית.
קיים אחוז לא קטן של חזרות הסיבוכים הנזכרים למעלה למרות הטיפולים הכירורגיים. חלק מהמטופלים בוחרים לעבור ניתוחים אורתופדיים להארכת הגפיים עם מקבע חיצוני (מכשיר אליזרוב) או פנימי (מסמר מתארך). בבית החולים דנה לילדים, הטיפול מתבצע בשניים-שלושה שלבים ומביא להארכה כוללת של בין 12 סנטימטר ל-25 סנטימטר. הניתוחים הללו מורכבים, כרוכים בתופעות לוואי, בתקופת שיקום ממושכת ובסבל מתמשך.
טיפול תרופתי המטפל בגורם המחלה - אנלוג של CNP
בשנת 2021 אושר על ידי ה-FDA (Food and Drug Administration) וה-EMA (European Medicines Agency) החומר הפעיל Vosoritide כתרופה לטיפול באכונדרופלזיה.
במקביל למסלול ה-FGFR3 המדכא את שגשוג תאי הכונדרוציטים ומדכא גדילה ליניארית, ישנו מסלול נגדי המעודד שפעול של כונדרוציטים וגורם לצמיחה ליניארית. מסלול זה מתווך על ידי CNP) C-Natriuretic Peptide). בשל המוטציה ב-FGFR3 אצל חולי אכונדרופלזיה, ה-CNP האנדוגני איננו מצליח לדכא את המסלול המופעל ביתר לדיכוי הכונדרוציטים על ידי FGFR3.
התרופה היא אנלוג של CNP עם זמן מחצית חיים ארוך יותר מאשר הפפטיד האנדוגני, מה שמאפשר הפעלה של המסלול האנדוגני ועידוד צמיחה ליניארית. התרופה מאושרת לשימוש החל מגיל שנתיים ועד גיל סגירת לוחיות הגדילה[2] וניתנת בהזרקה תת-עורית יומיומית על ידי הורים בבית.
יעילות הטיפול - תוצאות מחקרים
מחקר פאזה III מבוקר פלצבו הכלל ילדים בגילאי חמש שנים ומעלה עם אכונדרופלזיה הדגים עלייה בקצב הגדילה השנתי של 1.57 סנטימטר בשנה (0.0001>p) כתוספת לקצב הגדילה הבסיסי שלהם (שעמד על כ-4 סנטימטר בשנה)[3]. כלומר, לאחר שנת טיפול אחת, הילדים שטופלו הדגימו קצב גדילה שנתי של כמעט 6 סנטימטר בשנה. במחקר ההארכה בתווית גלויה השיפור במהירות הגדילה השנתית נשמר ואף היה מעט גבוה יותר, כך שלאחר שנתיים של טיפול נצפתה תוספת גובה של 3.52 סנטימטר יותר מאשר בילדים בקבוצת הביקורת[4]. כאמור, אכונדרופלזיה היא מחלה עם קומה נמוכה קיצונית המאופיינת בדיס-פרופורציה של הגפיים בהשוואה לגוף. לאחר שנתיים של טיפול, האנלוג של CNP הביא למגמה של שיפור פרופורציות הגוף שבאה לידי ביטוי בהקטנת היחס שבין פלג הגוף העליון לתחתון, בהשוואה לביקורת[4].
דעות מומחים בעולם
פורסם מאמר Delphi[5], סקירה ספרותית ודעות המומחים בעולם בנוגע ליעילות הטיפול. עבודה זו הדגימה כי המומחים סוברים כי הגברת קצב הגדילה השנתי שנצפתה במחקרים הקליניים תישמר מגיל שנתיים ועד לגיל ההתבגרות עד אשר יגיעו המטופלים לגובה בוגר, מה שיביא ככל הנראה לשיפור משמעותי קלינית ביחס שבין פלג הגוף העליון לתחתון.
בנוסף, ככל שהטיפול יתחיל מוקדם יותר, ההשפעה על הגובה הסופי תהיה גדולה יותר, תוך שמירה טובה יותר על יחס פלג גוף עליון לתחתון. אף על פי שהמידע מוגבל, מעל 75 אחוזים מהמומחים במחקר חושבים שככל שטיפול ארוך טווח יחל מוקדם יותר, קיים סיכוי גבוה יותר להשפעה חיובית על סטנוזיס ספינלי, קיפוזיס, Obstructive sleep apnea וסטנוזיס של ה-FM. בנוסף, המומחים סבורים כי ניתן יהיה לראות השפעה חיובית של הטיפול על ירידה בשכיחות ניתוחים לאורך החיים בסבירות גבוהה יותר אצל הילדים שהחלו טיפול מוקדם יותר.
בטיחות ויעילות הטיפול לפני גיל שנתיים
מחקר פאזה II שכלל תינוקות ופעוטות בגילאי 0–5 שנים הדגים אף הוא שיפור בקצב הגדילה השנתי ובמדד סטיות התקן של הגובה (Z-score) בהשוואה לקבוצת הביקורת. על בסיס תוצאות מחקר זה התקבלה ההתוויה באירופה מגיל שנתיים, לאחר שהטיפול נמצא יעיל וללא תופעות לוואי משמעותיות בגילאים אלה[6].
הניסיון בבית החולים דנה-דואק לילדים
בבית החולים דנה-דואק לילדים טופלו שני ילדים עם אכונדרופלזיה. שניהם השלימו שנה של טיפול. לשניהם לא היו תופעות לוואי משמעותיות במתן התרופה והם מתמידים בזריקות יומיומיות של הטיפול.
הניסיון לגביהם תואם למידע הקליני מהמחקרים בהקשר של הגברת קצב הגדילה השנתי.
תופעות הלוואי שנצפו אצל הילדים המטופלים בבית החולים דנה-דואק לילדים דומות לתופעות הלוואי שנצפו במחקרים. מרבית החולים מדגימים תגובה מקומית באזור ההזרקה. בנוסף, במחקרים נצפה גם אחוז קטן של הקאות[2], תופעת לוואי שלא נצפתה אצל הילדים המטופלים בבית החולים דנה-דואק לילדים. היות ו-CNP הוא פפטיד נטריאורטי, במחקרים וגם בבית החולים דנה-דואק לילדים נצפתה ירידה קלה בלחץ הדם. ירידה זו לא דורשת התערבות רפואית, ושתייה או אכילה טרם ההזרקה יוכלו לסייע[2].
טיפול מולטידיסציפלינרי
בשל ריבוי הסיבוכים, המעקב בילדים עם אכונדרופלזיה הוא מורכב וכולל מעקב רב צוותי. בשנת 2021 הוציא האיגוד האירופאי לאכונדרופלזיה נייר עמדה לגבי הטיפול באכונדרופלזיה[7]. נייר עמדה זה מדגיש את הצורך בטיפול מולטידיספלינרי וייעודי באכונדרופלזיה.
בבית חולים לילדים דנה-דואק (איכילוב) הוקם צוות מולטידיסיפלינרי הכולל אנדוקרינולוג ילדים, מומחה לבריאות העצם בילדים, עו"ס (עובד/ת סוציאלי/ת), מרפאה בעיסוק, אף אוזן גרון, אורתופד, נוירוכירורג, מומחה שינה, רופא ריאות ונוירולוג על מנת לטפל בכל ההיבטים והסיבוכים של אכונדרופלזיה.
למומחה למחלות עצם במרפאה הרב תחומית יש תפקיד מרכזי בצוות. הוא מאפשר לראות את התמונה הגדולה ולשמש גשר בין המקצועות הפדיאטריים והכירורגיים לרבות אורתופדיה ילדים, נוירוכירורגיה ואף-אוזן-גרון.
גם התפקיד של אנדוקרינולוג הוא בעל חשיבות מכרעת בטיפול בילדים עם אכונדרופלזיה. לאנדוקרינולוג ילדים יש ניסיון בטיפול בילדים עם קומה נמוכה - לילדים עם אכונדרופלזיה יש עקומות גדילה משלהם וחשוב לעקוב אחר קצב הגדילה שלהם בילדות ובגיל ההתבגרות.
לעיתים, לילדים עם אכונדרופלזיה יש בעיות נוספות העלולות להשפיע על הגובה כבכל ילד אחר, ויש לשלול גורמים נוספים לקומה נמוכה באם הם חורגים מעקומות הגדילה שלהם. ילדים אלו סובלים מעודף משקל באחוזים גבוהים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, מה שעלול להחמיר את הבעיות האורתופדיות שלהם. גם כאן, תפקיד האנדוקרינולוג הוא בשמירה על אורחות חיים, הפניה לדיאטנית ולפעילות גופנית ובמידת הצורך גם לטיפול תרופתי[5].
סיכום
המחקרים הקליניים הראו עלייה של 1.57 סנטימטר לשנה בקצב הגדילה תחת טיפול עם אנלוג של CNP בילדים עם אכונדרופלזיה[3]. בחישוב גס, בעשר שנות טיפול צפויה להיות תוספת של בין 10 סנטימטר ל-15 סנטימטר לגובה הסופי, מה שיביא את המטופלים לתחום הנמוך של גובה ממוצע (בשונה מקומה נמוכה קיצונית).
המשמעות הקלינית היא רחבת היקף: ההשפעה היומיומית של קומה נמוכה קיצונית מתבטאת בשגרת החיים היומיומית הן אצל הילדים והן אצל המבוגרים: הגעה לדוושת הבלם ברכב, הגעה למתג החשמל בכיתה, ישיבה על כיסא רגיל ללא צורך בתמיכה לרגליים, פתיחה של כפתור במכנסיים, פתיחה של הדלת במשרד ועוד. המשמעות בשיפור הגדילה הליניארית אצל מטופלים משמעותה שיפור משמעותי באיכות החיים. העתיד גם הוא נראה מבטיח וצפוי כי ככל שהטיפול יתחיל מוקדם יותר, שכיחות הסיבוכים תפחת.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 Pauli, R. M. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases 14, 1 (2019).
- ↑ 2.0 2.1 2.2 voxzogo-epar-product-information_en.pdf.
- ↑ 3.0 3.1 Savarirayan, R. et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet 396, 684-692 (2020).
- ↑ 4.0 4.1 Savarirayan, R. et al. Safe and persistent growth¬promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genetics in Medicine 23, 2443-2447 (2021).
- ↑ 5.0 5.1 Cormier-Daire, V. et al. The first European consensus on principles of management for achondroplasia. Orphanet J Rare Dis 16, 333 (2021).
- ↑ Savarirayan, R. et al. Literature review and expert opinion on the impact of achondroplasia on medical complications and health-related quality of life and expectations for long-term impact of vosoritide: a modified Delphi study. Orphanet Journal of Rare Diseases 17, 224 (2022).
- ↑ BioMarin Announces Favorable Results from Global Phase 2 Study of VOXZOGOTM (vosoritide) for Injection in Infants and Young Children with Achondroplasia at The Endocrine Society Annual Meeting, ENDO 2022 (June 11-14), in Atlanta. BioMarin Investors https://investors.biomarin.com/2022-06-13-BioMarin- Announces-Favorable-Results-from-Global-Phase- 2-Study-of-VOXZOGO-TM-vosoritide-for-Injection-in- Infants-and-Young-Children-with-Achondroplasia-at- The-Endocrine-Society-Annual-Meeting,-ENDO-2022- June-11-14-,-in-Atlanta.
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר לאוניד צייטלין, מנהל המרכז לאכונדרופלזיה, בית החולים דנה לילדים וד"ר רוית רגב, אנדוקרינולוגית ילדים, מומחית בבריאות העצם בילדים, בית החולים דנה לילדים
הכתבה בחסות חברת מדיסון ואינה מהווה תחליף לייעוץ רפואי.