הגישה הטיפולית לחולה עם גסטרין גבוה - The therapeutic approach to patients with hypergastrinemia

הדפס

הגישה הטיפולית לחולה עם גסטרין גבוה
The therapeutic approach to patients with hypergastrinemia
יוצר הערך	ד"ר אורית טויטו

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – גסטרין

הקדמה

להלן שני סיפורי מקרה המייצגים את הצורך בבדיקות גסטרין:

מקרה א’: אישה בת 54 עוברת בירור לכאבי בטן ואנמיה. במהלך הבירור נלקחת רמת גסטרין שנמצאת גבוהה 748 פיקוגרם/מיליליטר (טווח התקין 13–115 פיקוגרם/מיליליטר). לאישה מחלת השימוטו, היא מטופלת בתכשיר תירוקסין ומאוזנת היטב.

מקרה ב’: בת 54 מאושפזת בשל דמם ממערכת העיכול. נמצאים 3 כיבי תריסריון, אחד מהם עם פרפורציה. במהלך הבירור נלקחת רמת גסטרין שנמצאת גבוהה 748 פיקוגרם/מיליליטר (טווח התקין 13–115 פיקוגרם/מיליליטר).

הורמון הגסטרין ותפקידו

ערך מורחב – גסטרין - Gastrin

הורמון הגסטרין זוהה עוד בתחילת המאה ה-20. תפקידו המרכזי ידוע זה שנים רבות: ויסות הפרשת חומצת קיבה. הקולטן לגסטרין זוהה ואופיין בשנת 1992. במהלך השנים התגלה כי מלבד תפקידו בגירוי הפרשת חומצה יש לגסטרין גם אפקט פרוליפרטיבי, והדבר העלה את שאלת מעורבותו בהתפתחות תהליכים ממאירים, בעיקר במערכת העיכול.

מרבית הגסטרין בגוף האדם מיוצר על ידי התאים האנדוקריניים באנטרום הקיבה (תאי G). כמות קטנה בהרבה מיוצרת באזורים אחרים של מערכת העיכול, בהם רירית הקיבה, התריסריון, המעי הדק והלבלב.

הקולטן לגסטרין מצוי על גבי התאים הפריאטליים בקיבה ומעודד אותם להפריש חומצה באופן ישיר. אולם נמצא כי ריכוז קולטני גסטרין גבוה יותר בתאים מסוג Enterochromaffin-Like (ECL) שבקיבה, ועיקר ההשפעה על הפרשת חומצת הקיבה מתוּוכת על ידי הפרשת היסטמין (תרשים 1). מעניין לדעת כי קולטני גסטרין קיימים גם ברקמת המוח ובאיי הלבלב.

גסטרין מופרש לזרם הדם בתגובה למזון, ובעיקר בתגובה למזון בעל מרכיב חלבוני או בתגובה לירידה בחומציות הקיבה, ומטרתו המרכזית היא הגברת הפרשת החומצה מן התאים הפריאטליים. עם זאת במצב צום או במצב שבו חומציות הקיבה עולה - רמת הגסטרין יורדת. ישנו גם פיקוח הורמונלי על הפרשת הגסטרין הכולל גירוי על ידי Gastrin-Releasing Peptide ועיכוב על ידי סומטוסטטין. סומטוסטטין מדכא גם את הפרשת ההיסטמין מתאי ה-ECL. לפעילותו המדכאת של הסומטוסטטין יש גם השלכות טיפוליות, כפי שנראה בהמשך.

סיבות להיפרגסטרינמיה

אפשר לחלק את מצבי ההיפרגסטרינמיה למצבים שבהם קיים חסר חומצת קיבה ולמצבים שבהם קיימת חומציות קיבה תקינה ואף מוגברת.

ירידה בחומציות הקיבה היא הסיבה המרכזית להפרשת יתר של גסטרין. שני המצבים השכיחים ביותר הגורמים לכך הם טיפול בתרופות המפחיתות הפרשת חומצה - PPI (Proton Pump Inhibitors), H2 Blockers וגסטריטיס אטרופית כרונית (CAG - Chronic Atrophic Gastritis). בשני המצבים הללו הפרשת החומצה פוחתת ועליית הגסטרין היא תגובה פיזיולוגית הבאה כניסיון לפצות על המחסור בחומצת קיבה. אפשר למצוא היפרגסטרינמיה וחסר בחומצת קיבה גם במצבים של גסטריטיס הנגרמת על ידי H.pylori ובאי ספיקת כליות.

היפרגסטרינמיה בנוכחות חומציות קיבה תקינה או מוגברת היא ביטוי לתסמונת זולינגר-אליסון. תסמונת זו היא שילוש המורכב מגידול המפריש גסטרין, גסטרינומה - מחלה פפטית קשה הנגרמת כתוצאה מכך ושלשול. תסמונת זולינגר-אליסון יכולה להופיע באופן ספורדי או כחלק מתסמונת MEN-1 ‏(Multiple Endocrine Neoplasia type 1). לחולים בתסמונת MEN-1 שכיחות יתר של אדנומות היפופיזריות, היפרפאראתירואידיזם וגידולים אנדוקריניים של הלבלב.

המשמעות הקלינית של היפרגסטרינמיה

התשובה לשאלה זו אינה ברורה. ידוע כי לגסטרין יש אפקט טרופי על תאים שונים במערכת העיכול, ומכאן עולה ההשערה כי ייתכן קשר בין רמות גסטרין גבוהות להתפתחות גידולים במערכת העיכול.

היפרגסטרינמיה גורמת להיפרפלזיה של תאי ECL בקיבה, אשר עלולה להפוך לקרצינואיד של הקיבה (תרשים 2). בחולים הנוטלים תרופות המפחיתות הפרשת חומצה, נדיר למצוא קרצינואיד, ואף נמצא כי אם הופיעו גידולים אלו, הם נסוגים לאחר הפסקת התרופה.

שכיח הרבה יותר למצוא קרצינואיד של הקיבה בחולים עם תסמונת MEN-1 הסובלים מגסטרינומה (עד 30 אחוזים מהחולים), בחולים עם CAG (עד 5 אחוזים) ופחות מזה בחולים עם גסטרינומה ספורדית (כ-1 אחוז). מכיוון שרמות הגסטרין עשויות להיות דומות במצבים השונים, הפערים בשכיחויות מרמזים כי דרוש פקטור נוסף כדי לגרום להתפתחות הגידול.

קיימות עדויות ממחקרים שונים בתרביות תאים, בבעלי חיים ובבני אדם המרמזות על קשר בין היפרגסטרינמיה לבין התפתחות סרטן המעי הגס וסרטן הלבלב, אולם קשר זה עדיין אינו מבוסס דיו ונתון במחלוקת.

הבחנה בין סיבות שונות להיפרגסטרינמיה

כאשר אנו מוצאים רמת גסטרין גבוהה בדם עלינו לאבחן את סיבתה, ובעיקר להבחין בין הגורמים השפירים לבין האפשרות כי מדובר בגסטרינומה. האבחנה נעשית על פי ההסתמנות הקלינית, בדיקות מעבדה תומכות ותבחינים דינמיים.

כפי שצוין, הסיבה השכיחה ביותר להיפרגסטרינמיה היא נטילת תרופות מסוג PPI או H2 blockers. אם אנו רוצים לשלול גורם זה עלינו להפסיק את הטיפול (אם מתאפשר) למשך כ-3 שבועות במקרה של PPI או ל-5–7 ימים במקרה של H2 blockers. פעמים רבות ערכי הגסטרין יתנרמלו לחלוטין לאחר הפסקת הטיפול.

סיבה שכיחה נוספת להיפרגסטרינמיה היא CAG. זוהי מחלה אוטואימונית הנגרמת על ידי נוגדנים שונים התוקפים את התאים הפריאטליים בקיבה ופוגעים בהפרשת החומצה. מחלה זו מתלווה פעמים רבות למחלות אוטואימוניות נוספות. למשל, שכיחותה עשויה להגיע עד 30 אחוזים בחולים עם מחלות תירואיד אוטואימוניות. אפשר למצוא רמזים מעבדתיים לקיומה של CAG כולל נוגדנים אנטי-פריאטליים בריכוז גבוה, חסר ויטמין B₁₂ וחסר ברזל. אפשר להגיע לאבחנה פתולוגית באמצעות דגימת רירית הקיבה בזמן גסטרוסקופיה.

בחלק קטן מן המטופלים עם רמות גסטרין מוגברות עולה חשד קליני לגסטרינומה. חשד זה מתבסס על קיומה של מחלה פפטית משמעותית, שלשול או ממצא רנטגני בלבלב ובסביבותיו. רמזים לקיומה של תסמונת MEN-1 אצל החולה או בני משפחתו מגבירים גם הם את החשד לגסטרינומה. במקרה שבו החשד הקליני לגסטרינומה גבוה, ובייחוד אם קיימת מחלה פפטית משמעותית, אין להפסיק תרופות ממשפחת ה-PPI או ה-H2 blockers, משום שעם הפסקתן עלולים להופיע סיבוכים חמורים כגון דמם או פרפורציה.

רמת הגסטרין בדם עשויה לשמש כרמז לאבחנה. במקרה של גסטרינומה רמות הגסטרין יהיו לרוב מעל 1,000 פיקוגרם/מיליליטר, ובמקרה של CAG או נטילת תרופות מדכאות חומצה - הרמה תהיה לרוב נמוכה יותר, סביב 200–400 פיקוגרם/מיליליטר. חלוקה זו אינה מאפשרת אבחנה מוחלטת: לעיתים תרופות מדכאות חומצה מגבירות את רמת הגסטרין מעל 1,000 פיקוגרם/מיליליטר ולעיתים בגסטרינומה רמת הגסטרין נמוכה יותר.

במקרים מיוחדים שבהם קיים קושי להגיע לאבחנה אפשר להשתמש בבדיקת חומציות הקיבה (pH-metry) או במבחן גירוי על ידי סקרטין (Secretin). סקרטין מגביר משמעותית את הפרשת הגסטרין מגסטרינומה, אך אינו מגביר את הפרשת הגסטרין מתאי G בקיבה.

רמת גסטרין בבירור קרצינואיד של הקיבה

קיימים שלושה סוגי קרצינואיד של הקיבה (טבלה 1): הסוג הראשון משני ל-CAG והוא תוצאה של ההיפרגסטרינמיה הקיימת במצב זה וגורמת היפרפלזיה של תאי ECL בקיבה (תרשים 2). טיבו של קרצינואיד מסוג 1 הוא שפיר ב-100 אחוזים מן המקרים כמעט. הסוג השני מופיע בנוכחות גסטרינומה, בעיקר זו המשנית לתסמונת MEN-1. גם כאן הגורם להופעת הגידול הוא היפרגסטרינמיה, וגם גידולים אלו שפירים יחסית. קרצינואיד מסוג 3 שונה משני הסוגים האחרים ומופיע בנוכחות רמת גסטרין תקינה-נמוכה. לגידול זה התנהגות אלימה יותר, הוא נוטה לשלוח גרורות מרוחקות ואף גורם לתמותה ב-10–30 אחוזים מהמקרים.

כאשר נעשית אבחנה אנדוסקופית של קרצינואיד של הקיבה יש לקבוע באיזה משלושת הסוגים מדובר, משום שלדבר השלכה מיידית על אופן הטיפול ועל קביעת הפרוגנוזה. מלבד הרמזים הקליניים, אפשר להבדיל בין הסוגים השונים באמצעות בדיקת רמת גסטרין. סוגים 1 ו-2 מאופיינים ברמת גסטרין גבוהה, בעוד סוג 3 מאופיין ברמת גסטרין תקינה-נמוכה.

הגישה הטיפולית

אם מדובר בהיפרגסטרינמיה על רקע טיפול תרופתי, כפי שאפשר להוכיח באמצעות הפסקת התרופה, אין צורך בכל בירור או בכל טיפול נוספים ואפשר להמשיך בטיפול התרופתי ללא חשש.

במקרים שבהם קיימת היפרגסטרינמיה על רקע CAG, יש לדאוג להשלמת החסרים בוויטמין B₁₂ ובברזל. מכיוון שקיימת בעיית ספיגה, יש לשקול לעיתים השלמה שלא דרך הפה. מומלץ להפנות את המטופלים למעקב גסטרואנטרולוגי. אם נמצא קרצינואיד של הקיבה בחולה עם CAG, כריתה אנדוסקופית היא לרוב טיפול מספיק. טיפול באנלוגים לסומטוסטטין עשוי להקטין ואף להעלים את הגידולים הללו ולהקטין משמעותית את רמות הגסטרין, אך אין עדיין ביסוס מספיק למתן טיפול זה באופן גורף.

כאשר קיים חשד קליני ומעבדתי לגסטרינומה, יש לאתר את הגידול באמצעות בדיקות הדמיה שונות כגון CT‏ (Computed Tomography), MRI‏ (Magnetic Resonance Imaging) ו-US (Ultrasound) אנדוסקופי או מיפוי קולטנים לסומטוסטטין. הטיפול בגסטרינומה מושתת על כריתת הגידול. במקרים שבהם הגסטרינומה אינה נתיחה או גרורתית, טיפול ב-PPI יכול לחסום היטב את הפרשת החומצה ולהקל על התסמינים. טיפול באנלוגים לסומטוסטטין עשוי גם הוא להפחית את הפרשת החומצה ואף לעצור את התקדמות הגידול וגרורותיו.

סיכום

כעת נדון שנית בסיפורי המקרה שהוצגו בראשית המאמר:

מקרה א’: בת 54, עוברת בירור לכאבי בטן ואנמיה. במהלך הבירור נלקחת רמת גסטרין שנמצאת גבוהה 748 פיקוגרם/מיליליטר (טווח התקין 13–115 פיקוגרם/מיליליטר). ההיסטוריה הרפואית כוללת מחלת השימוטו, מטופלת בתכשיר תירוקסין ומאוזנת היטב. מה יהיה יחסך לרמת הגסטרין המוגברת? האם יש צורך בבירור או בטיפול?

במטופלת זו הרקע הרפואי כולל מחלה אוטואימונית של בלוטת התריס ומעלה חשד כי מדובר ב-CAG. בדיקת מעבדה לנוגדנים אנטי-פריאטליים, רמות ברזל וויטמין B₁₂ יתמכו באבחנה. ביופסיה שתילקח בזמן גסטרוסקופיה תוכל לאשר באופן מוחלט אבחנה זו.

מקרה ב’: בת 54, מאושפזת בשל דמם ממערכת העיכול. נמצאים 3 כיבי תריסריון, אחד מהם עם פרפורציה. במהלך הבירור נלקחת רמת גסטרין שנמצאת גבוהה 748 פיקוגרם/מיליליטר (טווח התקין 13–115 פיקוגרם/מיליליטר). מה יהיה יחסך לרמת הגסטרין המוגברת? האם יש צורך בבירור או בטיפול?

במטופלת זו המחלה הפפטית הקשה מעלה חשד גבוה לקיומה של גסטרינומה ומומלץ להמשיך לבדיקות הדמיה לאיתורו של הגידול המפריש גסטרין.

לסיכום, גסטרין הוא הורמון שמקורו בתאי G בקיבה ותכליתו הגברת הפרשת חומצה מן התאים הפריאטליים, ישירות ובעקיפין. היפרגסטרינמיה היא ברוב המקרים תגובה פיזיולוגית לחסר בחומצה קיבה על רקע טיפול תרופתי או על רקע CAG. במקרים נדירים רמת הגסטרין הגבוהה משנית לגסטרינומה. האבחנה בין היפרגסטרינמיה תגובתית והיפרגסטרינמיה גידולית היא ברורה במרבית החולים, אך לעיתים עשויה להוות אתגר אבחנתי לא פשוט. בדיקות גסטרין שלא לצורך עלולות לגרום לאי שקט הן אצל המטופל והן אצל הרופא המטפל ולגרור בדיקות נוספות שאינן הכרחיות. אנו ממליצים לבדוק את רמות הגסטרין רק במקרים שבהם תוצאת הבדיקה תהיה בעלת השלכה קלינית, כלומר כאשר עולה חשד לגסטרינומה או במהלך הבירור לקרצינואיד של הקיבה.

ביבליוגרפיה

1. Curr Opin Gastroenterol. 2010 Nov;26(6):598-603. doi: 10.1097/MOG.0b013e32833f2010. Gastric secretion. Schubert ML.
2. Neuroendocrinology. 2009;90(2):194-202. doi: 10.1159/000225948. Epub 2009 Aug 28. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. O’Toole D1, Grossman A, Gross D, Delle Fave G, Barkmanova J, O’Connor J, Pape UF, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society.
3. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):459-62. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.048. Epub 2014 Jan 11. Diagnosis and classification of autoimmune gastritis. Toh BH.
4. Dig Dis Sci. 2011 Apr;56(4):931-50. doi: 10.1007/s10620-010-1560-3. Epub 2011 Mar 2. Adverse effects of long-term proton pump inhibitor therapy. Sheen E1, Triadafilopoulos G.
5. Neuroendocrinology. 2012;95(2):98-119. doi: 10.1159/000335591. Epub 2012 Feb 15. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Jensen RT1, Cadiot G, Brandi ML, de Herder WW, Kaltsas G, Komminoth P, Scoazec JY, Salazar R, Sauvanet A, Kianmanesh R; Barcelona Consensus Conference participants.
6. Neuroendocrinology. 2012;95(2):74-87. doi: 10.1159/000335595. Epub 2012 Feb 15. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. Delle Fave G1, Kwekkeboom DJ, Van Cutsem E, Rindi G, Kos-Kudla B, Knigge U, Sasano H, Tomassetti P, Salazar R, Ruszniewski P; Barcelona Consensus Conference participants.
7. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Aug;81(2):157-68. doi: 10.1111/cen.12476. Epub 2014 May 26. Current concepts in the diagnosis and management of type 1 gastric neuroendocrine neoplasms. Kaltsas G1, Grozinsky-Glasberg S, Alexandraki KI, Thomas D, Tsolakis AV, Gross D, Grossman AB.

קישורים חיצוניים

• הגישה לחולה עם גסטרין גבוה, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורית טויטו - מרפאת גידולים נורואנדוקריניים, מנהלת מרפאת ליפידים, המכון לאנדוקרינולוגיה סוכרת ומטבוליזם, מרכז רפואי מאיר

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, ספטמבר 2014, גיליון מס' 182, מדיקל מדיה