זמן תרומבופלסטין חלקי - Activated partial thromboplastin time

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
זמן תרומבופלסטין חלקי
Activated partial thromboplastin time
שמות אחרים	aPTT וכן PTT או partial thromboplastin time ,Kaolin Cephalin Clotting Time (KCCT),Partial Thromboplastin Time‏ (with Kaolin (PTTK
מעבדה	קרישת דם
תחום	הערכת מנגנון הקרישה במקרים של דימום לא מוסבר, או הופעת קריש דם במטופלים במדללי דם, ולעתים כהכנה לניתוח
יחידות מדידה	זמן בשניות
טווח ערכים תקין	תחום הנורמה המקובל בבדיקה זו הוא 24-37 שניות על בסיס "ערכי מעבדה נורמאליים" שנקבעו על ידי Jordan וחב' במאמרם ב-NJEM כרך 327, עמ' 718-24 משנת 1992. בתינוקות עם לידתם aPTT יכול להגיע עד 55 שניות, כאשר סטטיסטית aPTT מעט ארוך יותר בצעירים מאשר במבוגרים, ומקוצר מעט בקשישים. בפגים נמצא ערכי aPTT ארוכים, הפוחתים ומשתווים לערכי הנורמה בגיל 6 חודשים. יש לציין שתחום הערכים התקין לבדיקה זו מראה שונות משמעותית בין המעבדות, והוא תלוי לא מעט האם הבדיקה מתבצעת באופן אוטומאטי או ידני, וכמו כן יש תלות בסוג החומר המשפעל. לפיכך, ניתן למצוא בפרסומים שונים גרסאות שונות של תחום ערכי נורמה כגון 25-35 שניות, 25-41 שניות, 28-38 שניות, כל אלה כמובן אם הנבדק אינו מטופל במדללי גם העלולים להאריך את זמן הקרישה פי-2 ויותר.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – תפקודי קרישה פקקת ורידים

מטרת הבדיקה

בדיקה זו מתבצעת להערכת המסלול ה"פנימי" (intrinsic) של קסקדת הקרישה, שכיום מתייחסים אליו כאל מסלול ה"שפעול על ידי מגע", כמו גם להערכת סך מסלול הקרישה. פרט לאפשרות לגלות אי-סדירות בקרישת הדם הנובעת מחסך בגורמי קרישה אינטרינזיים ומשותפים כגון גורם קרישה VIII, גורם קרישה IX, גורם קרישה XI, גורם קרישה XII ו-Prekallikrein, בדיקה זו משמשת לניטור השפעת הטיפול הטיפול בנוגד הקרישה הפארין, בחינת מערכת הקרישה לפני ניתוחים, גילוי של מעכבי קרישה כמו לופוס אנטיקואגולנט או נוגדנים בתסמונת APLA, וניטור של טיפול תומך קרישה בחולי המופיליה. בדיקת aPTT מתבצעת בדרך כלל בצמידות למדידת זמן פרותרומבין (PT) המודד את המסלול האקסטרינזי של קרישת הדם. על ידי מדידה של משך הזמן הנדרש ליצירת הקריש, בדיקת aPTT מספקת הערכה לגבי הרמה והתפקוד של גורמי קרישה המהווים חלק מההֶמוסטאזיס בדם.

בסיס פיזיולוגי

למעשה מבחן aPTT משקף את הפעילות של רוב גורמי הקרישה כולל פקטור XII, ו"גורמי המגע" pre-kallikrein וכן kiniinogen-גבה מולקולארי, בנוסף לגורמי הקרישה VIII, IX ו-XI במסלול האינטרינזי, כמו גם גורמי הקרישה במסלול המשותף I (פיברינוגן), II, V ו-X. מבחן aPTT תלוי גם בפוספוליפיד וביוני סידן, כמו גם במשפעל חלקיקי על ידי מגע עם משטחים טעונים שלילית כגון silica, אך אינו משקף מסלול הקרישה האקסטרינזי הכולל את גורם קרישה VII ו-tissue factor, או את גורם קרישה XIII, הגורם המייצב את הפיברין.

המשפעל החלקיקי הוא בדרך כלל kaolin, הנקשר ישירות לגורם קרישה XII ומשפעלו להפוך לגורם קרישה משופעל-XIIa, המבקע את גורם הקרישה XIוהופך אותו לגורם משופעל XIa, אך המשך השפעול של גורמי קרישה עוקבים אינו מתבצע ללא נוכחות סידן. אך בקביעות אוטומאטיות של aPTT, השימוש ב-kaolin אינו ישים, שכן העכירות של kaolin בתמיסה, מקשה על הגילוי האופטי של הקריש. לכן במכשור אוטומאטי יש שימוש ב-micronized silica או ב-ellagic acid.

מעכבים בלתי ספציפיים דוגמת לופוס אנטי-קואגולנט או נוגדנים לקרדיוליפין, נקשרים לפוספוליפידים הנמצאים על פני טסיות דם. כיון שפוספוליפידים מסייעים בתהליך קרישת הדם, וכיון שבדיקת aPTT מכילה פוספוליפידים, יש סבירות נוגדנים אלה יגרמו להארכת ה-aPTT, מה שיכול להתפרש כנטייה לבעיית דימום. למעשה, הנוכחות של נוגדנים אלה בדרך כלל כרוכה בנטייה לקרישיות-יתר, ולא לדימומים. אם אמנם לופוס אנטיקואגולנט מאריך את תוצאת aPTT, ההשפעה הזו לא תתוקן על ידי "מבחן הערבוב" של הדגימה הנבדקת עם פלזמה תקינה, אלא אם כן נוסיף עודף פוספוליפיד לדגימה. מבחן מעבדתי רגיש יותר מאשר aPTT לגלות מקרים של נוכחות לופוס אנטיקואגולנט, ידוע כ-dRVVT או dilute Russell Viper Venom Time. מעכבים לא ספציפיים דוגמת לופוס אנטיקואגולנט ונוגדנים לקרדיוליפין, נכרכים באירועי יצירת קרישי דם והפלות חוזרות , בעיקר אלה המתרחשות בשליש השני והשלישי להריון. מסיבה זו מבחן aPTT יכול לסייע בחקירת הסיבה להפלות חוזרות. יחד עם זאת יש לסייג שמבחן aPTT לא יגיב בכל המקרים לנוכחות מעכבים של גורמי קרישה או נוגדנים כנגד מרכיבי מערכת הקרישה.

במצב של חסר ב-pre-kallikrein (הידוע גם כ-contact factor) ה-aPTT יתקבל מוגבר משמעותי גם אם רמת פקטורי הקרישה תהיה נמוכה באופן מתון. aPTT יהיה מוגבר במצבים נרכשים של הופעת מעכבים לפקטורי קרישה שבדרך כלל פועלים כנגד פקטור VIII, כמו לדוגמה הנוגדנים המופיעים במטופלים עם המופיליה A חריפה. מעכבים כנגד פקטורי קרישה אחרים פחות שכיחים אך מגיבים לעתים כנגד פקטור קרישה V.

ערכים תקינים של aPTT דורשים נוכחות של גורמי קרישה הבאים: I, II, V, VIII, IX, X, XI, ו-XII.

חסר גורמי קרישה VII ו-XIII לא יתגלה בעזרת מבחן aPTT.ערך מוגבר של aPTT מצביע על טיפול בהפארין או על זיהום דגימת הדם בהפארין, על נוכחות בפלזמה של נוגדנים לפוספוליפידים (APLA), או על חסר בגורמי קרישה כמו בהמופיליה. כדי להבחין בין חסר בגורם קרישה לבין נוכחות מעכב או נוגדן המנטרל גורמי קרישה, ייתן לבצע מבחן ערבוב, בו מוסיפים נפח אחד של פלזמת הנבדק לנפח אחד של פלזמה תקינה. אם לאחר ערבוב כזה, אי הסדירות בהופעת aPTT מוגבר לא מתקנת עצמה, המסקנה היא שפלזמת הנבדק מכילה "מעכב" שיכול להיות הפארין, נוגדנים כנגד פוספולידים כגון לופוס אנטי-קואגולנט, או מעכבים ספציפיים של גורמי קרישה מסוימים כמו גורם קרישה VIII.

אם לעומת זאת, מבחן הערבוב כן מתקן את ערך aPTT המתקבל, סביר יותר שיש חסר באחד או יותר גורמי קרישה. כך ניתן לגלות חסרים בגורמי קרישה VIII, IX, XI, ו-XII, אך רק לעתים נדירות ניתן במבחן ערבוב לגלות חסר בגורם von Willebrandt, על ידי תיקון חסר זה במבחן ערבוב. למעשה, במעבדות מודרניות רבות, "מבחן ערבוב" אינו מתקיים ואת מקומו תפסו מדידות ישירות של רמת גורמי קרישה, או בחינה אוטומאטית של לופוס אנטיקואגולנט.

בדיקת aPTT נועדה להערכה של מערכת קרישת הדם האינטרינסית, והיא באה במקום שיטת PTT הוותיקה יותר. מדידת aPTT מודדת את זמן הקרישה של פלזמה מרגע השפעול של פקטור XII על ידי משפעל טעון שלילית כגון סילקה וכן פוספוליפיד, עד ליצירת קריש פיברין. בדיקה זו משמשת בעיקר לנטר את הטיפול בהפארין, כאשר היעד הטיפולי במטופל עם הפארין היא להגיע לערך שהוא פי 1.5-2.5 גבוה מהערך הממוצע התקין בבדיקה זו.

במקרה של מטופל בהפארין בו בדיקת aPTT משמשת לניטור רמת התרופה, חיוני במיוחד להפריד בסרכוז את הפלזמה מהתאים בזמן הקצר ביותר האפשרי. אם מתעכבת הפרדה זו טסיות הדם משחררות PF4 או platelet factor 4, וזה מנטרל את פעולת הפארין ועלול להביא לתוצאת aPTT מקוצרת באופן כזוב, וכתוצאה מכך להערכת-חסר של רמת ההפארין האמיתית. זו אחת הסיבות שכיום יש המנטרים רמת הפארין בעזרת מבחן anti factor X. לא תמיד מתאים מבחן aPTT להגיב לטיפול בהפארין, כמו לדוגמה כאשר המינון של נוגד קרישה זה גבוה במיוחד כפי שהדבר מקובל בניתוחי לב פתוח, מאבד מבחן זה את רגישותו והאמצעי המעבדתי לניטור רמת הפארין במצבים אלה הוא מבחן ה-ACT או Activated Clotting Time.

בעידן של שימוש הולך וגובר בתכשירי הפארין קטן מולקולארי (LMWH), שפעולתו מהירה יותר ומשמש למניעת אירועי DVT וכן בתכשיר danaparoid, שאינם גורמים להארכת aPTT, ניתן לנטר את אלה בעזרת מבחן anti-factor Xa test heparin. במקרים של מטופלים עם לופוס אנטי קואגולנט ובעיות קרישי דם, המטופלים בהפארין, גם כן מומלץ להעדיף את המבחן האחרון. למרות שנהוג לנטר טיפולי נוגדי קרישה עם קומאדין בעזרת מדידת PT, מבחן aPTT יכול להיות מושפע מטיפול בקומאדין.

לעתים קרובות מתבצעות יחד עם בדיקות aPTT בדיקות נוספות : ספירת תסיות-שיש לנטר בעת טיפול בהפארין כדי לגלות מצבים של תרומבוציטופניה המושרה על ידי הפארין; מדידת TT או זמן תרומבין-שמבצעים לעתים לשלול זיהום על ידי הפארין; מדידת פיברינוגן-לשלול היפו-פיברינוגנמיה כסיבה להארכת משך aPTT. במקרים של תרומבוציטופניה הנגרמת מטיפול בהפארין, ניתן לטפל לתיקון המצב עם hirudin או עם argatroban, כאשר בדיקת aPTT יכולה לנתר שני טיפולים אלה.

מהלך הבדיקה

נטילת הדם במבחנת ואקום המכילה ציטראט ואוקסלאט (פקק תכול) למניעת הקרישה על ידי נטרול הסידן בדם. דגימת פלזמה-ענייה-בטסיות המתקבלת מעצם הסרכוז של דם במבחנת ציטראט, עוברת הדגרה ב-37 מעלות עם משפעל חלקיקי של גורם קרישה XII (שיכול להיות סיליקה, celite, kaolin, או חומצה אֶלָגית). בשלב זה מוסיפים ריאגנט המכיל פוספוליפיד (תרומבופלסטין חלקי), ולאחר מכן מוסף סידן כלורידי, כאשר הסידן הנחוץ לנטרול ההשפעה האנטי-קואגולנטית של אוקסלאט. הזמן הנדרש ליצירת הקריש, נמדד בשיטה פוטואלקטרית, אלקטרומכנית או אחרת, והוא מתחיל להימדד מרגע הוספת מלח הסידן. יש סוגים שונים של פוספוליפיד ממקור של בעלי חיים או צמחי, כגון cephalin וקיים גם מגוון של חומרים משפעלים. ה-cephalin הוא למעשה תחליף לפוספוליפיד שמפרישות טסיות דם, שהרי מדובר בפלזמה ענייה בטסיות ולכן צריך להוסיף תכשיר פוספוליפידי חיצוני.

אם המטופל מקבל זריקות הפארין באופן בלתי רציף, רצוי לדגום דם מהווריד לבדיקת aPTT כשעה לפני הטיפול הבא בהפארין. בכל מקרה אין לשאוב דם מהזרוע אליה מחובר צנתר הפארין, או מתקן להזלפת התרופה לסירוגין (heparin lock) כדי למנוע זיהום הדגימה עם הפארין. כאשר ממלאים את מבחנת הציטראט בדם, יש להפוך את המבחנה 5-4 פעמים לערבוב מושלם.

פענוח תוצאות הבדיקה

כאשר תוצאת aPTT מוגברת, ואילו בדיקת PT הנעשית במקביל נותנת זמן מוארך, הדבר מעיד בדרך כלל על מחלת כבד, על רמת ויטמין K נמוכה, או על חסר בפקטור VII.

כאשר רק תוצאת aPTT מתקבלת ארוכה מהנורמה: מדובר בדרך כלל בחסר של פקטורי קרישה II, V, VIII, IX, X, XI, XII ופיברינוגן. יחד עם זאת תוצאת aPTT יכולה להתקבל תקינה עם חסרים מתונים של פקטורי קרישה אלה (רמות של 0.3-0.4IU/ml). בדרך כלל צריך שפקטורי הקרישה יהיו ברמה שהיא 20-40% מהנורמה לפני שהדבר בא לביטוי ב-aPTT מתארך.

כאשר תוצאת aPTT מתקבלת ארוכה מהערך התקין, בעוד תוצאת PT נמצאת תקינה, מדובר בדרך כלל בהמופיליה, בחסר או בפגם בפקטורי קרישה VIII, IX או XI, במחלת von Willebrandt או בנוכחות של לופוס אנטי קואגולנט.

aPTT וכן PT נמצאים ארוכים מהנורמה

מדובר בדרך כלל בחסר ויטמין K, על רקע ספיגה לקויה של הוויטמין שמובילה לחסר של ריאקצית גאמא-קרבוקסילציה של פקטורי קרישה הזקוקים לוויטמין K לשיפעולם. סיבה נוספת היא סינתזה מופחתת של פקטורי קרישה אחדים, נוכחות מעכבים של תרומבין כגון hirudin ו-argatroban, מצב מולד או נרכש של dysfibrinogenemia כתוצאה משינויים בתכולת חומצה סיאלית של פיברינוגן, מצב של קרישת יתר מפושטת תוך-כלית (DIC) המביאה לצריכה לדלדול פקטורי קרישה בדם, מצב של עירוי דם מסיבי היכול לגרום לחסר קרישתי על בסיס מיהול בדם (dilutional coagulopathyl). באלה המקבלים טיפול תרומבוליטי ה-aPTT יכול להיות ממושך כתוצאה מירידה ברמת הפיברינוגן.

תוצאת aPTT מוגברת במעט ותוצאת PT מוגדלת משמעותית

במטופלים בקומאדין במצב מאוזן יכולה להתקבל הגדלה של שניות אחדות בערך aPTT, אך אם רמת המינון של קומאדין גדולה מהנדרש (overdose) ערך aPTT יכול להיות מוגבר משמעותית.

תוצאה של aPTT מקוצר יכולה לנבוע מפקטור VIII מוגבר, כשמצב זה יכול להופיע כתוצאה מתגובת acute phase, בטראומה או מצב דלקתי, שהוא תרחיש קצר מועד שאינו אמור להיות מנוטר על ידי מבחן aPTT. אכן כאשר מתפוגגת ריאקצית acute phase תוצאת aPTT חוזרת לתקנה. יחד עם זאת חסר של גורם קרישה VII אינו מאריך את תוצאת aPTT. גם קשיים בדגימת דם מהווריד (נטילת דם טראומטית), עלולים לגרום לשפעול גורמי קרישה כבר במזרק והביא בהמשך הפרוצדורה לתוצאה מוקטנת של aPTT.

כאשר תוצאת aPTT מתקבלת תקינה אך PT מתקבל מוגבר, ייתכן שמדובר בשלבים ראשונים של מחלת כבד.

כאשר תוצאות aPTT וגם אלה של PT תקינות, הדבר יכול להתאים למצבים של תרומבוציטופניה, או תסמונות Bernard-Soulier ו-Glanzmann’s thrombasthenia.

תוצאה מוגברת של aPTT בנבדקים שאינם מטופלים בהפארין, יכולה להתקבל כתוצאה מטיפול בסליצילאטים, בחומצה ולפרואית, בכלורפרומזין וב-antisteplase.

תוצאה מופחתת של aPTT יכולה להתקבל כתוצאה מטיפול ב-digitalis, טטרציקלינים, אנטיהיסטאמינים, ניקוטין.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בהכנה מיוחדת או בצום. יש להפסיק נטילת תרופות מסוימות לפני ביצוע הבדיקה כגון אנטי-היסטאמינים, ויטמין C, אספירין, וכלורפרומאזין. יש להימנע מארוחה עתירת שומנים לפני הבדיקה, כיוון שפלזמה ליפמית עלולה להפריע במדידה הפוטו-אלקטרית של הקריש הנוצר. גם פלזמה עם היפר-בילירובינמיה עלולה להטות את תוצאות הבדיקה מאותה סיבה. יש לסרכז את הדגימה ללא דיחוי במהירות 1,500g למשך 15 דקות. הפלזמה המתקבלת יציבה למשך שעה אחת בטמפרטורה של 4 מעלות, למשך שבועיים בהקפאה למינוס 20 מעלות או למשך 6 חודשים אם הפלזמה הוקפאה במינוס 70 מעלות. דגימות פלזמה קפואות יש להפשיר במהירות באמבט 37 מעלות, לטלטל בעדינות לבחינה מיידית, או לאחסן בקירור ב-4 מעלות למשך זמן מרבי של שעתיים.

סיבות לפסילת דגימות לבדיקת aPTT

דם קרוש (מה שמביא לניצולם של פקטורי קרישה), דם הימוליטי באופן נראה לעין, דם שנלקח במבחנה עם נוגד קרישה לא מתאים, או כאשר נפח הדם אינו מדויק על פי הקו המסומן על המבחנה.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - תפקודי קרישה

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)