ניוון מקולרי גילי רטוב - טיפול - Treatment of exudative age related macular degeneration

הדפס

ניוון מקולרי גילי רטוב - טיפול
Treatment of exudative age related macular degeneration
שמות נוספים	הגישות לטיפול ב-Exudative AMD – מה, כמה ומתי?
יוצר הערך	ד"ר עירית רוזנבלט

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – ניוון כתמי

AMD‏ (Age related Macular Degeneration) - נמ"ג או ניוון מרכז הראייה עקב גיל - היא הסיבה העיקרית לאובדן ראייה חמור ולעיוורון באנשים מעל גיל 55 בעולם המערבי. AMD מהווה גם את הסיבה העיקרית לעיוורון בכלל, בסיכום כל שכבות הגיל. גם בישראל נמ"ג היא הסיבה העיקרית לעיוורון ומהווה כ-15 אחוזים מכלל מקרי העיוורון החדשים בשנה האחרונה. רוב מקרי העיוורון הם תוצאה מ-AMD תפליטי ותופעותיו.

עד תחילת המאה ה-21 הטיפולים היחידים שהיו בידינו נועדו למנוע ירידה קשה בראייה ולפעמים לעצור את הידרדרות הראייה (לייזר, PDT‏ - Photodynamic Therapy) וגרמו להצטלקות באותם כלי דם חדשים שכבר נוצרו ולא הצליחו לשפר או אף לשמר את הראייה.

רק בעשור הראשון של המאה ה-21 הוחל הטיפול בתרופות שיכולות לעכב ואף למנוע יצירת כלי דם חדשים פתולוגים ולא רק לגרום להצטלקות הכלים הקיימים. נמצא שהגורם העיקרי האחראי ליצירת אותם כלי דם חדשים הוא ה-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ועיכוב יצירתו או עיכוב התקשרותו לתא המטרה, המייצר כלי דם חדשים, יכול למנוע את היווצרותם, לגרום לנסיגתם, להפחית את הדלף ולעכב יצירה נוספת של כלי דם כורואידלים חדשים (CNV‏, Choroidal Neovascularization). בכך גם מופחת הדלף דרך דפנות כלי הדם החולים.

מספר תכשירים כאלה משמשים לטיפול במחלות שונות של הרשתית, המאופיינות ביצירת כלי דם חדשים ובראשן מחלת הנמ"ג. התכשירים הנמצאים בשימוש ניתנים כולם בהזרקה תוך עינית. בסקירה זו נעמוד על סוגי התכשירים הקיימים ועל משטרי ההזרקה השונים המקובלים.

תרופות לשימוש ב-Exudative AMD

תרופות המאושרות לשימוש במחלה ומיוצרות למטרה זו הן Lucentis ו-Eylea וכן נמצאת בשימוש Avastin שבה מטפלים במתכונת של off label.

לוסנטיס - Lucentis

Lucentis‏ (Ranibizumab) קיבלה את אישור ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) לשימוש בטיפול במחלה בשנת 2005. זוהי נגזרת של הנוגדן Avastin המעכב חלקים נרחבים של ה-VEGF. פעולתה היא עיכוב ברמת הקולטנים (רצפטורים) על דופן תאי האנדותל. קולטנים אלה, בהיצמד אליהם VEGF, אחראים ליצירת כלי הדם החדשים מדופן כלי הדם. ה-Lucentis נקשר אל מולקולות ה-VEGF ומונע מהן את ההתקשרות לקולטנים.

התכשיר הוא נוגדן מונוקלונאלי ממוצא עכברי. הנוגדן עובר עיבוד מסוים ההופך אותו ל"אנושי" יותר כדי שגוף האדם ידע לקבלו. בשלב זה מתקבל, למעשה, הנוגדן של אווסטין (Avastin).

לייצור Lucentis דרוש שלב נוסף, הנקרא Affinity maturation. בשלב זה עובר הנוגדן מוטציות סלקטיביות הגורמות לשינויים נקודתיים בשרשרת החלבון, ההופכות את רכיב ה-Fab לבעל אפיניות גבוהה יותר מאשר זו של Avastin. השינוי מתבטא בשש חומצות אמינו: חמש חומצות אמינו בשרשרת הכבדה ועוד חומצה אמינית אחת בשרשרת הקלה.

המחקרים הראשונים שבוצעו בטיפול בתרופה זו (Marina, Anchor) הביאו לתוצאות יוצאות דופן בעולם המחקר: ב-94 אחוזים מהחולים שטופלו בתרופה לא הייתה ירידה חדה בראייה (לעומת 60 אחוזים מאלה שקיבלו טיפול שונה). 75 אחוזים מהמטופלים ב-Lucentis הצליחו לשמור על הראייה או אף לשפר אותה, לעומת 38 אחוזים בלבד בקרב המטופלים ב-PDT. שיפור משמעותי בראייה הושג בכ-35 אחוזים מהמקרים. זו הייתה הפעם הראשונה בתולדות רפואת העיניים שחולים עם AMD תפליטי "ניצלו" מעיוורון ואף שיפרו את ראייתם בעקבות טיפול תרופתי. תוצאות אלו היו מדהימות ואכן, ה-Lucentis הוכרה כאחת מעשר פריצות הדרך במדע לשנת 2006 כפי שהוצג בעיתון החשוב Science וכונתה ה"פניצילין" של רפואת העיניים.

התרופה מאושרת לשימוש בארצות הברית ובאיחוד הארופאי ומשמשת לטיפול גם במחלות רשתית אחרות בהן יש נאו-וסקולריזציה או דלף מכלי דם ובצקת (AMD‏, BRVO‏, CRVO‏, DME‏, ROP) ואחרות.

*BRVO‏ - Branch Retinal Vein Occlusions

CRVO‏ - Central Retinal Vein Occlusions

DME‏ - Diabetic Macular Edema

ROP‏ - Retinopathy Of Prematurity

אווסטין - Avastin

Avastin הוא הנוגדן השלם שממנו נגזרת ה-Lucentis והוא מיוצר לטיפול אונקולוגי בעיקר בסרטן המעי הגס, סרטן השד והשחלות. ה-Avastin משמש גם להזרקות תוך עיניות, בדומה ל-Lucentis, כנוגד VEGF בהזרקה תוך עינית לטיפול במחלות הרשתית השונות.

הדיווחים המצטברים מראים על שביעות רצון של המטפלים והמטופלים מהטיפול ועל יעילות דומה לזו של ה-Lucentis.

הטיפול לא אושר לשימוש רשמי למחלות העיניים. עם זאת, עקב מחירו הזול יחסית וזמינותו הקלה, הוא נמצא בשימוש נרחב בישראל ומחוץ לה במסגרת של אישורים מיוחדים של טיפול מחוץ להתוויה (off label).

אייליה - Eylea - ‏VEGF trap‏ - Aflibercept

תרופה זו קיבלה את אישור ה-FDA לטיפול ב-AMD תפליטי. התרופה פועלת כמו ה-Lucentis, לעיכוב ה-VEGF, אך במנגנון אחר - מנגנון של "מלכודת" ל-VEGF. היא אינה נוגדן למולקולת ה-VEGF (כמו ה-Lucentis וה-Avastin) אלא חלבון המכיל אזורים של קולטנים ל-VEGF (VEGFR-1‏, VEGFR-2) ובכך מחקה את הרצפטור התאי שעל גבי תא האנדותל. היא נקשרת למולקולות ה-VEGF לפני הקולטנים התאיים ובאפיניות (זיקה) גבוהה יותר מהן ובכך מונעת את התקשרות ה-VEGF לתא ואת יצירת התהליך האנגיוגני.

תוצאות המחקרים האחרונים (VIEW 1 and VIEW 2) הראו תוצאות זהות לשלוש זרועות הטיפול: הזרקת Eylea כל חודש, הזרקת Lucentis כל חודש והזרקת Eylea כל חודשיים לאחר מנת העמסה של שלוש הזרקות כל חודש.

משטרי הטיפול השונים

בטיפול ב-Lucentis מושגת התוצאה הטובה ביותר בטיפול רציף אחת לחודש.

במשטר טיפול זה מתקבל השיפור הטוב ביותר בראייה לאורך זמן.

בטיפול אחת לשלושה חודשים, לאחר מנת העמסה של שלוש הזרקות, לא נשמרה ההטבה וחדות הראייה ירדה לרמה של זו בתחילת הטיפול. משטר טיפול זה הצליח לשמר את חדות הראיה ההתחלתית אך לא לשפרה.

ממצאים דומים במחקרים שונים – טיפול אחת לשלושה חודשים משיג תוצאה פחות טובה.

גם בטיפול אחת לשלושה חודשים עם ביקורת אחת לחודש מושגת תוצאה ראייתית פחות טובה מאשר בטיפול מדי חודש.

תוצאות טובות יותר ודומות לתוצאות בטיפול כל חודש, הושגו על ידי ביקור אחת לחודש וטיפול לפי הצורך (בהתאם לקריטריונים של חדות ראייה ו-OCT‏, Optical Coherence Tomography, שנקבעו מראש).

תוצאות הטיפול בתרופות השונות

CATT STUDY בדק את ההבדל בטיפול ב-Avastin וב-Lucentis וכן במשטרי הטיפול השונים.

נבדקו ארבע קבוצות: Lucentis לפי הצורך או כל חודש, ו-Avastin לפי הצורך וכל חודש.

כעבור שנה, התוצאה הטובה ביותר הייתה בטיפול ב-Lucentis כל חודש, עם שיפור ממוצע של 8.5 אותיות. לאחר הטיפול ב-Avastin כל חודש היה שיפור של 8 אותיות, מעט פחות בטיפול ב-Lucentis לפי הצורך – שיפור ממוצע של 6.8 אותיות, ולבסוף הטיפול ב-Avastin לפי הצורך – שיפור של 5.9 אותיות. הבדלים אלה לא נמצאו משמעותיים סטטיסטית.

IVAN STUDY בדק הבדלים דומים – בין Avastin ל-Lucentis במשטרי טיפול שונים. במחקר שנערך באנגליה ובחן 610 חולים, נמצאו תוצאות דומות לאלו של ה–CATT. התוצאה הטובה ביותר הייתה בטיפול ב-Lucentis מדי חודש, 2 אותיות בממוצע טוב יותר מאשר טיפול רציף ב-Avastin, ללא הבדל משמעותי סטטיסטית. הטיפול הרציף בשתי התרופות נתן תוצאה ראייתית טובה יותר מאשר טיפול לא רציף, לפי הצורך. גם כאן ללא הבדל משמעותי סטטיסטית.

סיכום שני המחקרים האלה מופיע בגרף הבא, המראה את העליונות הנזכרת מעלה ואת "דרגת" משמעותה הסטטיסטית.

תופעות לוואי – בשני המחקרים הללו לא נמצא הבדל באירועי התמותה. הייתה שכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי חמורות באלה שקיבלו Avastin, אך בשתי הקבוצות השכיחות הייתה נמוכה.

• תוצאות הטיפול ב-Eylea דומות בין ה-Lucentis מדי חודש (Rq4) לאלו של ה-Eylea כל חודשיים אחרי מנת העמסה 3 חודשים (8q2)
  
• מספר ההזרקות, שהיה אמור להיות קטן יותר, משתווה בשנה השנייה. במחקר נמצא שבשנה השנייה הוזרקו בממוצע 4.2 הזרקות Eylea לעומת 4.7 הזרקות Lucentis. קשה להשוות את מספר ההזרקות בשנה הראשונה כיוון שהוא נקבע מראש לפי הפרוטוקול הטיפולי (Lucentis כל חודש לעומת Eylea כל חודשיים)

משטרי הטיפול הקיימים - המלצות

כמעט לכל מרכז ולכל מומחה רשתית יש את העדפותיו ואת צורת הטיפול המקובלת עליו. לעיתים קרובות משטרי הטיפול משתנים לא רק בין הרופאים השונים אלא גם מחולה לחולה אצל אותו רופא.

אף על פי שברור לנו מכל המחקרים שהתוצאה הראייתית הטובה ביותר היא בטיפול חודשי, רציף, למשך זמן ארוך, בדרך כלל זה אינו המשטר הננקט.

קשיים לוגיסטיים, קשיים כלכליים לחולה ולמערכת הבריאות, הפרעה קשה באיכות החיים של החולה ומשפחתו וכן סכנת הסיבוכים המקומיים והסיסטמיים מביאים לניסיון למצוא משטרי טיפול מעט פחות אינטנסיביים.

המשטרים המקובלים לטיפול PRN, לפי הצורך:

• שלוש הזרקות ראשונות מדי חודש, אחר כך ביקורת כל חודש עם OCT והזרקה רק אם עדיין קיימת פעילות או אם יש החמרה. אם שקט ויבש, לא מזריקים וממשיכים לבדוק מדי חודש
• שלוש הזרקות ראשונות מדי חודש, אחר כך ביקורת עם OCT וסדרה נוספת של שלוש הזרקות כל חודש אם עדיין קיימת פעילות או אם יש החמרה. הערכה חוזרת נעשית לאחר כל סדרה של שלוש הזרקות. אם שקט ויבש, לא מזריקים וממשיכים לבדוק מדי חודש
• יש המרווחים ביקורים והזרקות אלה לכל שישה שבועות (בעיקר ב-Avastin)
• Treat and Extend: לאחר ההזרקות הראשונות, בפעם הראשונה ש"יבש" מזריקים שוב ומאריכים את מועד הביקורת. בכל ביקורת מזריקים ומגדילים את מרווח הזמן עד לפעם הבאה. לא מרווחים מעל שלושה-ארבעה חודשים
• Wait and Extend: לאחר ההזרקות הראשונות, בפעם הראשונה ש"יבש" לא מזריקים שוב ומאריכים את מועד הביקורת. בכל ביקורת ללא פעילות לא מזריקים ומגדילים את מרווח הזמן עד לפעם הבאה. לא מרווחים מעל שלושה-ארבעה חודשים
• יש המאמצים כל אחת מהשיטות הנזכרות מעלה ללא "מנת העמסה" והשיקולים להזרקה חוזרת מתבצעים כבר מההזרקה השנייה

סיכום

1. ברשותנו שלושה סוגים של זריקות (Lucentis‏, Avastin‏, Eylea), שההבדלים בתוצאות הראייתיות ביניהם הם מזעריים
2. קיימות תרופות נוספות בשלבי מחקר שונים (Sirna‏, anti PDGF ואחרות)
3. מקובלים מספר משטרי טיפול. פרט לטיפול רציף ואחיד למשך 24 חודשים – לשאר המשטרים, בחלקם, תוצאות דומות ונחותות מעט מאלו של הטיפול הרציף. חסרים מחקרים להשוואה מבוקרת בין משטרי הטיפול השונים, אין תמימות דעים ואין אחידות בכמות ההזרקות, במרווחי הביקורים ובקריטריונים להזרקה חוזרת
4. יש דיווחים על שיפור בתוצאות בעת מעבר מתרופה אחת לאחרת לאחר שיש הפחתה או ירידה ביעילות התרופה הראשונה
5. ייתכן שבעתיד יהיו מקובלים גם שילובי תרופות וכן תרופות לשחרור איטי שיקטינו משמעותית את מספר ההזרקות

ביבליוגרפיה

1. Ranibizumab for neovascular AMD MARINA study group. N. Engl. J. Med. 2006 Oct. 5,355(14):1419-31
2. Ranibizumab versus vertoprofin for neovascular AMD ANCHOR study group N Engl J Med 2006 Oct. 5,355(14):1432-44
3. Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration The CATT Research Group* N Engl J Med 2011;364:1897-908
4. Understanding the role of angiogenesis and antiangiogenic agents in age-related macular degeneration. Bressler SB Ophthalmology. 2009; 116, 10, Supplement: S1-S7
5. VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al.. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:11393-8
6. Holz FG, Amoaku W, Donate J, et al. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of Ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663-671British Journal of Ophthalmologybjo.bmj.com
7. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration.
8. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, Kirchhof B, Ho A, Ogura Y, Yancopoulos GD, Stahl N, Vitti R, Berliner AJ, Soo Y, Anderesi M, Groetzbach G, Sommerauer B, Sandbrink R, Simader C, Schmidt-Erfurth U; VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups
9. Ophthalmology. 2012 Dec;119(12):2537-48. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006. Epub 2012 Oct 17. Erratum in: Ophthalmology. 2013 Jan;120(1):209-10

קישורים חיצוניים

• הגישות לטיפול ב-Exudative AMD – מה, כמה ומתי?, ‏ Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום העיניים