כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק Contactin-1 בנסיוב
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| Contactin-1 בנסיוב | |
|---|---|
| שמות אחרים | CIDP, CNTN1, CISP |
| מעבדה | כימיה בדם ובתאים. |
| תחום | ממאירות |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה: הערכה של נוירופתיות היקפיות של דה-מיאלינציה, ושל דה-מיאלינציה דלקתית כרונית של polyradiculoneuropathy. קביעה של תוצאות contactin-1 IgG כחלק מפרופיל.
מידע קליני
Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (או CIDP), היא מצב נרכש בתיווך חיסוני המשפיע על עצבים היקפיים ועל שורשי עצב, מצב המאופיין על ידי מתווים אלקטרו-אבחוניים של דה-מיאלינציה כרונית המובילים למגבלות משמעותיות (Dubey וחב' ב-Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm משנת 2020). השכיחות של CIDP מוערכת כ-2–4 מקרים לכל 100,000 אנשים. למרות הגורם הנדיר של polyneuropathy, יש להכיר בכך שמפגע זה ניתן לטיפול על ידי אימונו-מודולציה. אף על פי שהגריין האימונולוגי המדויק ל-CIDP נותר לא ברור, תת-קבוצה של מטופלים עם חשד ל-CIDP זוהו ככאלה עם נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד חלבונים נודאליים (הקשורים לצומת) או פארא-נודאליים. מטופלים אלה הם בעלי מנגנוני מחלה אימונו-פתולוגית דומים, תכונות קליניות ותגובות לטיפולים, השונים ממצב של CIDP קלאסי. יעד משותף של נוגדנים עצמיים אלה הוא הקומפלקס neurofascin-155 (NF155)-contactin-1 (CNTN1) (Cortese וחב' באותו כתב עת מאותה שנה). CNF-155 מבוטא בלולאות הפארא-נודליות של תאי Schwann, שם הם מגיבים עם CNTN1, המבוטא על אקסונים סמוכים. אינטראקציה זו מייצבת ומאפשרת את הארגון הראוי של הצומת הפארא-נודלית האקסוגליאלית. הפגיעה המתווכת על ידי נוגדן של אינטראקציה זו במודלים של חיות, מסכמת את הפתו-פיזיולוגיה שמוצאים באדם (Manso וחב' ב-Brain משנת 2016). נוגדנים מסוג IgG כנגד contactin-1, מופיעים בערך ב-2% מהמטופלים עם CIDP. מקרים חיוביים של נוגדנים IgG אלה מאופיינים על ידי כאב נוירופתי, על ידי שיגשון (ataxia) סנסורית, ועל ידי דה-מיאלינציה מתקדמת תת-חריפה של polyradiculoneuropathy או polyradiculopathy (Le Quintrec וחב' ב-Kidney Int משנת 2021). רובם של מטופלים חיוביים לנוגדנים אלה, נמצאו עמידים לטיפול תוך-ורידי עם גלובולין חיסוני (IVig). עם זאת, חלק ממטופלים אלה מגיבים יפה לתרפיות המרחיקות תאי-B, כגון rituximab. תוצאה שלילית אינה שוללת מחלה עם דה-מיאלינציה המתווכת על ידי מערכת החיסון.
החלבון האונקוגני contactin-1 מסייע להתפתחות הסרטן וגרורותיו
למרות ההתקדמות העדכנית, סרטן נותר גורם המוות השני במעלה, מה שמגביר את הצורך להבין את הגורמים האונקוגניים. ישנן הצטברות של ראיות לכך ש-contactin-1 (להלן CNTN1) אחראי לפעילויות אונקוגניות אחדות במגוון של סוגי סרטן. CNTN1 היא מולקולת ספיחה תאית, המווסתת בקרצינומות רבות באדם. אנומליה בביטוי של CNTN1 כרוכה בהתקדמות התהליך הסרטני ובפרוגנוזה גרועה. מבחינה מכניסטית, CNTN1 פעיל במספר מסלולים מאותתים המשתתנים לעיתים בסרטן, כגון הציר vascular endothelial growth factor C (VEGFC)-VEGF receptor 3 (VEFGR3)/fms-related tyrosine kinase 4 (Flt4), מסלול איתות Notch ותהליך epithelial-mesenchymal transition (EMT). אירועים אונקוגניים אלה מתרחשים דרך אינטראקציות בין סרטן וסטרומה, הנתרמים על ידי CNTN1, שהוא חלבון ספיחה. הביטוי של CNTN1 בסרטן השד תואם את הביטוי של גנים הפועלים באינטראקציה בין סטרומת סרטן והתפתחות מערכת השלד. יש ראיות לכך ש-CNTN1 תורם להתפתחות גרורות סרטניות במקרה של סרטן השד. מולקולות ספיחה תאיות (CAMs) הם קולטנים ממברנליים הנקשרים למולקולות משתית חוץ-תאיות (ECMs) (Makrilia וחב' ב-Cancer Invest משנת 2009). CAMs יוצרים קשרים מבניים ומתווכים באינטראקציות בין שלד התא וה-ECM הבינתאי. אינטראקציה זו מעודדת איתות תוך-תאי ומווסתת תהליכים ביולוגיים חשובים כולל חלוקת התא, נדידת תאים והתמיינות. תהליכים אלה עלולים להיות שגויים ברגולציה בטומורוגניות (Cavallaro ו-Christofori ב-Ann NY Acad Sci משנת 2004). יצירת גרורות היא סיבת המוות השכיחה ביותר בקרב חולי סרטן ברחבי העולם (Mehlen ו-Puisieux ב-Nat Rev Cancer משנת 2006). CNTN1 היא מולקולת תא עצבי, השייכת לתת-קבוצה של תאי ספיחה עצביים glycosyl phosphatidylinositol (GPI)-anchoredglycosyl anchored של משפחת העל של אימונוגלובולין (IgSF) (Low ב-Faseb J משנת 1989). העניין ב-CNTN1 כיעד לפגיעה בהתקדמות התהליך הסרטני הולך וגדל (Chen וחב' ב-World J Gastroenterol משנת 2015, Shi וחב' ב-Int J Clin Exp Pathol משנת 2015, ו-Zhang וחב' ב-Minerva Med משנת 2017).
התפקיד של CNTN1 בהתפתחות נוירונלית
בין ששת החברים במשפחת CNTN, הראשון שזוהה הוא CNTN1 שנחקר בצורה היסודית ביותר לתפקידו במפגעים פתולוגיים (Gennarini וחב' ב-Mol Cell Neurosci משנת 2017). מולקולת CNTN1 מורכבת משישה מקטעים N-טרמינליים של אימונוגלובולין C2, המלווים על ידי ארבעה החזרים של פיברונקטין type III בקצה ה-C-טרמינלי, וכן רצף של חומצות אמינו בקצה ה-C-טרמינלי. CNTN1 מבוטא בעיקר במוח האדם וברקמות נוירונליות, אך מבוטא באופן מוגבל גם ברקמות אחרות. CNTN1 פועל בעיקר כגליקופרוטאין אקסונלי הקשור לגדילת אקסונים ונויריטים (Bizzoca וחב' ב-Cell Adhes Migr משנת 2009), אך גם משחק תפקיד חשוב בתהליכי התפתחות נוירונלית כגון התמיינות והתפתחות של תאי glia, מיאלינציה, סינפטוגנזה ותנועת התכווצות בלתי רצונית של שריר (fasciculation) (Çolakoğlu וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2014, Dityatev וחב' ב-Neuron Glia Boil משנת 2008, ו-Hu וחב' ב-Cell משנת 2003). עכברים טרנסגניים שהם משוללים CNTN1, הם בעלי פנוטיפ של המוחון בו סיבים מקבילים של נוירונים בגרנולות תאיות פגועים באוריינטציה שלהם, במקביל להפחתה של 25% בנפח המוחון, מה שתומך בחשיבותו של CNTN1 בהכוונת האקסון (Berglund וחב' ב-Neuron משנת 1999). מוטנטים הומוזיגוטיים של CNTN1 היו קטלניים בעכברים ביום ה-18 לאחר הלידה, מה שניתן לייחס לפעילות פגועה של המוחון, המפריעה להתנהגות אכילה נורמלית.
CNTN1 נקשר למספר מולקולות ECM. הקשר בין CNTN1 לבין tenascin-C ,tenascin-R והקולטן tyrosine phosphatase β, מעודד צמיחת האקסון החיונית לאינטרגרציה של נוירון ו-glia (Shimoda ו-Watanabe ב-Cell Adh Migr משנת 2009). על פני האקסון CNTN1 נקשר בקשר טרנס עם החלבון הטרנס-ממברנלי tyrosine receptor type Z בתאי glia, ובכך מעודד צמיחה של נויריטים וספיחה של תאי glia (Bouyain ו-Watkins ב -Proc Natl Acad Sci USA משנת 2010, Sakurai וחב' ב-J Cell Biol משנת 1997, ו-Parent וחב' ב-J Neuroendocr משנת 2007). CNTN1 גם מאפנן את התבגרות והשגשוג של קודמנים של אוליגודנדרוציטים על ידי האינטראקציה שלו עם PTPRZ והקולטן של Notch (Lamprianou וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2011, ו-Hu וחב' ב-Dev Neurosci משנת 2006). כאשר CNTN1 מגיב עם RPTPß הוא מעודד את ההתארכות של אקסונים תחושתיים (Sakurai ב-Mol Cell Neurosci משנת 2012). בעוד שהאינטראקציה עם המצע tenascin-R מעכבת את הקולטן של הנוירון הגרנולרי במוחון (Pesheva וחב' ב-Neuron משנת 1993). מחקר עדכני זיהה תפקיד חיוני של CNTN1 בנדידה של נוירונים, ומיקום סופי של נוירונים ב-neocortex המתפתח בעכברים. קלינית, הביטוי של CNTN1 מופחת באופן דרמטי באנשים עם דעיכה של הזיכרון בגיל המתקדם (Shimazaki וחב' ב-Neurosci Lett משנת 1998).
הרלוונטיות של CNTN1 בטומורוגניות
נמצא ששינויים בתכונות הספיחה של תאי סרטן, במושגים של ספיחת תאים וספיחה ל-ECM, קשורים להתפתחות הסרטן. מולקולת CAM הראשונה שזוהתה היא NCAM, המכילה חמישה repeats דמויי אימונוגלובולין, ושני repeats של פיברונקטין type III עם שני איזופורמים עיקריים טרנס-ממברנליים, ואיזופורם הקשור ל-GPI. יתרה מכך, NCAM הממוקם בממברנה נקשר ומעודד את fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1), דרך מקטע פיברונקטין type III שלו, ומשפעל נדידת תאים בתיווך של MAPK בתאים לא-נוירליים. אכן, המתאם בין ביטוי לא מווסת של NCAM ופרוגנוזה גרועה, נמצא במספר סוגי סרטן כולל נוירובלסטומה (Blaheta וחב' ב-Cell Commun Adhes משנת 2002), מיאלומה (Martin וחב' ב-Histopathology משנת 2004, ו-Bataille וחב' ב-Hematologica משנת 2006), acute myeloid leukemia (Raspadori וחב' ב-Leukemia משנת 2006, Yang וחב' ב-Am J Hematol משנת 2007), סרטן הלבלב (Kameda וחב' ב-Cancer Lett משנת 1999, Tezel וחב' ב-Pancreas משנת 2001, ו-Naito וחב' ב-Kurume Med J משנת 2008), ו-Miyahara וחב' ב-Lung Cancer משנת 2001). אנליזה על ידי northern blots מצאה ריכוזים נמוכים של CNTN1 במספר רקמות, כולל בלבלב, ריאות, כליות ושרירי שלד, אך כיצד CNTN1 פועל ברקמות אלו נותר בלתי ברור (Berglund ו־Ranscht ב-Genomics משנת 1994). הגן המקודד ל-CNTN1 ממוקם על כרומוזום 12 בעמדה 12q11-q1. מספר גנים אחרים הממוקמים בעמדות שבין 12q11 ו-q13, קשורים גם הם לסרטן באדם. גנים אלה כוללים את ה־homeobox protein HOX3 (Acampora וחב' ב-Nucleic Acids Res משנת 1989), את תת-היחידה של integrin 𝛼5 (Sosnoski וחב' ב-J Clin Investig משנת 1988), את collagen type II (Arheden וחב' ב-Hereditas משנת 2008), את הפרוטו-אונקוגנים erb-b3 (Kraus וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1989) ואת int-1 (Arheden וחב' ב-Cytogenet Cell Genet משנת 1988).
תת היחידה integrin 𝛼5 פועלת לאיתות תאי הנובע מספיחה (Desgrosellier ו-Cheresh ב-Nat Rev Cancer משנת 2010), מה שתומך במעורבות הגנים של CNTN1 הממוקמים באזור זה של ספיחה סרטנית. הגברה ורווחים של חומרים גנומיים שכיחים באזור 12q13–14 של גליומות ממאירות (Reifenberger וחב' ב-Cancer Res משנת 1995), ושל אסטרוציטומה (Warr וחב' ב-Cancer משנת 2001). המיקום של הגן המקודד ל-CNTN1 סמוך לנקודת השבירה של סרטן מספק ראייה גנטית פוטנציאלית לתפקודו של CNTN1 בהופעת הגידול והתקדמותו. יתרה מכך, CNTN1 זוהה כמולקולת הציר של vascular endothelial growth factor C (VEGFC)-VEGF receptor 3 (VEFGR3)/fms-related tyrosine kinase 4 (Flt4), החיונית לגרורתיות של לימפאנגיוגנזה וחדירה לבלוטות הלימפה בסרטן (Su וחב' ב-Cancer Res משנת 2006, Shigetomi וחב' ב-Am J Cancer Res משנת 2018, ו-Wang וחב' ב-Clin Chim Acta משנת 1956). כאשר העניין במחקר על CNTN1 והקשר שלו לסרטן הולך וגדל, הביטוי שלו נמצא מוגבר בסוגי סרטן רבים כגון סרטן הריאות (Hung ו-Hung ב-Chem Interact משנת 2009, Xu וחב' ב-Sci Rep משנת 2019, Yan וחב' ב-PLoS One משנת 2013, ו-Zhang וחב' ב-Cell Physiol Biochem משנת 2017), סרטן הקיבה (Yu וחב' ב-Gastroenterol Res Pr משנת 2013, Zhang וחב' ב-BioMed Res Int משנת 2020), סרטן השד (Xu וחב' ב-Cancer sci משנת 2018), סרטן הערמונית (Wang וחב' ב-Oncol Lett משנת 2019, Yan וחב' ב-Cancer Res משנת 2016), סרטן התירואיד, סרטן הוושט (Liu וחב' ב-Cytokine משנת 2011), קרצינומה הפטו-צלולרית (Tsai וחב' ב-Food Chem משנת 2013, ו-Li וחב' ב-OncoTargets Ther משנת 2016), גליומה אסטרוציטית (Eckerich וחב' ב-Glioma משנת 2005), esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) (Liu וחב' ב-Oesophageal Squamous Cell Carcinomas משנת 2012) ו-oral squamous cell carcinoma (OSCC) (Wu וחב' ב-Mol Med Rep משנת 2012).
הוראות לביצוע הבדיקה
לזיהוי אופטימלי של נוגדנים ל-CNTN1 נטילת הדם מומלצת לפני התחלת הטיפול עם מדכאי מערכת החיסון, או לפני טיפול של עירוי של אימונוגלובולין (IVig). את הדם יש לדגום למבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), ולאחר סרכוז יש להעביר את הנוזל העליון (נסיוב) למבחנת פלסטיק. יש לפסול את הדגימה כאשר היא מאוד המוליטית, ליפית או איקטרית. יציבות הדגימה כאשר היא מקוררת (מועדפת) - 28 יום; בטמפרטורת החדר - 72 שעות; כאשר היא קפואה - 28 יום.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)