הצגת המקור של הדף "SMAD4" מתוך ויקירפואה → SMAD4אין באפשרותך לערוך דף זה, מהסיבה הבאה: הפעולה שביקשת לבצע מוגבלת למשתמשים בקבוצה הבאה: משתמשים. באפשרותך לצפות בטקסט המקור של הדף ולהעתיקו. {{בדיקת מעבדה |שם עברי={{רווח קשיח}} |שם לועזי=SMAD4 |קיצור=,Mothers against decapentaplegic homolog 4 DPC4 (להלן detected in pancreatic cancer-4 , וכן JIP, MADH4, ו-MYHRS. |תמונה= |כיתוב תמונה= |מעבדה=פתולוגיה |תחום=סמן בבירור ממאירויות שונות |יחידות מדידה= |טווח ערכים תקין= |יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]] |אחראי הערך= }} ==מטרת הבדיקה== זיהוי של אובדן הביטוי של SMAD4 בסוגי סרטן שונים כגון pancreatic ductal adenocarcinoma, סרטן המעי הגס וסרטן הראש והצוואר. ==הרכב ופיזיולוגיה של SMAD4== SMAD4 הוא חלבון משומר מאוד שמוצאים בכל ה-metazoans שהם בעלי חיים רב-תאיים כולל האדם. הוא שייך למשפחת SMAD של חלבונים המשמשים כגורמי שעתוק, המתווכים בהעברת איתותים של TGF-β שהוא ציטוקין המווסת תהליכים קריטיים במחזור החיים של metazoans, עם תפקידים חשובים בהתפתחות העוברית, בהומאוסטאזיס הרקמתי, בתהליכי רגנרציה ובתגובה החיסונית. SMAD4 שייך לקבוצת co-SMAD שהיא קבוצה של משפחת SMAD, ושייך גם למשפחת חלבוני Darwin המשחקים תפקיד בוויסות תגובות תאיות. SMAD4 ביונקים הוא הומולוג של חלבון Mothers against decapentaplegic בדרוזופילה הקרויMedea.{{כ}} SMAD4 מגיב עם R-Smads כגון SMAD5 ,SMAD3 ,SMAD2 ,SMAD1 ו-SMAD8, ליצירת קומפלקסים הטרומריים. בהיותם בגרעין התא, הקומפלקס של SMAD4 עם שני R-SMADs נקשר ל-DNA' ומווסת את הביטוי של גנים שונים. התגובות התוך תאיות הכרוכות ב-SMAD4 מושרות על ידי הקישור לתאים של גורמי גדילה ממשפחת TGF-β. חלבון SMAD4 משמש הן כגורם שעתוק וכן כמדכא של שגשוג סרטני. SMAD4 מורכב מ-552 חומצות אמינו, ומשקלו המולקולרי 60,439 דלטון. החלבון מכיל שלושה מקטעים ((domains: Mad Homology1 (להלן MH1) בקצה ה-N טרמינלי, Mad Homology2 (להלן MH2) בקצה ה-C טרמינלי, שניהם מקטעים פונקציונליים, הקשורים ביניהם על ידי מקטע מקשר (linker) (Lazzereschi וחב' ב-Oncogene משנת 2005). הקטע MH1 מקודד על ידי אקסונים 1 ו-2, והוא מכיל תת-מקטע הידוע כ-nuclear localization signal (להלן NLS) החיוני לתפקוד של SMAD4 בשעתוק, בכך ש-SMAD4 נקשר לאלמנטים קושרי- Smad (להלן SBE) בפרומוטרים של גנים שונים, והוא מכיל גם nuclear export signal (להלן NES) עשיר ב-leucine, החיוני לתפקוד של SMAD4 במסלול האיתות של TGF-β/Smads (Watanabe וחב' ב-EMBO Rep משנת 2000, Zaboralski וחב' ב-BMC Cancer משנת 2008, ו-Xiao וחב' ב-Oncogene משנת 2003). מקטע MH2 של SMAD4 נחוץ ליצירת הקומפלקס R-Smad/co-Smad ומקודד על ידי רוב האקסונים 8 ו-11 ועל ידי כל האקסונים 9 ו-10 (Feng ב-Genes Dev משנת 1998). מקטע MH2 של R-Smads אך לא של SMAD4 יכול לעבור פוספורילציה על ידי הקומפלקס TβR-I/TβR-II. בנוסף, מקטעי MH1 ו-MH2 הם אנטגוניסטים; כמו ב-R-Smads מקטע MH2 של SMAD4 מווסת באופן שלילי על ידי MH1, וויסות זה יכול להתבטל כאשר מקטע MH2 עבר פוספורילציה (Hata וחב' ב-Nature משנת 1995, ו-Qin וחב' ב-Mol Cell משנת 2001). לולאת L3 המהווה motif במקטע MH2 זוהתה על ידי האונקוגן Ski שמשפיע על שגשוג תאים ועל התמיינות תאי שריר (Colmenares ו-Stavnezer ב-Cell משנת 1989, ו-Berk ב-Genes Dev משנת 1997), באופן המשפיע על יצירת הקומפלקס SMAD4/R-Smads, ולווסת באופן שלילי את מסלולי האיתות של TGF-β ,BMP ו-activin (Wu וחב' ב-Cell משנת 2002). בין מקטעי MH1 ו-MH2 ממוקם מקטע הקישור העשיר ב-proline, המקודד על ידי אקסונים 2 ו-8 בחלקם, ועל ידי קטע DNA שבין אקסונים 3 ו-7, בשלמותו. מקטע הקישור חיוני למיקום התוך-תאי של SMAD4{{כ}} (Pierreux וחב' ב-Mol Cell Biol משנת 2000, ו-Fornerod ב-Cell משנת 1997). בתוך מקטע הקישור ממוקם גם ה-Smad activation domain (להלן (SAD הנחוץ לתפקוד SMAD4 בשעתוק (de Caestecker וחב' ב-J Biol Chem משנת 1997). גם כאשר SMAD4 עם מוטציה ללא SAD מסוגל ליצור קומפלקס עם R-Smads או עם גורמי שעתוק אחרים, קומפלקסים אלה אינם מספיקים לשפעל שעתוק (de Caestecker ב-J Biol Chem משנת 2000). תדירות המוטציות במקטע הקישור גבוהה, וכוללת מוטציות השתקה (silencing), missence, insertion-deletion ו-frame-shift. SMAD4 מקודד על ידי גן הממוקם בזרוע הארוכה של כרומוזום 18 בעמדה q21.1. הגן מכיל 54,829bp והוא מורכב מ-12 אקסונים (Hahn וחב' ב-Science משנת 1996). SMAD4 הוא מצע של Erk/MAPK kinase (Roelen וחב' ב-Cell Physiol משנת 2003), וכן של GSK3 (Demagny וחב' ב-Cell Rep משנת 2014). סטימולציה של מסלול fibroblast growth factor מובילה לפוספורילציה של SMAD4 על ידי Erk, כאשר תהליך זה מאפשר ל-SMAD4 להגיע לשיא פעילותו השעתוקית על ידי שפעול של מקטע SAD הממוקם בקטע ה-linker של SMAD4 (de Caestecker ב-J Biol Chem משנת 2000). פוספורילציות של SMAD4 על ידי GSK3, הוצעו כמווסתות את יציבות SMAD4 במהלך ההתקדמות של [[סרטן הלבלב|סרטני הלבלב]] וה[[סרטן המעי הגס|מעי הגס]] (Demagny ו-de Robertis ב- Mol Cell Oncol משנת 2015). חומצת אמינו k507 בלולאה L3 מהווה יעד ליוביקויטינציה, והיא משתתפת בהכרה של R-Smads שעברו פוספורילציה (Moren ב-J Biol Chem משנת 2003). כאשר יש מוטציה בעמדה k507, הקומפלקסים של SMAD4/R-Smads הופכים לבלתי פונקציונליים, והפעילות השעתוקית של SMAD4 פוחתת. סדרה אחרת של שתי מוטציות נקודתיות במקטע MH2 בשורות תאים של סרטן המעי הגס, גם כן גורמות לכישלון של SMAD4 ליצור קומפלקסים עם SMAD2 משופעל, ולתגובה חלשה יותר של SMAD4 לסטימולציה של TGF-β. מוטציית R361C בקצה ה-C-טרמינלי של SMAD4 זוהתה במטופלים עם juvenile polyposis ובאלה עם Hereditary hemorrhagic telangiectasia (להלן HHT), מוטציה הפוגעת בתפקוד SMAD4 על ידי מניעת האוליגומריזציה שלו (Gallione ב-J Med Genet משנת 2006, ו-Woodford-Richens וחב' ב-Am J Pathology משנת 2001). [[קובץ:SMAD4 -1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|המבנה של SMAD4 ותפקידו כתווך בתהליך האיתות של TGF-β: (A) דיאגרמה של מבנה SMAD4: NLS - nuclear localization signal; NES - nuclear export signal; SAD - SMAD activation domain; SBE –.SMAD binding DNA domain ((B דיאגרמה המראה את SMAD4 כתווך לאיתות על ידי TGF-β ועל ידי BMP. TF – transcriptional factor.]] ==מוטציות של SMAD4 המופיעות בגידולים סרטניים== השגשוג של תאי סרטן מעוכב על ידי איתות של TGF-β בהשתתפות SMAD4 (Chen ב-J Breast Cancer משנת 2019, ו-Zhao ב-Dermatol Ther משנת 2019). עם זאת, SMAD4 שהוא מדכא תהליך סרטני, עובר תדירות מוטציות או מושתק בשלב אתחול התהליך הסרטני והתפתחותו. בערך 50% מהגידולים בלבלב מכילים SMAD4 שעבר מוטציות, כמו גם 15% מסרטן המעי הגס (De Bosscher וחב' ב-Biochem J משנת 2004, Voorneveld וחב' ב-Translational Oncol משנת 2015, ו-Woodford-Richens ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2001). מוטציות ב-SMAD4 גורמות לאינאקטיבציה של האיתות של TGF-β ב[[סרטן הקיבה]] (Powell ב-Cancer Res משנת 1997). איבוד הפעילות של SMAD4 מובילה ליצירה ולסיוע של גרורות בסרטן הראש והצוואר, וב[[סרטן הלבלב]] (Malkoski ו-Wang ב-FEBS Lett משנת 2012 ו-Hata וחב' ב-Am J Pathol משנת 2018). בנוסף, מקטע MH2 עובר מוטציות בתדירות גבוהה יותר מאשר מקטע MH1 או מאשר מקטע הקישור (Iacouzio-Donahue ב-Clin Cancer Res משנת 2004). בתרחיש של juvenile polyposis, 40-60% מהמטופלים אובחנו עם מוטציית נבט, כאשר 85% ממוטציות אלו נמצאו במקטע MH2 ורק 15% מהמוטציות הללו מופיעות במקטע MH1 ובמקטע הקישור (Gallione וחב' ב-Am J Med Genet A משנת 2010, ו-Calva-Cerqueira וחב' ב-Clin Genet משנת 2009). בסרטני המעי הגס המוטציות השכיחות ביותר הן מוטציות missence (Fleming וחב' ב-Cancer Res משנת 2013), שמשמעותן הקלינית תמיד חמורה. באנליזה של SMAD4 נמצא שעד 78.8% ממוטציות missence ממוקמות במקטע MH2, בעיקר באזור הקושר R-smad. שלוש מוטציות missence נוספות במקטע MH2 עלולות להפריע לקישור של האזור ה-C-טרמינלי של SMAD4 עם SMAD2 ו-SMAD3. מספר גדול של מוטציות missence במקטעי MH1 ו-MH2 של SMAD4 פוגעות ביציבות החלבון, כאשר בעיקר מוטציה K45N במקטע MH1 הורסת את SMAD4 הממוקם בגרעין התא (De Roock וחב' ב-JAMA משנת 2010). SMAD4 כרוך כאמור במסלולי איתות של TGF-β/Smad המעכבים את גדילת התא, וכיוון שכך מוטציות ב-SMAD4 מפחיתות את השפעול של מסלולי איתות אלה. SMAD4 נודד בין הציטופלזמה והגרעין, תוך שהוא נעזר על ידי NLS ו-NES הממוקמים במקטעי MH1 ו-MH2. מוטציות ב-NKS פוגעות בתנועה זו בין הציטופלזמה והגרעין, ומפחיתות את הצטברות SMAD4 בגרעין התא, וגורמות לאינאקטיבציה של תפקוד השעתוק של SMAD4. בלויקמיה מייאלוגנית חריפה (AML) מוטציית missence הטרוזיגוטית במקטע MH1, מונעת את קישור החלבון ל-DNA, ומוטציית frame shift במקטע MH2 מעכבת את הטרנסלוקציה של החלבון לגרעין (Imai וחב' ב-Oncogene משנת 2001). מוטציית שמט (deletion) הומוזיגוטית של 38 חומצות אמינו במקטע MH2 מונעת יצירת קומפלקסים של SMAD4 עם SMAD2 ועם SMAD3, כך שלא היה ניתן לגייס אותם לקישור ל-DNA (Maurice ב-J Biol Chem משנת 2001). הגן המקודד לחלבון השייך למשפחת Smad של חלבונים מעבירי איתותים. חלבוני Smad עוברים פוספורילציה ומשופעלים על ידי serine-threonine receptor ligases טרנס-ממברנליים בתגובה לאיתות של TGF-β. התוצר של גן זה יוצר קומפלקסים הומומריים והטרומריים עם חלבונים משופעלים אחרים של SMAD4, המצטברים אז בגרעין התא ומווסתים את השעתוק של גנים שונים. SMAD4 נקשר ל-DNA תוך שהוא מזהה את הרצף GTCTAGAC הידוע כ-SBE.{{כ}} SMAD4 פועל כמדכא תהליכים סרטניים, והוא עשוי להיות בעל השפעה מעכבת של סרטן על ידי שהוא מפחית את האנגיוגניות וחשיפת התאים הסרטניים לחומרים מזינים בדם. כגורם מרכזי באיתות של TGF-β, נמצא ש-SMAD4 אינו מתפקד בלמעלה ממחצית האדנוקרצינומות של צינוריות הלבלב (Wilentz וחב' ב-Canccer Res משנת 2000, ו-Gu וחב' ב-Developement משנת 2002), וכן בדרגות שונות של אי-פעילות בסוגי סרטן אחרים (Miyaki וחב' ב-Oncogene משנת 1999, Liao וחב' ב-PLos One משנת 2019, Ding וחב' ב-Nature משנת 2011, Haeger וחב' ב-Oncogene משנת 2016, ו-Zhao וחב' ב-Int J Biol Sci משנת 2018). אי תפקוד זה של SMAD4 הודגם גם בסרטן העור (Yang וחב' ב-Cancer Res משנת 2005). ==ביטוי פגום של SMAD4 מסייע לתאים סרטניים== SMAD4, ה-co-SMAD היחיד, חיוני להעברת איתותים בסלול הקלאסי של TGF-β/Smad, והוא מגיב עם גורמי שעתוק אחרים כולל R-Smads, FAST-1 ו-TIF1-β, לווסת את השגשוג, הגדילה, וההתמיינות של תאים (Kageyama ב-Cancer Lett משנת 1998, Chen וחב' ב-Nature משנת 1997, ו-Hesling ב-EMBO Rep משנת 2011). בקנים (rods) הפוטו-רצפטוריים ברשתית הבשלה, ה-neural retina leucine (Nrl) מפקחים על הביטוי של SMAD4 (Yu ב- J Biol Chem משנת 1994). איבוד הביטוי של SMAD4 דווח בסוגי סרטן גרורתיים רבים, כגון ה-ampulla של סרטן הלבלב, סרטן המעי הגס, קרצינומת vater, קרצינומה של השד, מה שגורם לכישלון בעיכוב השגשוג הסרטני (Miyaki וחב' ב-Oncogene משנת 1999, Wilentz ב-Cancer Res משנת 2000, McCarthy וחב' ב-Mod Pathol משנת 2003, ו-Chen ב-Cancer Res משנת 2009). בסרטן הלבלב, הביטוי של SMAD4/DPC4 מדוכא על ידי miR483-3p, והפחתת הביטוי של SMAD4 משפיע על הקרצינוגניות של adrenocortical carcinoma (Wang וחב' ב-Histopathology משנת 2014). הביטוי של SMAD4 דווח כאובד בסרטן של דרכי העיכול כתוצאה לשמט גנומי בכרומוזום 18q, מה שגורם להגברת החודרנות של סרטן זה, ולהישרדות נמוכה יותר (Davison וחב' ב-Am J Surg Pathol משנת 2014). Park וחב' דיווחו שאיבוד במקביל של הביטוי של SMAD4, של p53 ושל E-cadherin, מסייע להתפתחות ולגרורתיות של קרצינומה של הקיבה. Yu וחב' הראו ב-Cancers משנת 2018 שאיבוד הביטוי של SMAD4 מנבא הישרדות גרועה במקרים של pancreatic ductal adenocarcinoma. הולך ומתבהר שה-switch של פעילות דיכוי הסרטן של TGF-β לאינטראקציות המסייעות לתהליך הסרטני שלו, נובעת מאובדן של SMAD4. אף על פי שהביטוי של SMAD4 אובד בסוגי סרטן רבים, הביטוי של SMAD2/3 אינו משתנה (Antony וחב' ב- J Cancer Res Clin Oncol משנת 2010), מה שמרמז לכך שישנן מספר מולקולות ספציפיות המפצות לפחות באופן חלקי על איבוד הפעילות של SMAD4, ומאפשרות את המשך הפעילות מסלול האיתות TGF-β/Smad. בסרטן המעי הגס, תדירות מוגברת של מוטציות ב-SMAD4 מייצגת באופן יחסי שלבי סרטן מתקדמים, וגרורות מרוחקות. בסרטן הלבלב, אינאקטיבציה של SMAD4 מפחיתה את ההישרדות של המטופלים (Blackford וחב' ב- Clin Cancer Res משנת 2009). SMAD4 שעבר מוטציה, נהרס במהירות דרך SCFβ-TrCP1 E3 ligase-mediated protein ubiquitination (Yang ב-Hum Mutat משנת 2006). גם SMAD4 שאינו פגום, יכול לעבור יוביקויניזציה הגורמת לאינאקטיבציה שלו. ==מוטציות סומטיות של SMAD4 בקרצינומה של הראש והצוואר (להלן HNSCC)== התמותה מקרצינומת הראש והצוואר נמצאת בקו עלייה ברחבי העולם, מה שמפנה תשומת-לב לשינויים הגנומיים המתרחשים בקרצינוגנזה של סוג סרטן זה. HNSCC הכולל גם את קרצינומת תאי הקשקש של הפה, ממוקמת במקום הששי בין הממאירויות בעולם (Ferlay וחב' ב-Int J Cancer משנת 2015, ו-Gupta וחב' באותו כתב עת משנת 2009). אנליזה על ידי multiplex PCR-based next generation sequencing (להלן NGS) איתרה מוטציות ב-SMAD4 ב-4.1% של הגידולים (Lin וחב' ב-Front Oncol משנת 2019). ניסויי knock-down של ביטוי אנדוגני של SMADF4, הראו שחלבון זה כרוך בנדידה ובגרורתיות של תאי HNSCC. נמצא שמוטציית missence במקטע MH1 של SMAD4 עלולה להיות אחראית על איבוד תפקידו של האחרון בדיכוי התפתחות הגידול. בדגימות שנלקחו מ-HMSCC, נמצאו שלוש מוטציות missence (His132Tyr, Pro296Thr ו-Ala488Val). מוטציות אלו ממוקמות במקטע MH1, ב-linker ובמקטע MH2, בהתאמה. ==SMAD4 ותסמונת Myher== במספר מקרים מוטציות בחומצות אמינו אינדיבידואליות יכולות להביא לתוצאות חמורות. כ-38% מהמוטציות ב-SMAD4 שהתגלו במטופלים עם juvenile polyposis מתרחשות בעיקר באקסונים 8 ו-9 (על פי Aretz ב-J Med Genet משנת 2007). במקטע MH2 חומצת אמינו I500 המשומרת בבעלי חיים רבים, קרובה לחומצת אמינו K519, אתר של יוביקויטינציה של חלבונים. דיווח הראה שמוטציית קודון יחיד ב- I500 יכולה לגרום לתסמונת Myher (Le Goff ב-Nat Genet משנת 2012). תסמונת מולדת נדירה זו מאופיינת על ידי פיגור נפשי, קומה נמוכה, תווי פנים לא רגילים, פיברוזיס בעור וברקמות פנימיות, ואנומליות שונות בעצמות (Caputo וחב' ב-Am J Med Genet Part A משנת 2014). לפחות 4 מוטציות בגן של SMAD4 זוהו בתסמונת Myhre, המתמירות חומצות האמינו בעמדות 500 ו-496 בחומצות אמינו אחרות. נמצא שמוטציות אלו מייצבות את SNAD4 באופן לא-נורמלי, באופן שחלבון זה נותר פעיל בתא יותר מהצורך. אלו הן מוטציות "gain-of-function" . זמינות מוגברת זו של SMAD4 מאפשרת לו להגיב למשך זמן ארוך יותר עם חלבונים שונים, וגורמת בין היתר לאיתותים לא-נורמליים של TGF-β המתבטאים בתסמונת Myhre (Lin וחב' ב- Am J Med Genet A משנת 2020, ו-Lindor וחב' באותו כתב עת משנת 2012). ==התפקוד של SMAD4 והמוטנטים שלו בתאי T== SMAD4 מווסת את ההתמיינות של תאי T, ואת שגשוגם בתלות או באי-תלות ב-TGF-β. הציטוקין IL-10 הנוצר על ידי Th1 כתוצאה מהקישור של SMAD4 ל-promoter של IL-10 בתיווך TGF-β, מרסן תהליך דלקתי אוטו-אימוני (Huss ב-Eur J Immunol משנת 2011). בשורת תאי T באדם מסוג HuT78, טיפול עם TGF-β משרה את הביטוי של TTP, המווסת על ידי חלבוני Smad. תאי Th17 יכולים להיות מושרים על ידי IL-6 ו-IL-21. בהקשר של IL-21,{{כ}} SMAD4 יכול לדכא את ההתמיינות של תאי Th-17 על ידי קישור ישיר ל-Rorc promoter. בנוכחות TGF-β. דיכוי זה יכול להתבטל כתוצאה מהרס של SKI. דווח גם ש-SMAD4 חשוב בוויסות השגשוג של תאי T באופן שאינו תלוי ב-TGF-β, אך מתווך על ידי גורם השעתוק myc (Gu וחב' ב-Immunity משנת 2015). אף על פי שחסר SMAD4 אינו משפיע על ההישרדות של תאי T באופן משמעותי, יש פגיעה בשגשוג ובהתמיינות המושרית על ידי TGF-β של תאים אלה. התפקוד הציטוטוקסי של תאי T מסוג +CD8 חיוני בתגובה החיסונית. חסר של SMAD4 מחליש את התגובה של memory CD8+ T cells ומאידך את התגובה החיסונית (Cao וחב' ב-Cell Death Dis משנת 2015). == איבוד או חסר של SMAD4 בתאי T, מעודד התרחשות מחלות== כיוון שאיתות של TGF-β/SMAD4 חיוני לתפקוד של תאי T, איבוד או חסר של SMAD4 בתאי-T נמצא כרוך בהתפתחות תחלואה בעיקר של מחלות אוטו-אימוניות. מחקר הראה ש-SMAD4 היה קשור בהתמיינות של תאי Th2 לתאי TH9 דרך מסלול האיתות TGF-β/SMAD3/SMAD4 ושל interferon-regulatory factor-4 (להלן IRF-4). חסר של ביטוי SMAD4 גורם לכך שקיימת הפרשה מוגברת של ציטוקינים הקשורים ל- Th2 כגון [[IL-4]] ו-[[IL-13]], כמו גם יצירה מוגברת של [[IgA]] והפתוגניות של IgA nephropathy (Inoshita וחב' ב-PLoS One משנת 2013). שתי מוטציות ב-SMAD4, P102L ו-SNMAD4Δ(483-552) אותרו ב-AML.{{כ}} SMAD4(P102L) איבד את יכולתו להיקשר ל-SMAD binding element (להלן SBE), בעוד ש-(SMAD4Δ(483-552 חוסם את הטרנסלוקציה של SMAD4 לתוך גרעין התא, ובכך גורם לאיבוד התפקוד השעתוקי של SMAD4. לפיכך, שתי מוטציות אלו פוגעות באיכות האיתות של TGF-β ובחסימת תהליך ה-leukemogenesis. ==תרחיש של Hereditary hemorrhagic telangiectasia== לפחות 27 מוטציות בגן של SMAD4 נמצאו אחראיות לצורת hereditary hemorrhagic telangiectasia, מפגע המאופיין על ידי אי-סדירות של כלי-דם מסוימים. במיוחד, עורקיקים אחדים מזרימים דם לתוך ורידים, במקום לקפילרות. כאשר תרחיש זה מופיע בסמוך לפני העור, הוא נראה לעין בצורת כתמים אדומים, הידועים כ-telangiectases. הצורה המוּרשת של hemorrhagic telangiectasia הנגרמת על ידי מוטציות בגן של SMAD4, קרואה תסמונת juvenile polyposis/hereditary hemorrhagic telangiectasia, אנשים עם תסמונת זו סובלים מבעיות בכלי הדם שלהם, עם סיכון מוגבר להתפתחות פוליפים במעי כבר בגיל צעיר, שחלקם אף עלולים להפוך לסרטניים. המוטציות בגן SMAD4 הגורמות לתרחיש האחרון, משפיעות על מסלול האיתות של TGF-β. ==תסמונת Juvenile polyposis== לפחות 78 מוטציות בגן SMAD4 נמצאו גורמות לתסמונת זו, המאופיינת על ידי פוליפים שפירים. רוב המוטציות בתסמונת זו גורמות ליצירת חלבון קצר ובלתי מתפקד, הפוגע להעברת גורמים שונים מפני התא לגרעין (Andrabi וחב' ב- Am J Med Genet A משנת 2011, Aretz וחב' ב-J Med Genet משנת 2007, Calva-Cerqueira וחב' ב-Clin Genet משנת 2009, Chow ו-Macrae ב-J Gastroenterol Hepatol, Galione וחב' ב-Lancet משנת 2004, Howe וחב' ב- J Med Genet משנת 2004, Meerschaut וחב' ב- Am J Med Genet A משנת 2019, Woodford-Richens וחב' ב-Am J Pathol משנת 2001, Merg ו-Howe ב- Am J Med Genet C Semin Med Genet משנת 2004, Pyatt וחב' ב- J Mol Diagn משנת 2006, ו- Teekakirikul וחב' ב- Am J Med Genet A משנת 2013). ==הוראות לביצוע הבדיקה== בדיקה אימונו-היסטוכימית נועדה לזהות את החלבון SMAD4 בחתכי רקמות בעובי של 5 מיקרון. לאחר קיבוע בפורמלין ותהליך embedding בפרפין, הרקמה מודגרת עם נוגדן חד-שבטי מעכבר כנגד SMAD4 אנושי (במיהול של 1:100) תהליך המתבצע בתא לחות בטמפרטורה של 4 מעלות למשך שעות הלילה. לאחר שטיפה עם PBS צביעה אימונו-היסטוכימית סטנדרטית מתבצעת תוך שימוש בקומפלקסbiotin-streptavidin עם aminoethylcarbazole ככרומוגן ובהמשך מבוצעת צביעה נגדית עם hematoxylin ו-Clearmount. חתכי הרקמה ממוקמים על זכוכיות נושא טעונות חיובית (75X25X1 מ"מ). יש לשלוח את החומר למעבדה בטמפרטורת החדר (צורה מועדפת) או בקירור. יש לפסול רקמה רטובה או קפואה, משטחים ציטולוגיים, רקמה שלא קובעה בפורמלין, רקמה שלא עברה embedding בפרפין, רקמות המגיעות על זכוכיות נושא לא-טעונות, או זכוכיות נושא ProbeOn. הגיל של הדגימה קריטי: טוב ביותר להשתמש בחתכים שטופלו בפרפין לתקופה קצרה מ-6 שבועות. ==ראו גם== * [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]] * [[סמנים סרטניים|בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] {{ייחוס בן עמי}} [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: פתולוגיה]] תבניות המופיעות בדף זה: תבנית:Aside (הצגת מקור) תבנית:בדיקת מעבדה (הצגת מקור) תבנית:ייחוס בן עמי (הצגת מקור) תבנית:כ (הצגת מקור) תבנית:קטגוריה בתבנית (הצגת מקור) תבנית:רווח קשיח (הצגת מקור) תבנית:ש (הצגת מקור) חזרה לדף SMAD4.
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה