האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

המדריך לטיפול בסוכרת - טיפול במחלות לב בחולה הסוכרתי - Treatment of heart disease in diabetic patients

מתוך ויקירפואה


הופניתם מהדף Treatment of heart disease in diabetic patients לדף הנוכחי.

Diabetes.png

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי


תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #5.6: המדריך לטיפול בסוכרת - טיפול במחלות לב בחולה הסוכרתי - Treatment of heart disease in diabetic patients

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר פרופ' מוריס מוסרי, ד"ר יואב ארנסון
שם הפרק טיפול במחלות לב בחולה הסוכרתי
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2022
מספר עמודים 614
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

למחלת הסוכרת השפעה ייחודית על הלב והעורקים הכליליים. לחולים עם סוכרת מסוג 2 יש סיכון גבוה בהרבה לפתח מחלת לב כלילית בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, ולחולה קרדיאלי סוכרתי יש סיכון מוגבר לאירועים חוזרים, אי ספיקת לב ותמותה לעומת חולה קרדיאלי לא סוכרתי[1], בפרק זה נתמקד בחידושים ובעדכונים האחרונים בטיפול במחלת לב כלילית ואי ספיקת לב בחולים סוכרתיים.

מניעת אירועים כליליים בחולי סוכרת

חולים עם סוכרת מאופיינים בסיכון טרומבוטי מוגבר, בעקבות מנגנונים רבים כמו שפעול טסיות מוגבר, קרישתיות מוגברת ותפקוד אנדותל לקוי. לאור זאת, הם מצויים בסיכון מוגבר לאירועים לבביים ראשונים וגם לאירועים חוזרים. בחולים ללא מחלה כלילית ידועה לא נהוג להמליץ על מניעה ראשונית עם אספירין בשל סיכון דימומי מוגבר, אך לאחר שהוכחה מחלה כלילית טרשתית, עיקר הטיפול המניעתי מבוסס על מניעת אגרגציית טסיות. מתווים טיפוליים מקובלים מתבססים על נוגד טסיות בודד (אספירין או מעכב P2Y12), טיפול ארוך טווח בשילוב של שני נוגדי טסיות (אחד מהם אספירין), או עיכוב קרישה במנגנונים שונים, כמו עיכוב טסיות עם אספירין ומניעת קרישה עם נוגד קרישה ישיר - Xarelto (Rivaroxaban) במינון 2.5 מיליגרם.

מניעה ראשונית של אירוע לב וכלי דם בחולים סוכרתיים

מתן טיפול אנטיטרומבוטי לחולים סוכרתיים לשם מניעה ראשונית עודנו שנוי במחלוקת משום שלמרות היתרונות של מתן אספירין, טיפול זה עדיין כרוך באירועי דמם משמעותיים. מחקר ה-ASCEND שפורסם ב-2018[2] עקב אחרי 15,480 חולי סוכרת אשר חולקו לקבוצת טיפול עם אספירין ולפלצבו. הטיפול הוכח כיעיל עם ירידה של 12 אחוזים בתמותה, אירועים לבביים או אירועים מוחיים אך נצפתה עלייה של 29 אחוזים בדימומים מג'וריים (4.1 אחוזים לעומת 3.2 אחוזים), בעיקר דימומים גסטרו-אינטסטינליים. רק כרבע מהמטופלים במחקר קיבלו טיפול עם PPI‏ (Proton Pump Inhibitor). לאחר פרסום עבודה זו, פורסמה מטא-אנליזה (Aspirin in Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Diabetes, APPRAISE), אשר כללה 34,227 חולים עם סוכרת וללא רקע קרדיאלי ידוע, מתוך 12 עבודות[3] בהשוואה בין טיפול באספירין ללא טיפול באספירין. לאחר 5 שנים נצפתה במטופלי אספירין ירידה ממוצעת של 11 אחוזים באירועים קרדיווסקולריים משמעותיים (מוות, אירוע לבבי או אירוע מוחי). אספירין אמנם לא הפחית תמותה, אך הוביל לירידה משמעותית בעיקר בשיעורי האוטם המוחי. לא היה הבדל משמעותי בשיעורי הדמם, אבל המחברים הסתייגו וטענו כי ההשוואה עשויה להיות לא מדויקת בשל הגדרות שונות במחקרים השונים.

בניירות העמדה העדכניים של האיגודים המקצועיים הקרדיולוגיים בארצות הברית - ה-AHA\ACC‏ (American Heart Association/American College of Cardiology) משנת 2019[4] אין התייחסות ספציפית לאספירין למניעה ראשונית בחולים סוכרתיים. בהמלצות האיגודים האירופאיים לטיפול במחלות לב ובסוכרת (EAD - European Association for the Study of Diabetes\ESC - European Society of Cardiology) מאותה שנה[1] אין המלצה לטיפול באספירין בחולי סוכרת בסיכון בינוני (סוכרת פחות מ-10 שנים וללא גורמי סיכון נוספים), אך ישנה המלצה לשקול טיפול מונע בחולים בסיכון גבוה וגבוה מאוד.

מניעה שניונית של אירועי לב וכלי דם בחולי סוכרת

תסמונת כלילית כרונית (Chronic coronary syndrome, CCS) כוללת חולים עם תעוקת חזה יציבה וחולים לאחר אירוע לבבי אשר נכנסו לשלב הכרוני של הטיפול. חולים עם מחלת לב טרשתית וסוכרת סובלים במקרים רבים גם מטרשת צרברו-וסקולרית ומטרשת עורקים פריפריים. למרות טיפול מתקדם ומיטבי במחלה הכלילית, קיומה של מחלת כלי דם פריפריים אצל חולים סוכרתיים כרוך בעלייה משמעותית בשיעורי האוטם החוזרים ובתמותה קרדיווסקולרית. לסיכון המוגבר בחולים שעברו אירוע לבבי וטופלו בו נהוג להתייחס כ״סיכון שארי״ (Residual risk) ולהתחשב בו כאשר מתכננים טיפיל ארוך טווח בחולים עם מחלת לב כלילית.

הצורך בטיפול אנטי-טרומבוטי ממושך ואף לכל החיים בחולים לאחר אירוע לבבי הוכח אין-ספור פעמים בעבר, משום שהסיכון לאירועים חוזרים עולה עשרות מונים על הסיכון לדמם. למרות זאת, ישנן אי בהירויות רבות בנוגע לנוגדי הטסיות המומלצים, המינון ומשך הטיפול.

הטיפול הקבוע המקובל הוא באספירין. בעבודה אשר השוותה טיפול ארוך טווח עם Clopidogrel (Plavix) לעומת אספירין[5], לא נראה הבדל גדול ביעילות אצל חולים לא סוכרתיים, אך בחולים סוכרתיים נמצא כי על כל 1,000 חולים מטופלים עם Clopidogrel, נמנעו 21 אירועים וסקולריים. יעילות זו עלתה ל-38 אירועים לכל 1,000 חולים בסוכרתיים המטופלים באינסולין. למרות ממצאים ידועים אלו אין המלצה לטיפול מונע ב-Clopidogrel במקום אספירין למניעה שניונית בחולים סוכרתיים.

לאחר שבמשך שנים רבות חולים סוכרתיים טופלו עם נוגד טסיות אחד, הרעיון של מניעה שניונית עם טיפול משולב בנוגדי טסיות שב להופיע במחקר ה-PEGASUS[6] בו השילוב בין Brilinta (במינון של 90 מיליגרם פעמיים ליום בשנה הראשונה לאחר אירוע כלילי ו-60 מיליגרם פעמיים ליום ל-3 שנים נוספות) לאספירין, הוכח כיעיל יותר מאספירין לבד למניעת אירועים לבבים חוזרים. אמנם ההפחתה בסיכון היחסי (Relative risk reduction, RRR) הייתה דומה בחולים סוכרתיים ולא-סוכרתיים, אך לאור שיעור האירועים הגבוה יותר, בחולים סוכרתיים נראתה ירידה משמעותית יותר בסיכון המוחלט של 1.5 אחוז לעומת 1.1 אחוז. בנוסף, בחולים הסוכרתיים תוספת Brilinta הובילה לירידה של 22 אחוזים בתמותה מאירועים ווסקולריים ול-34 אחוזים ירידה בתמותה מאירועים לבביים. לעומת מחקר זה, במחקר ה-THEMIS בו נבדקה תוספת Brilinta לחולים סוכרתיים עם טרשת עורקים מוכחת אך ללא אירוע לבבי, נראתה אמנם ירידה בשיעור אירועים לבביים או מוחיים (ללא הבדל משמעותי בשיעורי התמותה), אך נצפתה עלייה משמעותית בשיעורי הדימומים, של 2.2 אחוזים לעומת 1 אחוז[7]. בתת-אנליזה מתוכננת מראש נמצא כי בחולים שעברו צנתור ופתיחה של עורק כלילי נמצאה ירידה בשיעור האירועים מ-8.6 אחוזים ל-7.3 אחוזים (ירידה של 15 אחוים, מובהקת סטטיסטית), לעומת חוסר מובהקות אצל חולים עם טרשת שלא עברו צנתור בעברם. שני מחקרים חשובים אלו הובילו להבנה כי חולים סוכרתיים שעברו אירוע לבבי או עם טרשת כלילית אשר עברו צנתור, נמצאים בסיכון מוגבר לאירועים חוזרים ויכולים להרוויח מטיפול משולב ממושך בנוגדי טסיות. אץ עדיין הוכחות לגבי טיפול ב-Brilinta לבד, או לגבי טיפול ממושך יותר מ-3 שנים.

מאחר שידוע כי סוכרת גורמת לקרישיות יתר במנגנונים מרובים - גם עלייה בצימות טסיות וגם עלייה ברמות טרומבין - עלתה הסברה כי דיכוי קרישה בשני המנגנונים על ידי נוגדי טסיות ונוגדי טרומבין ישירים (DOAC, Direct Oral Anti-Coagulants) יכול להועיל. שני מחקרים גדולים פורסמו אשר משווים תוספת DOAC‏ - Rivaroxaban במינון 2.5 מיליגרם (מינון המכונה ״מינון ווסקולרי״) פעמיים ביום, לאספירין; מחקר ה-ATLAS השווה תוספת Xarelto‏ 2.5 מיליגרם בחולים שעברו אירוע לבבי[8], ושם לא נמצא שוני משמעותי בהשפעה בין חולים סוכרתיים לחולים ללא סוכרת. מחקר ה-COMPASS בדק תוספת Xarelto לחולים עם טרשת עורקים או מחלת כלי דם פריפריים[9]. גם במחקר זה נמצאה ירידה מקבילה בשיעור האירועים בחולים סוכרתיים ולא-סוכרתיים (ירידה של 26 אחוזים בחולים סוכרתיים ו-23 אחוזים בחולים ללא סוכרת), אך במחקר זה נמצא כי אצל חולים סוכרתיים לא הייתה נטייה לעודף דימומים, ולכן נקבע בסיכום מחקר זה כי בחולים סוכרתיים התועלת שבתוספת Xarelto עולה על הנזק האפשרי.

נייר עמדה של ה-AHA משנת 2020[10] מסכם מחקרים אלו ומחקרים נוספים שלא פורטו, אך אינו מפרט המלצות חד- משמעיות לגבי תוספת טיפול אנטי-טרומבוטי. ניתן לסכם בצורה דומה גם את המלצות האיגודים האירופאיים לטיפול בטרשת כלילית יציבה[1]. אף על פי שאין המלצה ברורה לגבי ההעדפה בין טיפול משולב ממושך בנוגדי טסיות, או טיפול ממושך באנטי-טרומבין פומי, הגישה המקובלת היא כי חולים בסיכון גבוה או גבוה מאוד לאירועים חוזרים, ואשר אינם בסיכון מוגבר לדמם, ואשר עברו את השנה הראשונה של DAPT (Dual Anti-Platelet Therapy) ללא אירועי דמם יכולים להרוויח מטיפול ממושך. יש צורך להכיר את הקריטריונים לגיוס ולהכללה של המחקרים השונים - PEGASUS ,ATLAS ,COPASS על מנת להתאים את הטיפול האופטימלי לחולה הספציפי.

ההיבטים הלבביים של התרופות החדשות לטיפול בסוכרת

נבחנו כל התרופות שפותחו לטיפול בסוכרת גם מבחינת הבטיחות הקרדיווסקולרית וגם מבחינת יעילות במניעת אירועים לבביים ותמותה. ישנן מספר עבודות אשר בחנו את התרופות החדשות ממשפחת -Sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors וממשפחת Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. התרופות ממשפחת SGLT2 inhibitors פועלות במנגנון של מניעת ספיגה חוזרת של גלוקוז בכליות. יש מספר תרופות בקבוצה זו, ולכולן מחקרים קליניים אשר בחנו את היעילות והבטיחות של הטיפול בחולים קרדיווסקולריים. המחקר הראשון (EMPA-REG) אשר בחן את היעילות והבטיחות של Empagliflozin (Jardiance)[11] בחולים סוכרתיים עם מחלה קרדיווסקולרית ידועה, הוכיח ירידה משמעותית בתמותה מסיבות לבביות (ירידה של 38 אחוזים), באשפוזים עקב אי ספיקת לב (35 אחוזים) ובתמותה מכל סיבה (32 אחוזים). מחקר CANVASS השווה את הטיפול ב-Canagliflozin לטיפול סטנדרטי נכון לזמנו[12] והראה ירידה בשיעורי מוות קרדיווסקולרי, אשפוזים מאי ספיקת לב, אירועים לבביים ואירועים מוחיים, אך לא הוכיח ירידה בשיעורי התמותה הכללית. מחקר נוסף אשר בחן את הטיפול ב-Dapagliflozin (Forxiga) בחולי לב עם סוכרת (DECLARE)[13] לא הוכיח ירידה בשיעור הכולל של האירועים הווסקולריים, אך הוכיח ירידה בתמותה קרדיווסקולרית ובאשפוזים כתוצאה מהחמרה באי ספיקת לב בחולים עם מחלת לב ידועה. לא נמצאה ירידה משמעותית באירועי לב וכלי דם בחולים ללא רקע קרדיאלי ידוע או אצל חולים עם גורמי סיכון מרובים בלבד. מחקר נוסף, CREDENCE, אשר בחן את התרופה Canagliflozin הראה ירידה של 39 אחוזים בשיעור אשפוזים כתוצאה מאי ספיקת לב[14] בחולים עם סוכרת ונפרופתיה ידועה. מחקר ה-CVD-REAL 2[15] אשר עקב אחרי מטופלי real-life והשווה מטופלים אשר קיבלו טיפול ב-SGLT2 inhibitors לעומת טיפול בתרופות פומיות אחרות או באינסולין והשווה 309,056 מטופלים, הראה כי בדומה לניסויים הקליניים במחקרים הפרטניים, טיפול במעכבי SGLT2 הוביל לירידה בתמותה (0.37-0.70 ;0.51 HR - Hazard Ratio), אשפוז עם אי ספיקת לב (0.50-0.82 ;HR 0.64) אירועים לבביים (0.74-0.88 ;0.81 HR), ואירועים מוחיים (0.55-0.84 ;0.68 HR). התוצאות היו עקביות בכל הארצות בהן השתתפו נבדקים, וללא קשר אם הייתה למטופלים מחלת לב או לא.

לאור ההשפעה של קבוצה זו על אשפוזים מאי ספיקת לב, נערך מחקר ה-DAPA-HF על חולים עם אי ספיקת לב סימפטומטית (NYHA II, III, IV), ומקטע פליטה של 40 אחוזים ומטה, כאשר רק ל-45 אחוזים מהחולים הייתה סוכרת[16]. החולים שטופלו עם Dapagliflozin הראו שיעור נמוך יותר של אשפוזים עם אי ספיקת לב (HR 0.74; 0.65-0.85) ותמותה כוללת (0.69-0.98 ;0.82 HR). התוצאות היו עקביות גם בחולים הסוכרתיים וגם באלה ללא סוכרת. תוצאות אלה הביאו לאישור התרופה לטיפול באי ספיקת לב גם בחולים לא סוכרתיים. שקלול של תוצאות כל המחקרים שעסקו ב-SGLT2 inhibitors הראה כי לכל התרופות ממשפחה זו יש השפעה משמעותית בהורדת שיעורי אשפוז מאי ספיקת לב (OR - Odds Ratio 0.7; 0.63-0.77).

התרופות ממשפחת GLP-1 RA פועלות על הקולטן ל-GLP-1 בתאי הלבלב ומובילות לעלייה בהפרשת אינסולין, ירידה בהפרשת גלוקגון, האטת התרוקנות הקיבה והקדמת תחושת השובע. מחקרים קליניים אשר בחנו את ההשפעה של תרופות אלו על אירועים לבביים ותמותה בחולים סוכרתיים, הגיעו לתוצאות חיוביות ולאישור התרופות לשימוש קליני; מחקר ה-LEADER[17] השווה תוספת Liraglutide (Victoza) או פלצבו לטיפול הסטנדרטי, והראה ירידה מובהקת בשיעורי תמותה קרדיווסקולרית (4.7 אחוזים לעומת 6 אחוזים, 0.78 HR), ותמותה כללית (8.2 אחוזים לעומת 9.6 אחוזים, HR 0.85). מעל 80 אחוזים ממשתתפי המחקר היו עם מחלת לב כלילית ידועה. לא נמצא הבדל משמעותי בשיעורי אירועים לבביים ומוחיים לא קטלניים או באשפוזים מאי ספיקת לב. מחקר 6-SUSTAIN השווה תוספת Semaglutide (Ozempic) לפלצבו והראה שיעור נמוך יותר משמעותית של תמותה קרדיווסקולארית, אוטם לבבי לא-פטאלי, או אירוע מוחי לא-פטלי (6.6 אחוזים לעומת 8.9 אחוזים, 0.58-0.95 ;0.74 HR)[18]. במחקר אשר בחן מתן Semaglutide במתן פומי, הוכח כי הוא אינו מעלה שיעור אירועים לבביים, אך גם אינו מוריד את הסיכון (0.57-1.11 ;0.79 HR). מחקר ה-REWIND אשר בחן את ההשפעה של טיפול ב-Dulaglutide (Trulicity) מצא כי בחולים עם סיכון גבוה למחלה טרשתית או עם טרשת ידועה, הטיפול הביא לירידה בשיעור האירועים הלבביים מ-13.4 אחוזים ל-12 אחוזים (0.79-0.99 ;0.88 HR)[19]. מחקר ה-EXSCEL אשר בחן תוספת Exenatide (Byetta) מצא ירידה בשיעור האירועים הקרדיווסקולריים, אך ללא מובהקות סטטיסטית. הטיפול ב-Byetta הוביל לירידה בכמות האירועים מ-12.2 אחוזים ל-11.4 אחוזים (0.83-1.00 ;0.91 HR)[20]. נמצאה ירידה מובהקת בשיעור התמותה הכוללת בין הקבוצות (0.77-0.97 ;0.86 HR).

לסיכום: ישנם מחקרים המראים יעילות ובטיחות של טיפול בתרופות מקבוצת SGLT2 inhibitors ומקבוצת ה-1-GLP RA בחולים עם סיכון גבוה להתפתחות טרשת עורקים או עם מחלת לב טרשתית מוכחת. המחקרים מראים שוני מסוים ביעילות של כל תרופה. לא ברור באם יש השפעה שונה לכל תרופה בתוך משפחת תרופות אלו, או שעיקר ההבדלים נובע מהתכנון השונה של כל מחקר, מגודל המחקר ומהרכב האוכלוסייה השונה. לתרופות ממשפחת SGLT2 inhibitors השפעה מיטיבה גם על אשפוזים כתוצאה מאי ספיקת לב ועל התפתחות אי ספיקת כליות בחולים הסוכרתיים.

ההמלצות העדכניות של ה-ADA האמריקאי משנת 2019 קוראות להוספת טיפול ב-SGLT2 inhibitors או ב-1-GLP receptor agonists לטיפול בסוכרת לחולים עם מחלת לב או מחלה כלייתית וערכי סוכר לא מאוזנים[21], עם המלצה לשקול את הטיפול ב-SGLT2 inhibitors בכל החולים עם תפקוד לבבי מופחת. האיגוד הקרדיולוגי האירופאי ממליץ על הוספת SGLT2 inhibitors או GLP-1 receptor agonists לחולים סוכרתיים עם מחלה קרדיווסקולרית ידועה או סיכון מוגבר[1].

חשוב לזכור - הטיפול במחלות לב בחולה הסוכרת

  1. הקטנת סיכון קרדיווסקולרי ושיפור תוחלת חיים בחולי סוכרת מושגים על ידי איזון הסוכרת, איזון קפדני של גורמי הסיכון האחרים ושינוי באורח החיים
  2. לחולים סוכרתיים עם מחלת לב טרשתית כרונית סיכון מוגבר לאירועים חוזרים ולתמותה גם עם טיפול אופטימלי בגורמי הסיכון
  3. התוספת של נונד טסיות שני או נוגד קרישה במינון נמוך לאספירין כרוני מובילה לירידה בשיעור אירועים לבביים, אירועים מוחיים ותמותה, אך כרוכה בעלייה בשיעורי דמם מאג'ורי
  4. התוספת של טיפול ב-(SGLT2i) Sodium-glucose transporter 2 inhibitors או ב-Glucagon-like peptide-1 Receptor agonist (GLP-1 RA) בחולים עם מחלת לב כלילית או מחלת כליות ידועה הוכחה כמפחיתה אירועים לבביים, אירועים מוחיים ותמותה
  5. לתרופות ממשפחת ה-SGLT2 inhibitors יתרונותת נוספים בטיפול בחולים עם אי ספיקת לב, נם אם אינם סוכרתיים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323
  2. ↑ Group ASC, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1529-39
  3. ↑ Seidu S, Kunutsor SK, Sesso HD, Gaziano JM, Buring JE, Roncaglioni MC, et al. Aspirin has potential benefits for primary prevention of cardiovascular outcomes in diabetes: updated literature-based and Individual participant data meta-analyses of randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(l):70
  4. ↑ Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140(11):e596-e646
  5. ↑ Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, HackeW, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002;90(6):625-8
  6. ↑ Bonaca MP, Braunwald E, Sabatine MS. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2015,•373(13):1274-5
  7. ↑ Steg PG, Bhatt DL, Simon T, Fox K, Mehta SR, Harrington RA, et al. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(14):1309-20
  8. ↑ Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, Burton P, Poulter R, Misselwitz F, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009;374(9683):29-38
  9. ↑ Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-30
  10. ↑ Arnold SV, Bhatt DL, Barsness GW, Beatty AL, Deedwania PC, Inzucchi SE, et al. Clinical Management of Stable Coronary Artery Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circula- tion. 2020;141(19):e779-e806
  11. ↑ Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortali- ty in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28
  12. ↑ Neal B, Perkovic V, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017,377(21 ):2099
  13. ↑ Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57
  14. ↑ Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306
  15. ↑ Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al. Cardiovascular Events Associated With SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018:71 (23):2628-39
  16. ↑ McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008
  17. ↑ Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22
  18. ↑ Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Pa- tients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-44
  19. ↑ Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-30
  20. ↑ Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardio- vascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-39
  21. ↑ American Diabetes A. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019;42(Suppl 1):S90-S102

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' מוריס מוסרי וד"ר יואב ארנסון, מערך הלב, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא


מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופסור איתמר רז, עורכת - רינת אלוני