אינטרלויקין-1 אלפא - Interleukin 1 alpha

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אינטרלויקין-1 אלפא
Interleukin 1 alpha
שמות אחרים	Interleukin-1α, IL-1α, hematopoietin 1, IL1A, ‏fibroblast-activating factor (להלן FAF),‏ lymphocyte-activating factor (להלן LAF), B-cell-activating factor (להלן BAF), leukocyte endogenous mediator (להלן LEM), epidermal cell-derived thymocyte-activating factor (להלן ETAF), hepatocyte-stimulating factor (להלן HSP), catabolin, hemopoetin-1 (להלן H-1), endogenous pyrogen (להלן EP), proteolysis-inducing factor (להלן PIF).
מעבדה	כימיה בדם
תחום	ציטוקין וכימוקין רב-תכליתי.
טווח ערכים תקין	פחות מ-3.9 פיקוגרם/מ"ל.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

IL-1alfa הוא ציטוקין ממשפחת IL-1 המקודד באדם על ידי הגן IL1A (Nicklin וחב' ב-Genomics משנת 1994). באופן כללי, IL-1 אחראי להופעת דלקת על ידי שפעול של TNF-α, כמו להופעת חום וספסיס (Whicher ו-Evans ב-Clin Chem משנת 1990). לפיכך, מפתחים תכשירים המעכבים את IL-1α כדי למנוע את התהליכים האחרונים ולטפל במחלות הכרוכות בהם. IL-1α נוצר בעיקר על ידי מקרופאגים משופעלים, כמו גם על ידי נויטרופילים, תאי אפיתל, ותאי אנדותל. ל-IL-1α פעילויות מטבוליות, פיזיולוגיות והמטופויאטיות, והוא משחק תפקיד מרכזי בוויסות של תגובות מערכת החיסון. IL-1 התגלה על ידי Gery בשנת 1972 (Gery וחב' ב-J Exp Med מאותה שנה), אך רק בשנת 1985 נמצא ש-IL-1 מורכב משני חלבונים שונים, הידועים כ-IL-1α ו-IL-1β (March וחב' ב-Nature משנת 1985).

משפחת הציטוקינים IL-1

תגובות חיסוניות מתוזמרות על ידי ציטוקינים, שהם תווכים חלבוניים המיוצרים בתאים כדי להשרות שינוי בתפקוד של תאי יעד שונים המבטאים קולטנים ספציפיים. משפחת IL-1 כוללת 10 קולטנים ו-11 ציטוקינים, שניתן למיינם ל-3 תת-קבוצות בהתבסס על השפעתם התפקודית:

1. ציטוקינים מופרשים עם פעילות אגוניסטית (IL-36β ,IL-36α ,IL-33 ,IL-18, IL-1β ,IL-1α ו-IL-36γ
2. ציטוקינים אנטגוניסטים לקולטן (IL-1Ra ו-IL-36Ra)
3. ציטוקינים אנטי-דלקתיים (IL-37 ו-IL-38).

אינטרלויקין IL-1 הוא הציטוקין מקדם הדלקת הפרוטוטיפי. אף על פי שהמושג IL-1 שנטבע בשנת 1979 על ידי Aarden ב- J Immunol, הצביע על מולקולה אחת, מחקרים קודמים על "פירוגנים אנדוגניים" כבר גילו שמדובר ב-2 ציטוקינים עם נקודות איזו-אלקטריות שונות, ומשקלים מולקולריים שונים (Dinarello וחב' ב-J Exp Med משנת 1974). לאחר מכן, בעידן שיבוט הגנים, שני ציטוקינים אלה זוהו כ-IL-1α ו-IL-1β.

סינתזה ומבנה

IL-1α הוא חבר ייחודי במשפחת הציטוקינים במובן שהמבנה של הקודמן שלו אינו מכיל מקטע של signal peptide, מה שנכון גם ל-IL-1β ול-IL-18. לאחר הרחקת חומצות האמינו בקצה ה-N-טרמינלי על ידי פרוטאזות ספציפיות, הפפטיד התוצר הוא הבשל ביולוגית. הציסטאין-פרוטאזה calpain המשופעלת על ידי סידן, קשורה לממברנת התא, והיא אחראית להפיכת הקודמן לחלבון הבשל (Gery ו-Handschumacher ב-Cell Immunol משנת 1974). הפפטיד הקודמן שמשקלו המולקולרי 31,000 דלטון, והפפטיד הבשל שמשקלו המולקולרי 18,000 דלטון, הם בעלי פעילות ביולוגית. הקודמן של IL-1α מסונתז בציטופלזמה במיקרוטובולי, בניגוד לרוב החלבונים המופרשים המתורגמים על ריבוזומים הקשורים ל-rough endoplasmic reticulum . אנליזה של גבישי IL-1α מראה שיש לו שני אתרי קישור לקולטן שלו, כאשר אתר הקישור העיקרי דומה אך אינו זהה לאתר הקישור שעל פני IL-1β. כאמור, IL-α מיוצר באופן קונסטיטוטיבי בתאי אפיתל, ונמצא בכמויות משמעותיות באפידרמיס בריא של האדם, ומפוזר ביחס של 1:1 בין תאי האפידרמיס לבין שכבת ה-stratum corneum (Hauser וחב' ב-J Immunol משנת 1986, ו-Gahring וחב' ב-J Clin Invest משנת 1985). יצירת כמויות גדולות של הקודמן של IL-α על ידי קרטינוציטים בריאים באפידרמיס, חיונית לתפקידו של העור כמחסום לחדירת מיקרו-אורגניזמים פתוגניים לגוף. חשיבות השמירה על תפקוד של IL-1α בעור, חיונית במיוחד בגיל המתקדם (Schmitt וחב' ב-Lymphokine Res משנת 1986).

מלבד קרטינוציטים בעור, תאי אפיתל אחדים וכן תאים מסוימים במערכת העצבים המרכזית, לא מוצאים IL-1α mRNA במצב של בריאות ברוב סוגי התאים, הרקמות והדם. לעומת זאת, בעת של גירוי, מגוון רחב של תאים אחרים יכולים להיות מגורים לשעתוק של הגן המקודד ל-IL-1α (Barland וחב' ב-J Invest Dermatol משנת 2004). בין התאים הללו נמצא פיברובלסטים, מקרופאגים, גרנולוציטים, נויטרופילים, אאוזינופילים, תאי אנדותל, טסיות-דם, מונוציטים ותאים מהשורה המייאלואידית, לימפוציטים מסוג T ו-B, אסטרוציטים, תאי ,NK תאי מזנגיום בכליה, תאי לנגרהנס, תאי דנדריטים בעור, לימפוציטים גרנולריים גדולים, תאי מיקרוגליה, תאים בקשרי לימפה, תאי שלייה.

אינטראקציות: אף על פי שיש ל-IL-1α אינטראקציות רבות עם ציטוקינים אחרים, הרלוונטית מכולן היא הקשר הסינרגיסטי שלו עם TNF-α. שני ציטוקינים אלו הם acute phase cytokines המעודדים לעורר חום ודלקת. ישנם למעשה מספר דוגמאות בהן סינרגיזם בין IL-1α ו-TNF-α, כגון ריאקציית שוורצמן, סינתזה של פרוסטגלנדין E2, יצירת NO, סינתזה של Nerve growth factor, עמידות לאינסולין, וסינתזה של IL-8 . התרגום של mRNA ליצירת IL-1α, תלוי במידה רבה בפעילות של mTOR (Dinarello ב-Cytokine Ref משנת 2001). TOR או target of rapamycin, הוא אנזים המסדיר את המטבוליזם, המיטוזה וגידול נפח התא הביולוגי, ומאידך גיסא גורם להזדקנותו. IL-1α ו-NF-κB משרים הדדית זה את זה בלולאת משוב חיובית (Wang ב-Exp Gerontol משנת 2007).

להלן רשימת הפעילויות הביולוגיות על תאים in vitro של IL-1α כל אלה בתחום ריכוזים של פיקומולר עד פמטומולר:

• מעודד קרטינוציטים ומקרופאגים להפריש IL-1α
• הורג מספר סוגי תאים סרטניים
• מעודד שגשוג של פיברובלסטים, ואף של תאי שריר חלק
• משרה סינתזה של pro-collagen I ושל procollagen III
• מעודד הפאטוציטים להפריש acute phase proteins
• גורם לזרחון של heat shock protein
• משרה הפרשה של TNFα. על ידי תאי אנדותל, והפרשה של סידן על ידי אוסטאוקלסטים
• משרה סינתזה של cyclooxygenase והפרשה של פרוסטגלנדין PGE2
• משרה הפרשה של קולגנאזה, של IL-6 ושל granulocyte colony stimulating factor
• משרה שגשוג של תאי +CD4, של יצירת IL-2 של שגשוג תאי B בשלים והפרשת אימונוגלובולינים, ומעודד תאי +CD8

להלן רשימת הפעילויות הביולוגיות in vivo : מיד לאחר הדבקה עם פתוגן, IL-1α משפעל מספר תגובות של מערכת החיסון, להלן:

• מעודד שגשוג של פיברובלסטים
• מגביר את מספר הנויטרופילים בדם
• משפעל שגשוג לימפוציטים ומשרה חום
• משרה סינתזה של פרוטאזות ובעקבותיה פרוטאוליזה של רקמת שריר, הגברת ריכוז חומצות אמינו בדם, ומעודד סינתזה של Acute phase proteins
• משנה את תכולת יוני המתכות בדם על ידי הגברת ריכוז נחושת והקטנת ריכוזיהם של אבץ וברזל
• משרה יצירת Senescence-associated secretory phenotype (SASP) על ידי תאים מזדקנים
• מעודד ביטוי של FGF ושל EGF, וכתוצאה מכך שגשוג של פיברובלסטים וקרטינוציטים, מה שמעודד ריפוי פצעים
• מגן מפני השפעות מזיקות של קרינת γ בעכברים (Moore וחב' ב-Ann Rev Immunol משנת 1993, ו-Neta וחב' ב-J Immunol משנת 1986)

IL-1α ומערכת השרירים

מיופתיות דלקתיות הם מצבים הטרוגניים שכוללים דרמטומיוזיטיס, פולימיוזיטיס המוגדרים כמצבי נזק לשריר הגורמים לאיבוד כוח. מספר תווכים דלקתיים כרוכים בפתוגנזה זו (Baird ו-Montine ב-Arch Pathol Lab Med משנת 2008), ובעיקר ציטוקינים מקבוצת IL-1 (De Paepe וחב' ב-Curr Opin Rheumatol משנת 2009). תאי שריר מכילים באופן קונסטיטוטיבי ריכוז גבוה של IL-1α, לפיכך, במטופלים עם מיופתיות דלקתיות כגון דרמטומיוזיטיס, יש שחרור מוגבר של ציטוקין זה (Lundberg ו-Nyberg ב-Curr Opin Rheumatol משנת 1998). IL-1α מרוכז במיוחד בסיבי השריר, מה שמתאפיין ב-myosilysis, באטרופיה, באיסכמיה או ברגנרציה של השריר הפגוע (Authier וחב' ב-Neuropathol Appl Neurobiol משנת 1997, ו-Englund וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2002). במספר מטופלים יש ריכוז גבוה של IL-1α בסיבי שריר במצבי חולשת שרירים גם לאחר טיפול עם קורטיקו-סטרואידים, ונראה שהביטוי של IL-1α גורם לחולשת שרירים בדרגה נמוכה אך עיקשת (Nyberg וחב' -J Rheunatol משנת 2000).

במודל של עכברים, דלקת שריר נמנעת בעכברים החסרים IL-1α ו-IL-1β (Sugihara וחב' ב-Arthritis Rheumatol משנת 2007). מחקר אחר הראה שרמות IL-1α ברקמת שריר נמצאת במתאם עם חומרת המחלה וטיפול עם IL-1Ra (או interleukin-1 receptor antagonist) הביא לדיכוי ניכר של דלקת השריר (Sugihara וחב' ב- Arthritis Rheumatol משנת 2012). באדם, היעילות של anakinra נבחנה ב-15 מטופלים עם מיוזיטיס שאינה מגיבה לטיפולים מדכאי התגובה החיסונית, ונמצא ש-7 מתוכם נהנו משיפור קליני (Zong וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2014). מחקר נפרד הראה ש-anakinra שהוזרקה במקרה של דרמטומיוזיטיס עיקשת (עם נוגדנים כנגד MDA5 או melanoma differentiation-associated protein 5) הביאה לשיפור קליני של התרחיש (Groh וחב' ב-Clin Exp Rheumatol משנת 2015).

IL-1α והמערכת הקרדיו-וסקולרית

מיוקרדיטיס: מדובר במחלה דלקתית הפוגעת בשריר הלב, ומתבטאת קלינית באי-ספיקת לב והפרעות קצב. מצב זה הוא חלק מזיהומים ומפגעים אוטו-אימוניים (Cooper ב-N Eng J Med משנת 2009). במהלך פגיעה מיוקרדיאלית, מיוציטים מתים מפרישים IL-1α בנוסף לחלבונים דלקתיים אחרים כגון high mobility group box 1 protein וחלבוני S100 קושרי Ca+2 (De Luca וחב' ב-Front Immunol משנת 2018, ו-Bertheloot ו-Latz ב-Cell Mol Immunol משנת 2017). בעקבות שחרור תווכים אלה, תאי חיסון עוברים הסננה לרקמה הניזוקה, ומאתחלים תגובות דלקתיות מקומיות וסיסטמיות. קישור של IL-1α לקולטני IL-1R1 על פני הממברנה של תאי החיסון, מביאה לשפעול של NF-κB ושעתוק של מספר גנים המקודדים לגורמי דלקת. האחרונים כוללים את הקודמנים של IL-1β ו-IL-18, כמו גם מרכיבים של NLRP3 inflammasome המשרה יצירת IL-1α, ומאיץ ביתר את התהליך הדלקתי (Toldo וחב' ב-Int J Cardiol משנת 2014). הממצאים על שפעול מוגבר של ה-inflammasome אושרו גם באנשים עם מיוקרדיטיס חריפה בעקבות הדבקה עם נגיפים, וכן במודלים של עכברים בהם מיוקרדיטיס הושרתה על ידי נגיף coxsackie (Wang וחב' ב-Am J Physiol Heart Circ Physiol משנת 2014). מיקרו-סביבה זו העשירה ב-IL-1β גורמת לאפופטוזיס של קרדיו-מיוציטים, לפיברוזיס, לקרדיו-מיופתיה, לאי-ספיקת לב ולפרץ של הפרעות קצב. יחס קרוב קיים בין הפעילות של IL-1α ו-IL-1β ותפקוד הלב: שני ציטוקינים אלה מחמירים את תפקוד התכווצות הלב על ידי עיכוב תעלות סידן מסוג L על ידי ניתוק הקולטנים ה-β אדרנרגיים מהאנזים adenylyl cyclase על פי Abbate ב-Exp Physiol משנת 2013), וגרימת שינויים שעתוקיים ובתר-תרגומיים ב-phospholamban וב-calcium ATPase ברטיקולום האנדופלזמי והסרקופלזמי (McTiernan וחב' ב-Circ Res משנת 1997). יתרה מכך, ההשפעה של הדלקת המושרית על ידי IL-1α במיוקרדיום, כוללת הרס של איתות של קולטני סידן והקולטנים ה-beta אדרנרגיים, פגיעה מיטוכונדריאלית ויצירה מוגברת של NO (Tatsumi וחב' ב-J Am Coll Cardiol משנת 2000).

ניסיון קליני מוקדם בטיפול עם anakinra סיפק הוכחות מוחלטות ש-IL-1α משחק תפקיד מרכזי הן בדלקת המיוקרדיאלית, ובפגיעה הסיסטולית. היעילות של חסימת IL-1α הודגמה לראשונה בניסוי אקראי כפול-סמיות שכלל 23 מטופלים עם rheumatoid arthritis עם פגיעה וסקולרית וכן בתפקוד חדר הלב השמאלי: שיפור מהיר בתפקוד הלב, כולל כיווץ והרפיה, שפיעת דם כלילית, והרחבת העורק הברכיאלי ניכרו כבר 3 שעות לאחר טיפול עם anakinra (Ikonomidis וחב' ב-Circulation משנת 2008). ניסוי אחר כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו בו טופלו עם anakinra מטופלים עם אי-ספיקה דיאסטולית של הלב ודלקת סיסטמית, אכן מצא השפעות חיוביות בעיכוב IL-1α. כמו כן נמצא שיפור בתפקוד הכיווץ של הלב במקרים של מיוקרדיטיס פולמיננטית מסכני-חיים, או במקרים של delated cardiomyopathy (De Luca וחב' ב-Ann Intern Med משנת 2018, Cavalli וחב' ב-Front Immunol משנת 2017, ו-Parisi וחב' ב-Medicine משנת 2017).

IL-1α ו-אוטם שריר לב ונזק לרקמת הלב בעת זילוח מחדש של דם ללב לאחר פרק זמן של איסכמיה כתוצאה מאנוקסיה

אוטם חריף של שריר הלב כתוצאה מאיסכמיה מלווה על ידי תהליך נמק, הוא תרחיש לבבי שכיח וגורם מוביל בעולם לתמותה (Anderson ו-Morrow ב-N Eng J Med משנת 2017). לאחר אירוע האוטם תגובה דלקתית ניכרת מתפתחת בלב, שעלולה להביא ל-remodeling חדרי, המסתיים באי-תפקוד סיסטולי (Frangogiannis ב-Nat Rev Cardiol משנת 2014). IL-1α מבוטא באופן ניכר בקרדיו-מיוציטים. בדומה למיוזיטיס ולמיוקרדיטיס, נמק של קרדיו-מיוציטים מביא להפרשה של IL-1α ושל מולקולות נוספות כגוןhigh mobility group box-1 (להלן HMGB-1) מיוזין, חלבוני heat shock, חומצה היאלורונית, פיברינוגן, פיברונקטין וחומצות גרעין. חומרים אלה מורגשים על ידי תאים שכנים, כגון פיברובלטים קרדיאליים ותאים מייאלואידים, העוברים התמיינות למיו-פיברובלסטים. בתאים אלה, IL-1α משרה ציטוקינים תומכי דלקת שונים, כולל IL-1β ,TNF-α ו-IL-6 ‏(Turner וחב' ב-Am J Physiol Heart Circ Physiol משנת 2009). מיו-פיברובלסטים החשים בנוכחות IL-1α וזו של DAMPs אחרים, מאתחלים תיקון רקמתי ויצירת צלקת (Sun ו-Weber ב-Cardiovasc Res משנת 2000). ‏DAMPs או Damage-associated molecular patterns, הן מולקולות בתוך תאים המהוות חלק מהתגובה החיסונית הטבעית (innate) המשתחררות מתאים שניזוקו או מתאים מתים כתוצאה מטראומה או מהדבקה על ידי פתוגן.

מודלים שונים בחיות הראו שקישור של IL-1α או של IL-1β לקולטן IL-1R1, משפיע באופן מזיק בהיותם גורמים ל-remodeling של שריר הלב, או לנזק בתהליך של Ischemia reperfusion (Dinarello ב-Blood משנת 1996, ו-Suzuki וחב' ב-Circulation משנת 2001). לאחר איסכמיה, עכברים החסרים IL-1α או IL-1β, מפגינים דלקת רקמתית מופחתת (Furuichi וחב' ב-Crit Care Med משנת 2001), בעוד שעכברים החסרים IL-1Ra מפגינים דלקת רקמתית מוגברת (Pinteaux וחב' ב-Glia משנת 2006). יתרה מזו, בעלי חיים החסרים IL-1R1 או מבטאים ביתר את IL-1Ra מבטאים דלקת מופחתת, הסננה של נויטרופילים והרחבה חדרית בעקבות אוטם שריר הלב (Bujak וחב' ב-Am J Pathol משנת 2008). יש ראיות לכך שטיפול עם נוגדנים כנגד IL-1α המוזרקים מיד לאחר זילוח מחדש גרם להפחתה באיסכמיה באזור הפגוע בלב ואף שיפר את תפקוד הלב (Mauro וחב' ב-J Cadiovasc Pharmacol משנת 2017).

באדם, יש ראיות קליניות לכך שעיכוב IL-1α תועלתי במחלת לב איסכמית. היעילות של עיכוב IL-1α על ידי anakinra, הוכחה בשלושה ניסויים עוקבים, שגייסו מטופלים עם STEMI או -ST-segment-elevation infarction ,myocardial ‏-CRP מוגבר. בניסויים אלה, משתתפיהם טופלו עם anakinra למשך שבועיים, מה שהפחית משמעותית רמת CRP (Abbate וחב' ב-Am J Cardiol משנת 2013), כמו גם הביא לשכיחות נמוכה יותר של אירועי אי-ספיקת לב עד כדי צורך באשפוז. לעומת זאת, ניסוי אקראי מבוקר כנגד פלצבו אחר שגייס מטופלים עם אוטם חריף של שריר לב non-STEMI, לא מצא שיפור בתוצאים קליניים של הלב, למרות ירידה בסמנים הדלקתיים בעקבות הטיפול ב- anakinra (Morton וחב' ב-Eur Heart משנת 2015).

IL-1α ו-pericarditis

הישנות של pericarditis משפיעה על 15-30% מהמטופלים לאחר אפיזודה ראשונה של pericarditis חריפה (Imazio ו-Gaita ב-Cardiol Clin משנת 2017, ו-Brucato וחב' ב-Intern Emerg Med משנת 2018). קוקטייל הטיפול מורכב משילוב של NSAIDs וקולכיצין, עם תוספת של קורטיקו-סטרואידים במקרים של מטופלים עמידים לטיפול המקובל או כאלה שאינו סובלים טיפול זה (Picco וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2009, ו-Galluzzo וחב' ב-Expert Rev Cardiovasc Ther משנת 2018). מטופלים מפתחים לרוב תלות בקורטיקו-סטרואידים ואינם מסוגלים להפחית בהדרגה את מינון תכשירים אלה או להפסיק נטילת סטרואידים בלי לחוות relapse. הצורך להימנע מטיפול כרוני עם קורטיקו-סטרואידים הביא להערכה ראשונה של חסימת הקולטן של IL-1α בילדים עם אירועי pericarditis נשנים (Brucato וחב' ב-JAMA משנת 2016). מאז, anakinra הופיע כתרפיה בטיחותית ויעילה להשיג או לתחזק רמיסיה, ללא שימוש בקורטיקו-סטרואידים, בילדים וכן במבוגרים (Imazio וחב' ב-Eur J Prev Cardiol משנת 2020). על בסיס ממצא זה, ההנחיות האירופיות להתנהלות במקרים של מחלה פריקרדיאלית, מדרגות כ-class IIb המלצה לטיפול עם anaknira במטופלים עם תלות בקורטיקו-סטרואידים או לאלה העמידים לקולכיצין עם אירועים נשנים של pericarditis (על פי Adler וחב' ב-Eur Heart J משנת 2015).

היעילות של anakinra במקרים נשנים של pericarditis הוכחה בניסוי AIRTRIP שכלל 21 מטופלים עם pericarditis נשנית העמידים לטיפול בקולכיצין ותלותיים בקורטיקו-סטרואידים: anakinra ניתנה במינון של 2 מיליגרם/ק"ג משקל/יום במשך חודשיים. התוצאים הקליניים היו מרשימים: בקבוצת מטופלי anakinra שהיו במעקב 6 חודשים רק 18% חוו הישנות האירוע, לעומת 90% בקרב אלה שטופלו בפלצבו. על בסיס נתונים אלה, anakinra מהווה הטיפול המועדף במקרים של pericarditis נשנית לאחר כישלון טיפולים קונבנציונליים או אנטי-דלקתיים, קולכיצין וקורטיקו-סטרואידים. נבחנה היעילות של rilonacept, תכשיר המנטרל את IL-1α ו-IL-1β . בניסוי RHAPSODY שהוא ניסוי phase III אקראי שכלל 161 מטופלים עם pericarditis נשנית. הם טופלו על ידי הזרקה תת-עורית עם rilonacept אחת לשבוע. בניסוי זה, 2 מתוך 30 מטופלים עם rilonacept (7%) חוו הישנות של pericarditis בהשוואה ל-23 מתוך 31 מטופלים עם פלצבו (74%).

IL-1α המערכת הווסקולרית ופקקת

IL-1α מבוטא בשפע על ידי תאי אנדותל, על ידי טסיות-דם משופעלות, ועל ידי מונוציטים בצירקולציה במצבי דלקת (Thornton וחב' ב-Blood משנת 2010, ו-Burzynski וחב' ב-Immunity משנת 2019). מתרבות הראיות על כך ש-IL-1α פועל כמקשר בין תגובות דלקתיות לבין קסקדת הקרישה. באופן מנגנוני, במהלך שטף-דם pro-IL-1α על פני תאי אנדותל עובר ביקוע משפעל על ידי תרומבין, ו-IL-1α שהוא תוצר ביקוע זה מתגלה במצבי ספסיס. IL-1α המבוטא באופן מקומי מעודד פקקת על ידי הגברת פעילות הטסיות, ושפעול האנדותל (Brunn וחב' ב-Circ Res משנת 2008). בנוסף, IL-1α בצירקולציה משרה יצירת פקקת ופרגמנטציה של מגקריוציטים, ובכך מגביר את מספר הטסיות בצירקולציה (Nishimura וחב' ב-J Cell Biol משנת 2015). במודלים של דלקת וסקולרית בעכברים, IL-1α אך לא IL-1β המבוטא על ידי טסיות משרה שפעול אנדותליאלי, עם ביטוי של מולקולות הספיחה ICAM-1 ו-VCAM-1, הפרשה של CXCL1 ויצירה של tissue facor (הידוע גם כ-CD-142) ‏(Folco וחב' ב-Arteriosclr Thromb Vasc Biol משנת 2018). ‏CXCL1 הוא פפטיד קטן השייך למשפחת הכימוקינים CXC הפועלים כ-chemoattractant למספר תאי חיסון, בעיקר נויטרופילים, ומגרים אותם להגיע לאזורי פציעה. השפעות אלו של IL-1α גורמות להפרעות בתפקוד תאי אנדותל ולפקקת, והן רלוונטיות למספר מחלות דלקתיות באדם.

חסר של IL-1Ra (להלן DIRA)

DIRA הוא תרחיש מונוגני נדיר, המופיע כבר ביילודים, ומתבטא בחסר קונסטיטוטיבי של IL-1Ra (Aksentijevich וחב' ב-N Engl J Med משנת 2009). יילודים מפתחים דלקת חמורה רב-מערכתית כתוצאה מפעילות בלתי מרוסנת של IL-α ו-IL-1β. המחלה מתבטאת בדרמטוזיס נויטרופילי חמור ומפושט, הדומה לפסוריאזיס פוסטולרי. טיפול עם anakinra יעיל באופן מהיר, ומביא להיפוך של הביטויים הקליניים של התרחיש. דרמטוזות נויטרופיליות הן קבוצה הטרוגנית של מפגעי עור אוטו-חיסוניים, עם נגעי עור עשירים בהסננה של גרנולוציטים בבדיקה היסטולוגית (Berk ו-Bayliss ב-Pediatr Dermatol משנת 2008). קבוצת מחלות עור זו כוללת hidradenitis suppurativa (להלן HS‏), pyoderma gangrenosum, תסמונת Sweet's ו-amicrobial pustulosis בקפלי העור. HS הוא מפגע כרוני שכיח באזורי עור עשירים בבלוטות אפוקריניות, ומאופיין על ידי נודולות מוגלתיות ומכאיבות, התפוצצות תוך הצטלקות. התפקיד של IL-1α בפתוגנזה של HS מודגם על ידי יעילות הטיפול עם anakinra (Tzanetakou וחב' ב-JAMA Dermatol משנת 2016), כמו גם על ידי חסימה ספציפית של IL-1α עם נוגדנים חד-שבטיים (Kanni וחב' ב-J Invest Dermatol משנת 2018). מעורבות ניכרת של IL-1α כנראה מודגמת בפתוגנזה של pyoderma granulosum אך הוכחות למעורבות זו מגיעות בשלב זה ממודלים בעכברים, בהם caspase recruitment domain family member 9 (להלן CARD9) זוהה כמשרה פעילות IL-1α (Tartey וחב' ב-J Immunol משנת 2018). עם זאת, הדיווחים על יעילות anakinra במטופלים עם pyoderma granulosum מעורבים (Satoh וחב' ב-Br J Dermatol משנת 2018, ו-Navarini וחב' ב-Semin Immunopathol משנת 2016). גם amicrobial pustulosis בקפלי העור מתבטא בריכוזים מוגברים של IL-1α בביופסיות עור ובתגובה לטיפול עם anakinra.

IL-1α ו-systemic sclerosis

Systemic sclerosis (להלן SSc ) הוא תרחיש אוטו-אימוני חריף, המאופיין על ידי נזק וסקולרי מתקדם ופיברוזיס של רקמות. פיברובלסטים הלקוחים מנגעי עור של מטופלים עם SSc מכילים כמויות גדולות של IL-1α הממוקמת על פני ממברנת הפיברובלסטים, בציטוזול של תאים אלה, וכן בגרעין (Kawaguchi וחב' ב-J Rheumatol משנת 2004). יתרה מזאת, יצירת PDGF-α התלויה ב-IL-1α, היא בעלת השפעות מיטוגניות ישירות על פיברובלסטים ועל תאי שריר חלק (Raines וחב' ב-Science משנת 1989). ‏PDGF או Platelet-derived growth factor הוא גורם גדילה המווסת חלוקת ושגשוג תאים. הנתונים האחרונים קושרים בין יצירה עודפת של IL-1α לבין תגובה פתולוגית של רקמות המביאה לשקיעה מוגברת של קולאגן ויצירת פיברוזיס.

IL-1α הריאות ומערכת הנשימה

IL-1α מבוטא קונסטיטוטיבית באפיתל הריאות ומשתחרר מתאים מתים במצבים המאופיינים על דלקת באפיתל אלבאולרי או בדרכי האוויר. בנוסף, IL-1α המשתחרר מתאי אפיתל מתים הוא בעל תפקיד באתחול של תגובות דלקתיות על ידי פיברובלסטים, המביאים לפיברוזיס הולך ומחמיר. COPD מאופיין על ידי דלקת כרונית אלבאולרית ובדרכי האוויר המושרית על ידי עישון סיגריות (Rabe וחב' ב- Am J Respir Crit Care Med משנת 2007). COPD מוביל לאמפיזמה ולקוצר נשימה. כללית, IL-1α ממקור אפיתליאלי מתווך ב"דו השיח" בין האפיתל הריאתי הניזוק, לבין הפיברובלסטים (Suwara וחב' ב-Mucosal Immunol משנת 2014, Hill וחב' ב-Tissue Barriers משנת 2016, ו-Piper וחב' ב-PLoS One משנת 2016). ניסויים in vitro הראו ש-IL-1α שהופרש על ידי אפיתל ניזוק מסייע למעבר של פיברובלסטים מריאות אדם לפנוטיפ דלקתי (Osei וחב' ב-Eur Respir J משנת 2016, ו-Tracy וחב' ב-Br J Cancer משנת 2012). השפעה זו מופחתת עם החדרת נוגדנים אנטי IL-1α או נוגדנים אנטי-IL-1Ra אך לא על ידי נוגדנים כנגד IL-1β. בנוסף, תאי אפיתל בריאות המודבקים על ידי rhinovirus באדם, משחררים במותם IL-1α ובכך מגבירים תגובה דלקתית בפיברובלסטים. במקובץ, נתונים אלה מספקים רציונל לבחינה של נטרול IL-1α ב-COPD. עם זאת, טיפול עם MEDI8968 שהוא נוגדן חד שבטי הומני במלואו מסוג IgG2 המכוון כנגד IL-1R1 לא הביא לשיפור תפקודי משמעותי סטטיסטית במטופלים עם COPD (Calverley וחב' ב-Respir Res משנת 2014).

IL-1alfa ופיברוזיס פולמונרי

מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (להלן ILD) היא צורה של פיברוזיס פולמונרי. במחקר שכלל 70 מטופלים עם rheumatoid arthritis נמצאו בנסיוב רמות מוגברות של נוגדנים המופיעים באופן טבעי כנגד IL-1α בהשוואה לאנשים ללא ILD. נוגדנים כנגד IL-1α נמצאו בקבוצה נפרדת של מטופלים עם idiopathic pulmonary fibrosis. יצירה של נוגדנים כנגד IL-1α מהווה אינדיקציה לנוכחות חוץ-תאית של ציטוקין זה, ולנסות את נטרולו להגבלת נזק ריאתי (Maniwa וחב' ב-Respirology משנת 2000). ניסוי אקראי וכפול-סמיות ב-1,346 מטופלים עם Rheumatoid arthritis, בחן את הפרופיל הבטיחותי של טיפול עם anakinra לעומת פלצבו. רק 2 מטופלים עם anakinra פיתחו מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, שבאופן בלתי-ישיר מצביע על ההשפעה המגינה של תכשיר זה כנגד הופעת ILD (Fleischmann וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2006). מחלת פיברוזיס ריאתי כרוכה בפרוגנוזה גרועה (Elhai וחב' באותו כתב-עת משנת 2017).

מחקרים על יצירת ציטוקינים בחולים עם SSc מגלים בפלזמה רמות מוגברות משמעותית של IL-1α הכרוכים בפגיעה ריאתית (Maekawa וחב' ב-J Dermatol משנת 2013, Duan וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2008, ו-Lin וחב' ב-Clin Transl Immunol משנת 2019).

IL-1α ו-cystic fibrosis

CF מאופיין על ידי עיבוי הפרשות בריאות, אך גם בלבלב, בכבד, בכליות ובמעי. הישנות של דלקות בריאות גורמת לנזק ריאת ההולך ומחמיר. נוזל lavage ברונכו-אלבאולרי במטופלים עם CF עשיר ב-IL-1α, ב-IL-1β וב-IL-8, ועשיר בפעילות של אלסטאזה נויטרופילית (Montgomery וחב' ב-J Cyst Fibros משנת 2018). רמת IL-1α ב-lavage נמצאת במתאם עם הנזק הריאתי, ונראה שציטוקין זה מניע את הדלקת הנויטרופילית, בעיקר בשלבים המוקדמים של CF.

IL-1α ומערכת העיכול

שכבות האפיתל במעי מכילות שפע של IL-1α, ותפקידו כסימן אזהרה במיקרו-סביבה של המעי החשופה באופן תמידי לחיידקים פתוגנים הדורשים תגובה חיסונית מהירה. פגיעה בתאי האפיתל והרס של מחסום רירית המעי גורמת לחדירת חיידקים לשכבת ה-lamina propria התת-אפיתליאלית, ובהמשך לדלקת של המעי הגס, כמו גם לתרחישים כגון מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית. הביטוי של IL-1α בתאי האפיתל, ושל IL-1β בתאים מיאלואידים ברירית המעי, נמצאים במתאם עם חומרת הדלקת במודלים ניסויים של IBD ובאנשים פגועים (Berglund וחב' ב-Inflamm Bowel Dis משנת 2010, ו-Casini-Raggi ב- J Immunol משנת 1995). עם זאת, לשני ציטוקינים אלה יש תפקידים שונים בדלקות מעי: IL-1α פועל לאתחול והגברת תהליך דלקת, ואילו IL-1β פועל בעיקר לתיקון ולשחזור המחסום האפיתליאלי (Voronov ו-Apte ב-Cancer Microenviron משנת 2015, ו-Bersudsky וחב' ב-Gut משנת 2014). בהתאם למודל מנגנוני זה, עכברים החסרים IL-1α בהם משרים קוליטיס ניסיוני, מפגינים תסמינים מתונים יותר, ואילו עכברים החסרים IL-1β מפגינים מחלה חמורה יותר. נטרול שלIL-1α על ידי נוגדנים חד-שבטיים מפחית ביעילות את דלקת המעיים בעכברים בהם מושרית קוליטיס על ידי הזרקת דרסטרן-סולפאט.

IL-1α וסרטן

כיוון ש- IL-1αמבוטא קונסטיטוטיבית בתאם מזנכמיאליים, תאים מותמרים ממאירים ממקור מזנכמיאלי מכילים את הקודמן של IL-1α. ציטוקין זה נצפה בתוך גרעינים של תאים סרטניים, אם כי לא ברור אם יש לו פוטנציאל לתרום להתמרה הסרטנית (Stevenson וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1997). בשלבים המוקדמים של קרצינוגנזה, IL-1α המבוטא על פני הממברנה של תאים דנדריטים מסייע להתפתחות של תגובה חיסונית לעצירת יצירת הגידול על ידי הקלה בהכרה של הופעת האנטיגן הסרטני: לדוגמה, קרצינוגנזה התחלתית המושרית בריאות על ידי ה-tar של סיגריות, מואטת או אף נחסמה על ידי ההכרה בנוכחות של "אנטיגן חדש". עם זאת, ברגע בו הגידולים נמלטים מההשגחה החיסונית ונוצרת מסה שלהם, יש הפרשה ניכרת של IL-1α, והתפתחות של דלקת כרונית במיקרו-סביבה של הגידול. מקורות נוספים של הפרשת IL-1α כוללים מקרופאגים המתרבים בתהליך הסרטני, ותאים דנדריטים פלזמו-ציטואידים (Sorrentino וחב' ב-Am J Pathol משנת 2015, ו-Terlizzi וחב' ב-Oncotarget משנת 2016). עושר ב-IL-1α בסביבת הגידול עלול לגרום להחמרה קלינית הן ברמה המקומית כמו גם הסיסטמית. ברמה המקומית, הגברה של תהליך דלקתי במיקרו-סביבה של הגידול עלולה לדכא תגובה חיסונית, להגביר את הישרדות תאי הסרטן, והתקדמות התהליך הסרטני (Mantovani וחב' ב-Immunol Rev משנת 2018). ברמה הסיסטמית, דלקת המונעת על ידי IL-1α, גורמת לדלדול רקמת שריר ולכיחשון האופייניים למטולים חולי בסרטן בשלבים סופניים (Donarello ב- Lancet Oncol משנת 2014).

בהתבסס על תצפיות אלו, נבחנה ההשפעה של עיכוב IL-1α, כאסטרטגיה להפחית את שגשוג סרטן. הניסויים המקוריים בחנו את יעילות הנוגדן החד-שבטי bermekimab המכוון כנגד IL-1α כטיפול בחולי סרטן מסוגים שונים בשלבים מתקדמים (Hong וחב' ב- Investig New Drugs משנת 2015, וב-Lancet Oncol משנת 2014). ניסוי שהתבצע על מטופלים עם סרטן NSCLC מתקדם ועיקש לטיפולים הסטנדרטיים. המדגם היה אמנם קטן, אך המטופלים דווחו על הפחתת הכאבים והעייפות, כמו גם על שיפור בתיאבון והגדלת מסת השרירים. בעקבות ממצאים מעודדים אלה, בוצע ניסוי אקראי ומבוקר כנגד פלצבו, שבחן יעילות נוגדן זה ב-333 מטופלים בשלב מתקדם-גרורתי של סרטן המעי הגס (Hickish וחב' ב-Lancet Oncol מנת 2017). לאחר טיפול של 8 שבועות נמצאה עלייה במסת הגוף, ירידה בתסמינים ובכאב, שיפור באיכות החיים, ירידה בריכוז IL-6 בצירקולציה וכן במספר טסיות הדם. נרשמה גם עלייה בהישרדות במגיבים לתכשיר.

תפקידו של IL-1α יכול להיות רלוונטי להשפעות הציטו-טוקסיות של כימותרפיה, על ידי הפרשה מוגברת שלו על ידי תאים מתים. Anakinra החוסם את קישור IL-1α לקולטן IL-1R1, נבחן במטופלים עם סרטן מעי גס מתקדם ומצא שיפור בהישרדות (Isambert וחב' ב-Oncoimmunol משנת 2018). בנוסף, anakinra הוזרק למטופלים עם סרטן שד גרורתי שליליים להורמון (Wu וחב' ב-Cancer Res משנת 2018). כמו כן, anakinra מצטייר כתכשיר חלופי מתאים במטופלים עם סרטן לבלב מתקדם, המטופלים בתרפיה המאוד טוקסית של FOLFIRINOX (על פי Whiteley וחב' ב-J Clin Oncol משנת 2016).

הוראות לביצוע הבדיקה

הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) להכנת נסיוב, או במבחנת ספירת-דם (פקק סגלגל) להכנת פלזמה, והסרכוז צריך להתבצע במהירות בצנטריפוגה מקוררת, ולאחר הסרכוז יש להקפיא את הנוזל העליון. הנבדק אינו אמור לצרוך קורטיקו-סטרואידים, תרופות אנטי-דלקתיות, או משככי כאבים לפחות 48 שעות לפני נטילת הדם. יש לפסול דגימות המוליטיות או ליפמיות אפילו באופן קל, כאשר הדגימה הקפואה יציבה למשך 30 יום. המדידה נעשית בשיטת EIA (או enzyme immunoassay).

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - מערכת החיסון
• בדיקות מעבדה - סמני דלקת
• בדיקות מעבדה - תחלואת לב וכלי-דם

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)