כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחלות נוירולוגיות המתווכות באמצעות מנגנון רעילות RNA-mediated neurological diseases - RNA
הופניתם מהדף RNA מפריע לדף הנוכחי.
| מחלות נוירולוגיות המתווכות באמצעות מנגנון רעילות RNA | ||
|---|---|---|
| RNA-mediated neurological diseases | ||
| שמות נוספים | מחלות נוירולוגיות המתווכות באמצעות מנגנוני רעילות רנ"א -דגש על דיסטרופיה מיוטונית | |
| יוצר הערך | ד"ר ליאור גרינבאום
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – דיסטרופיה מיוטונית
מחלות נוירו-גנטיות הקשורות להרחבת מספר ההכפלות של רצף תלת-בסיסים (Trinucleotide expansion) מהוות קבוצה רחבה של מחלות בעלות מאפיינים ניווניים ברובם. פתולוגיות אלה ניתנות לסיווג על פי קריטריונים שונים, כמו אופן ההורשה או המנגנונים המולקולריים המעורבים בהן [1][2]. כמו כן, ניתן לסווג את המחלות בהתאם למיקום התשנית (Mutation), כלומר ההרחבה, שגרמה להן: בעוד בקבוצת מחלות אחת התשנית מופיעה בתוך אזורי הגנום המקודדים לחלבון, בקבוצה אחרת של מחלות, דוגמת דיסטרופיה מיוטונית (MD ,Myotonic Dystrophy), ממוקמת התשנית מחוץ לאזורים המקודדים לחלבון.
ההסבר להופעת מחלה על אף שהשינוי הגנומי אינו מקודד כלל לחלבון נעוץ במנגנון רעילות חומצה ריבונוקלאית (RNA ,Ribonucleic Acid). מדובר במכלול של אירועים שונים הפועלים בו זמנית ויוצרים הפרעה בהומיאוסטזיס (Homeostasis) התאי. הבנת תהליכים אלו עשויה לסייע בעתיד לפיתוח תרופות וטיפולים אשר ישנו את מהלך מחלות אלו.
סוגי מחלות הרחבת רצף תלת-בסיסים
מחלות בהן התשנית ממוקמת באזור המקודד
מחלות הרחבת רצף תלת-בסיסים המוכרות ביותר בנוירולוגיה שייכות לקבוצת מחלות הפולי-גלוטמין (Polyglutamine diseases). הפרעות אלה קשורות להרחבת רצף הנוקלאוטידים CAG, המקודד לחומצה האמינית גלוטמין (Glutamine). בקבוצה זו, התשנית ממוקמת בתוך אקסונים - חלקי הגן המקודדים לחלבון, ותוצאתה היא ייצור חלבון בעל רצף חוזר וארוך מהתקין של גלוטמין [2]. רוב המחלות מקבוצה זו מורשות באופן אוטוזומלי דומיננטי (Autosomal dominant)- קיום עותק פגום אחד של הגן מספיק להופעת המחלה. דוגמה מייצגת למחלה מקבוצה זו היא מחלת הנטינגטון. החלבון הפגום, חלבון הנטינגטין, מכיל רצפי גלוטמין ארוכים (בין 36 ל- 121 חזרות), אשר גורמים לפגיעה בתפקוד התקין של החלבון ובסופו של דבר לתהליכים ניווניים, בין השאר עקב קיפול שגוי של חלבונים ויצירת גופיפי הסגר המכילים יוביקוויטין (Ubiquitin).
מחלות פולי-גלוטמין מוכרות אחרות כוללות את מחלות האטקסיה הספינוצרבלרית (SCA ,Spinocerebellar Ataxia) מתתי הסוגים 1-3, 6-7 וכן 17. נציגה מובהקת למשפחה זו היא מחלת מג'דו-ג'וזף (Machado-Joseph), SCA מסוג 3, המאופיינת ברצפי גלוטמין מורחבים בחלבון אטקסין-3, אשר בצורתו הפגועה הוא בעל השפעה רעילה למערכת הנוירולוגית. דוגמה נוספת היא מחלת DRPLA (Dentatorubral Pallidoluysian Atrophy), אטקסיה אוטוזומלית דומיננטית נדירה, הקשורה להרחבת רצף הגלוטמין בחלבון אטרופין-1. יוצאת דופן מכלל זה היא מחלת ניוון שרירים ספינו-בולברי SBMA (Spinobulabar Muscular Atrophy), הידועה גם כמחלת קנדי, המורשת בתאחיזה לכרומוזום X (X-linked). קיימת ספרות מחקרית נרחבת העוסקת במנגנונים המולקולריים שבאמצעותם חלבונים עם תשניות, בעלי רצפי גלוטמין ארוכים, גורמים לתהליכי הניוון.
מחלות בהן התשנית ממוקמת באזור הלא-המקודד
בקבוצה אחרת של מחלות הרחבת רצפי תלת-בסיסים, התשנית ממוקמת באזורים אשר אינם מקודדים לחלבון. אזורים אלה של הגן מקודדים ל- RNA אך אינם מתורגמים לחלבונים, כגון אינטרונים [3]. המשותף למחלות אלה הוא שהרחבת רצף הנוקליאוטידים פועלת באופן המכונה "הגברת תפקוד" (Gain of function), ובכך מקנה לגן הפגום אופן פעילות חדש ובלתי תקין, במנגנון הורשה דומיננטי. המחלה הידועה והשכיחה ביותר מתוכן היא דיסטרופיה מיוטונית, ובייחוד תת הסוג הראשון שלה [4].
בקבוצת מחלות זו, הרחבת מספר ההכפלות של רצף תלת-בסיסי באזור שאינו מקודד לחלבון, אלא ל- RNA בלבד, מביאה בסופו של דבר להרס תאי כולל. תוצאות מחקר גדול מן השנים האחרונות מצביעות על מספר מנגנונים אשר עשויים לספק הסבר חלקי לפתולוגיה, והמכונים בשם הכולל "רעילות המתווכת על ידי RNA" (RNA mediated toxicity). הכוונה היא למספר מנגנונים הפועלים במקביל, אשר מאפשרים למולקולות RNA מורחבות ובעלות מבנה שניוני בלתי תקין לגרום להרס התא במנגנון פעיל, בין השאר באמצעות פגיעה כוללת בתהליכי שיעתוק RNA (RNA transcription), ושיבוש העיבוד התקין של ה- RNA במנגנון החיתוך (Splicing) [1][4][5].
בכל המחלות מקבוצה זו, אופי ההורשה הוא דומיננטי, מסוג "הגברת תפקוד". מחלה כמו אטקסיה על שם פרידריך, אשר נגרמת מהרחבת רצפי תלת-בסיסים באזורים לא מקודדים לחלבון בגן פרטקסין, איננה נכללת בקבוצה זו, בשל היותה מחלה רצסיבית. הרחבת שלישיית הבסיסים בקרב חולי אטקסיה על שם פרידריך גורמת לירידה בשעתוק הגן, במנגנון המכונה "אובדן תפקוד" (Loss of function), ולכן הופעת המחלה מחייבת נשאות שני אללים פגומים [6].
| המחלה | שם מלא | רצף חוזר | גן | כרומוזום | מיקום ההרחבה | מספר חזרות תקין | מספר חזרות הגורם למחלה |
| DM1 | Myotonic Dystrophy 1 | CTG | DMPK | 19q13 | UTR'3 | to 385 | (up to >1500) 50< |
| DM2 | Myotonic Dystrophy 2 | CCTG | ZNF9 | 3q21 | Intron | up to 30 | (up to 11,000) 75 < |
| FXTAS | Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome | CGG | FMR1 | Xq27 | UTR'5 | to 45 20 | to 200 55 |
| HDL2 | Huntignton disease like 2 | CTG | JPH-3 | 16q24 | UTR'3 | to 28 6 | 41< |
| SCA8 | Spinocerebellar ataxia 8 | CTG | KLHL1 | 13q21 | UTR'5 | to 50 15 | 71< |
| SCA10 | Spinocerebellar ataxia 10 | ATTCT | ATXN10 | 22q13 | UTR'3 | to 29 10 | 800< |
| SCA12 | Spinocerebellar ataxia 12 | CAG | PPP2R2B | 5q32 | UTR'5 | up to 32 | 51< |
דיסטרופיה מיוטונית - מאפיינים
מאפיינים קליניים
דיסטרופיה מיוטונית היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית, המאופיינת בחדירות (Penetrance) חלקית וציפייה (Anticipation), תופעה שמשמעה כי המחלה עשויה להחמיר בין דורות ולהופיע בגיל מוקדם יותר מדור לדור [5]. תוארו שתי צורות שונות, אך חופפות בחלקן, של המחלה. הראשונה (DM1) מופיעה באופן קלאסי בגיל מאוחר (Adult onset), ומאופיינת בחולשת שרירים רחיקנית (Distal), ניוון שרירים וכן בסימן ההיכר של המחלה: עוויתות שריר (Myotonia)- כיווץ ממושך והרפייה איטית של השריר, המשתפרים בדרך כלל עם הפעלה חוזרת וממושכת של השריר. המחלה מערבת גם מספר מערכות גוף נוספות, ועשויה להתבטא בהפרעות הורמונליות, הפרעות בראייה- בעיקר ירוד (Cataract), הפרעות קצב לב וליקויי פוריות. ידוע על שונות ניכרת בין הפרטים באופן הסתמנות המחלה וחומרתה [7]. DM1 כוללת גם צורה המופיעה בילדות (ומערבת, בנוסף על התסמינים הקלאסיים, גם האטה בהתפתחות האינטלקטואלית וקשיי למידה) ואף צורה מולדת. שכיחותה של DM1 מוערכת בכ- 1:8,000 אנשים. לעומתה, ב- DM2 דפוס חולשת השרירים הוא בעיקר קריבני (Proximal), החולשה קלה יותר והחולים נוטים להתלונן על כאבי שרירים קשים. צורה זו של המחלה מופיעה בגיל המבוגר בלבד [5].
| DM1 | DM2 | |
| גנטיקה | ||
| צורת הורשה | אוטוזומלי דומיננטי | אוטוזומלי דומיננטי |
| גן מעורב וכרומוזום | DMPK, 19q3 | ZNF9, 3q21 |
| רצף ההרחבה | CTG | CCTG |
| צורה מולדת | קיימת | לא קיימת |
| מיקום ההרחבה | '3 UTR | אינטרון 1 |
| קליניקה-שריר | ||
| עוויתות שריר | משמעותיות | בחלק מהחולים |
| דפוס חולשת שרירים | יותר רחיקנית | יותר קריבנית |
| מעורבות קבוצות שריר נוספות | פנים, בולבריים, נשימה | לא |
| כאב שרירים | מינורי | תסמין משמעותי |
| רמות קראטין קינאזה (CPK ,Creatine Kinase) | מוגברות | מוגברות |
| תסמינים נוירולוגים נוספים | שינויי התנהגות, ירידה קוגניטיבית, ישנוניות יתר | רעד |
| הסתמנויות מערכתיות | ||
| הפרעות קצב לב | נפוץ | שכיחות משתנה |
| סוכרת | נפוץ | חסר |
| ירוד | נפוץ | חסר |
| תסמינים נוספים | התקרחות, תת פעילות בלוטות מין (Hypogonadism) | |
| תוחלת חיים | מופחתת | ללא שינוי |
מאפיינים גנטיים
מבחינה גנטית, ההרחבה התלת-נוקלאוטידית במחלת DM1 מתרחשת בסביבת קצה '3 באזור הלא מתורגם (NTR-'3 ,Non-Translated Region-'3) של הגן DMPK, הממוקם בכרומוזום 19. קיים קשר הדוק בין אורך הרצף המורחב (CTG) לבין חומרת המחלה. פרטים הנושאים 5 עד 37 חזרות של CTG בגן זה הם בריאים. 38-50 חזרות מתוארות כטווח ביניים (טרום-תשנית), ואילו פרטים הנושאים מעל 50 חזרות צפויים לפתח את המחלה. נשאות של 50-150 הרחבות קשורה לצורה קלה יחסית של DM1, המופיעה בגיל מבוגר. נשאים של עד 1,000 חזרות יפתחו את הצורה הקלאסית של DM1 בגיל המבוגר או בתקופת הנעורים, ואילו נשאי טווח חזרות של 750 ומעלה (עד 4,000) עלולים ללקות בצורה המולדת [5].
לעומת זאת, ב-DM2 ההפרעה נובעת מהרחבת רצף של ארבעה נוקלאוטידים (CCTG), הנמצא באינטרון הראשון של הגן ZNF9 (כרומוזום 3). טווח של 10-20 חזרות נחשב לתקין, בעוד נשאים להם מעל 75 חזרות צפויים לפתח את המחלה. יש לציין כי במחלת DM2 הקשר בין מספר החזרות לבין חומרת המחלה וגיל הופעתה הוא פחות ברור [7]. תופעת הציפייה, המתבטאת בכך שמספר ההרחבות (וכפועל יוצא גם חומרת ההסתמנות הקלינית של המחלה) גדל ומועצם מדור לדור, נובעת מכך שרצפים מורחבים הם מטבעם בלתי יציבים, ונוטים לעבור תשניות מסוג החלקה (Slippage) בעת שכפול החומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA ,Deoxyribonucleic Acid) בזמן המיטוזה (Mitosis). ילודים עם הצורות המולדות של DM1 יורשים את הרצפים המורחבים כמעט תמיד מהאם ולא מהאב, מסיבה שעדיין אינה ברורה.
מנגנוני רעילות RNA בדיסטרופיה מיוטונית
מבנה ותפקוד ה- RNA
הטרנסקריפטום האנושי מכיל מספר עצום של מולקולות RNA, העוברות שעתוק מ- DNA. קיימים מספר סוגים שונים של מולקולות RNA, כאשר המוכר בהם הוא RNA שליח (mRNA ,Messenger RNA), העובר בהמשך תרגום לחלבון. סוגים אחרים כוללים RNA ריבוזומלי (rRNA ,Ribosomal RNA), או מולקולות RNA קצרות בעלות תפקיד בקרתי, המכונות RNA זעיר (Micro RNA) כיום מקובל להניח שרוב הגנום האנושי עובר שעתוק למולקולות RNA מסוגים שונים, רובן רצפים ארוכים שאינם מקודדים לחלבון, ואשר תפקידן הוא בעיקר בקרתי.
ה- mRNA כולל באופן פשטני אקסונים (חלק מקודד לחלבון), אינטרונים (רצפים המצויים בין האקסונים, שאינם מקודדים לחלבון) וכן רצפי בקרה שונים המכונים "אזורים שאינם מתורגמים" (UTRs ,Untranslated regions) המצויים בשני קצוות המולקולה (3' ו- 5'). לאחר השעתוק בגרעין התא, עובר ה- RNA תהליכי עיבוד שונים, הכוללים בעיקר את מנגנון החיתוך בו נשלפים החוצה האינטרונים, עד להיווצרות RNA בשל המוצא מגרעין התא לציטופלסמה ומועבר לריבוזומים, שם יעבור תרגום לחלבון. לרוב מולקולות ה- RNA צורות שונות, כתוצאה מאפשרויות שונות לחיתוך הקיימות לכל גן. מנגנון חיתוך חלופי (Alternative splicing) זה מאפשר יצירת מגוון חלבונים מגן בודד, כתלות ברקמה הייחודית ובשלב ההתפתחותי שלה. עם זאת, רצפי הבקרה בקצוות ה- UTR נשמרים גם ב- RNA הבשל. לכל אורך חייו, ה- RNA מהווה מולקולה חד-גדילית (בניגוד ל- DNA הדו-גדילי) , וכך עשוי ליצור בעצמו מבנים מרחביים שניוניים מורכבים באמצעות קיפול עצמי, לצד קישור לחלבונים קושרי RNA (RNA binding proteins).
המונח "RNA רעיל" מתייחס למספר מנגנונים תאיים המתווכים על ידי מולקולות RNA פתולוגיות והמובילים במקביל להרס התא.
הפרעות בתהליך החיתוך
בדיסטרופיה מיוטונית, הרחבת רצפי תלת-בסיסים במולקולת ה- RNA יוצרת מבנים מרחביים שניוניים דמויי סיכת שיער (Hair pin), אשר קושרים אליהם מספר רב של חלבונים קושרי RNA. בין החלבונים הנקשרים למבני RNA שניוניים אלה נמצאים גורמים החשובים לתהליכי חיתוך, שעתוק, עיבוד והולכה של RNA [4][5]. התוצאה היא יצירת צברים (Aggregates) בגרעין התא, הכוללים מולקולות RNA במבנים שניוניים בלתי תקינים ואת החלבונים השונים הקשורים אליהם. צברים אלה מכונים "מוקדי RNA" (RNA foci), והם גורם עיקרי בתהליך הפתוגני המוביל להרס הנוירונים או תאי השריר [8]. ככל הנראה, הצטברות כמות ניכרת של גורמים חלבוניים החיוניים לפעילות תקינה של התא בתוך מוקדי ה- RNA מובילה בסופו של דבר למחסור משמעותי בהם בתת-אזורים תאיים אחרים, בתהליך המכונה "בידוד" (Sequestration). היעדר זמינות חלבונים קושרי RNA ביתר התא (בשל הצטברותם במוקדי RNA בגרעין) גורמת להפרעה קשה במשק ה- RNA התאי, ולפגיעה בתהליכי החיתוך התקינים [3]. נוכח הפרעה לתהליך החיתוך החלופי (בשל חוסר בגורמים המעורבים בו ומבקרים את תקינותו) נוצרות צורות בלתי תקינות של חלבונים. תוצרים אלה הם לעתים קרובות יציבים פחות בהשוואה לחלבון התקין, ובעלי תפקוד לקוי. השערה זו מסבירה כיצד נוצר כשל כללי במאזן ה- RNA, הפוגע בתפקוד מולקולות RNA המקודדות מגנים שכלל אינם מכילים הרחבות נוקליאוטידים.
ב- DM1 נמצאו עדויות ברורות לקיומם של מוקדי RNA, הן בביופסיות מחולים והן במודלים חייתיים של התשנית האופיינית למחלה (הרחבת הרצף התלת-בסיסי CTG באזור UTR של הגן DMPK). מוקדים אלה מאופיינים בהצטברות כמות גדולה של חלבון המכונה MBNL1 (Muscleblind-like 1), המהווה גורם חיתוך מרכזי בתאי השריר והעצב [9]. הצטברותו הפתולוגית של MBNL1 במוקדי ה- RNA והירידה בזמינותו לביצוע חיתוך הינה ככל הנראה גורם מכריע המוביל להתפתחות המחלה בקרב נשאי התשנית. ביטוי עודף של הגן MBNL1 בדרוזופילה ובעכברים המכילים את הרחבת התשנית CTG, גורם למאפיינים דמויי DM1.
חלבון נוסף הקשור ל- DM1 הוא CUGBP1 (מכונה גם CELF1) המעורב בבקרת תהליכי חיתוך [4][10]. ביטוי יתר של חלבון זה בחיות מעבדה (הנצפה דווקא במוקדי ה- RNA) גורם להופעת תסמינים דמויי דיסטרופיה מיוטונית. CUGBP1 עובר במקביל גם זירחון יתר, הקשור גם הוא ככל הנראה להיווצרות המחלה. כתוצאה מכך, DM1 מאופיינת בהפרעת חיתוך כללית, כפי שנצפה בדגימות רקמה ממוחות של חולים [1][4], [5]. בקרב אלה, קיימות עדויות לתהליכי חיתוך לקויים של מספר גנים נוספים, אשר ידועים כקשורים למחלות נוירודגנרטיביות (Neurodegenerative Disease), בכללם הגן המקודד לעמילואיד (APP) או לטאו (MAPT). במקביל, נצפתה הפרעה בתהליכי שעתוק וחיתוך של גנים המקודדים לחלבונים חשובים ברקמת השריר, כמו למשל תעלת הכלוריד CLCN1, אשר תשניות בה גורמות למיוטוניה מולדת (Congenital myotonia).
תהליך השעתוק ההפוך (Anti-sense transcription)
פרט להפרעות בחיתוך, קיימים מנגנונים נוספים ומקבילים התורמים לרעילות RNA. אחד מהם קשור לתהליך שעתוק הפוך. בשנים האחרונות מסתבר כי בקרב יונקים, רוב הגנים עשויים להיות משועתקים משני קצותיו של הגדיל: הן קצה ה- 3' והן קצה ה- 5'. בד"כ רק תוצרי שעתוק שמקורם בצד אחד יקודדו לחלבון פעיל (Sense transcription), אולם מסתבר כי גם לתוצר ההפוך ישנה חשיבות רבה. הוא ממלא תפקידי בקרה, ובכך משפיע על יציבות ותפקוד כלל התוצרים. ב- DM1 זוהה תהליך שעתוק הפוך מסוג זה, המערב את הגן DMPK. ככל הנראה, תוצר השעתוק ההפוך קשור לבקרה על מבנה הכרומטין (Chromatin). במקרים של הרחבת הרצף התלת-בסיסי, משתבשת הבקרה על פעילותו של תוצר שעתוק זה, ומובילה ליצירת הטרו-כרומטיניזציה (Heterochromatinization)- צפיפות יתר של הכרומטין, המדכאת שעתוק גנים [11].
הפרעות בקרת RNA זעיר
הפרעה בבקרת מולקולות מסוג RNA זעיר, מעורבת גם היא בתהליכים הקשורים ל- RNA רעיל. מולקולות RNA קצרות אלה (באורך של 20-30 בסיסים) ממלאות תפקידי בקרה חשובים בביטוי גנים, בין השאר באמצעות קישור לרצפי UTR. קיימות עדויות משכנעות כי ב- DM1 קיימת הפרעה בביטוי התקין של מולקולות RNA זעיר (הן ברקמת שריר והן במוח), וכתוצאה מכך לפגיעה בבקרה של גנים שונים המבוקרים על ידם [12]. אחד מההסברים לכך קשור בחוסר הזמינות של הגורם MBNL1, האחראי גם על עיבוד מולקולות RNA זעיר.
ה- RNA המפריע
מנגנון נוסף המתווך רעילות RNA ב- DM1 הוא "ה- RNA המפריע" (RNAi, Interference RNA). זהו מנגנון תאי ידוע המשמש להשתקת ביטוי גנים, כתוצאה מנוכחות RNA דו-גדילי המכיל את הגדיל המשלים לגן המבוקר. באופן כללי, מנגנון זה מערב חיתוך גדילי RNA כפולים וארוכים (Double strand RNA) לרצפים קצרים המכונים siRNA. לרצפים אלה (כאשר הם מופרדים לגדיל אחד, ומלווים במערך החלבוני המתאים) יכולת להיקשר לאזורי בקרה במולקולות RNA אחרות בתוך התא (על ידי איתור רצף משלים), ובכך להשפיע על יציבות תוצרי השעתוק ועל תרגומם לחלבון. ב- DM1, הרצפים המורחבים יוצרים מבנים מרחביים דמויי סיכה, העשויים לשפעל את מנגנון ה- RNAi. תהליכי החיתוך יוצרים רצפי siRNA, אשר נקשרים מצידם לרצפי RNA משלים, משתיקים ביטוי גנים חשובים, ובכך תורמים להופעת המחלה [13]. יתרה מזאת, מאחר וגם הגן DMPK עצמו עובר במקביל תהליכי שעתוק ושעתוק הפוך משני כיווניו, נוצרים רצפי RNA דו-גדיליים ומשלימים מגן זה, העשויים להפעיל בעצמם את מנגנון RNAi. עם זאת, הגנים הספציפיים הנפגעים על ידי RNAi במחלה זו עדיין אינם ידועים.
מנגנוני רעילות RNA במחלות נוספות
לצד דיסטרופיה מיוטונית, קיימות גם מחלות נוירולוגיות נוספות המתווכות על ידי מנגנוני רעילות RNA. אחת מהן היא תסמונת כרומוזום ה-X השביר הקשורה לרעד ואטקסיה (FXTAS ,Fragile (X-associated) tremor/ataxia syndrome) . במישור הקליני, מדובר במחלה ניוונית הכוללת תסמינים כגון רעד בתנועה, אטקסיה צרבלרית, תסמונת פרקינסונית (Parkinsonism), ליקויים במערכת האוטונומית וכן הפרעה קוגנטיבית (Cognitive) [14]. המחלה נגרמת מהרחבת רצף הנוקליאוטיד CGG באזור ה- URT-'5 של הגן FMR1. פרטים הנושאים מעל 200 הרחבות של רצף זה צפויים לפתח את תסמונת ה- X השביר הקלאסית, המאופיינת בפיגור שכלי בזכרים. מאידך, FXTAS קשורה לטרום-תשנית בה טווח ההרחבות הוא 58-200. כמו ב- DM1, קיימת אי יציבות במספר החזרות, אשר גדלה בהעברה בין-דורית [14]. פתולוגית, FXTAS מאופיינת בניוון קליפת המוח (Cortex) והמוחון (Cerebellum), ובהימצאות גופיפי הסגר מכילי יוביקוויטין.
בדומה לדיסטרופיה מיוטונית, FXTAS היא מחלה מתווכת RNA במנגנון פעולה מסוג "הגברה בתפקוד", אשר מערבת מוקדי RNA, כמו גם בידוד והפרעות חיתוך. אולם, החלבונים שנאגרים במוקדי ה- RNA הם אחרים: hnRNPA ו- Pur alpha. תהליך הבידוד פוגע בתפקודם של חלבונים אלה, המשתתפים בעיבוד RNA וחיתוך. פרט לכך, גם מנגנון השעתוק ההפוך נוטל חלק בפתוגנזה של FXTAS, וקיימות עדויות כי נוצרים לפחות שני תוצרי שעתוק הפוכים המכילים רצפי RNA מורחבים [1]. אחד מתוצרי שעתוק אלה, ASFMR1, מכיל מסגרת קריאה פתוחה (Open reading frame) ומתורגם ככל הנראה לחלבון התורם באופן פעיל להרס התא.
בין המחלות השונות המתווכות על ידי רעילות RNA קיימים הבדלים משמעותיים בצורה, גודל ובמבנה של מוקדי RNA הייחודיים לכל מחלה, וכן בהרכב החלבונים השונה שהם מכילים.
טיפולים עתידיים אפשריים
מכיוון שמחלות הנגרמות בתיווך מנגנוני רעילות RNA אינן מערבות שינוי ברצף החלבוני, הן עשויות להוות יעד מועדף לאפשרויות טיפוליות עתידיות שונות [5]. זאת באמצעות הפרעה ליציבות תוצרי השעתוק הרעילים עצמם, או למניעת קישורם לחלבונים שונים. אחת מהאסטרטגיות שהוצעו לטיפול ב- DM1-1 היא שימוש בטכנולוגיות המתבססות על הגן המשלים (Antisense therapy), במטרה להרוס את המבנה השניוני דמוי הלולאה של ה- RNA המורחב ולגרום לפירוקו. ווהילר (Wheeler) ושותפיו החדירו שרשרת נולאוטידית קצרה (Oligonucleotide) המכילה שמונה חזרות של רצף מתחרה למודל עכברי של DM1, דבר שהוביל להפרעה בקשר שבין רצפי RNA מורחבים המכילים CTG לבין החלבון MBNL1. החדרת רצף זה לתאי רקמת שריר הובילה להרס מוקדי ה- RNA, תיקון הפרעות חיתוך ושיפור במדדים קליניים של עוויתות שריר [15].
אפשרות טיפולית נוספת מבוססת על זיהוי מולקולות קטנות, אשר יכולות להפריע באופן ישיר לקשר שבין רצפי הנוקליאוטידים המורחבים לחלבונים קושרי ה- RNA. דוגמה לכך היא המולקולה פנטמיד (Pentamide), המשבשת את הקשר בין רצפי CTG לבין MBNL1, והמתקנת חלק מהפרעות החיתוך בתרבית תאים ומודל עכבר של DM1 [16].
יש לצפות כי בעתיד תמצאנה מחלות נוספות הקשורות לרעילות RNA, וכן יתגלו מנגנונים מולקולריים נוספים המסבירים את הפתוגנזה הייחודית, בנוסף לאלו הידועים כעת.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Todd PK, Paulson HL, Ann Neurol, 2010: 67,291
- ↑ 2.0 2.1 Williams AJ, Paulson HL, Trends Neurosci, 2008: 31,521
- ↑ 3.0 3.1 Wojciechowska M, Krzyzosiak WJ, Hum Mol Genet, 2011: 20,3811
- ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 Sicot G, Gourdon G, Gomes-Pereira M, Hum Mol Genet, 2011: 20,R116
- ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 Udd B, Krahe R, Lancet Neurol, 2012: 11,891
- ↑ Rajeswari MR, J Biosci, 2012 :37.519
- ↑ 7.0 7.1 Arsenault ME, Prevost C, Lescault A, et al., Neurology, 2006: 66,1248
- ↑ Jiang H, Mankodi A, Swanson MS, et al., Hum Mol Genet, 2004: 13,3079
- ↑ Kanadia RN, Shin J, Yuan Y, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2006: 103,11748
- ↑ de Haro M, Al-Ramahi I, De Gouyon B, et al., Hum Mol Genet, 2006: 15,2138
- ↑ Cho DH, Thienes CP, Mahoney SE, et al., Mol Cell, 2005: 20,483
- ↑ Perbellini R, Greco S, Sarra-Ferraris G, et al., Neuromuscul Disord, 2011: 21,81
- ↑ Krol J, Fiszer A, Mykowska A, et al., Mol Cell, 2007: 25, 575
- ↑ 14.0 14.1 Berry-Kravis E, Abrams L, Coffey SM et al., Mov Disord, 2007: 22,2018
- ↑ Wheeler TM, Sobczak K, Lueck JD, et al., Science, 2009: 325,336
- ↑ Warf MB, Nakamori M, Matthys CM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009:106,18551
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ליאור גרינבאום, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר