סרטן אפיתל המעבר של שלפוחית השתן ודרכי השתן העליונות - עקרונות הטיפול במחלה מתקדמת לא נתיחה - Inoperable advanced urothelial cancer - treatment principles

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן במערכת השתן

מבוא לטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי

הפרדיגמה הטיפולית בסרטן TCC מתקדם השתנתה וממשיכה להשתנות באופן משמעותי. תוספת של טיפול באימונורתפיה בשלבים מוקדמים יותר במקביל לכניסה של מנגנוני טיפול חדשים בתחום, משנים את המציאות של המטופלים ומשפרים את המיומנות של המטפלים. טיפולים מכווני מטרה יחד עם אימונותרפיה נבחנים בשלבים מוקדמים של הטיפול ואף במחלה מקומית במטרה למנוע את התקדמות הגידול.

מדי שנה בישראל, כ-230 חולים מטופלים בשאת אפיתל המעבר (Transitional Cell Carcinoma – TCC) בשלב מתקדם גרורתי. מחלה זאת היא אלימה עם הישרדות חציונית של 14 חודשים.

הטיפול בשלב זה הוא טיפול סיסטמי בתרופות הפועלות במנגנונים מגוונים. עד שנת 2017 היה קיפאון באפשרויות הטיפול בשלב מחלה זה, שהוגבלו לקו כימותרפי על בסיס פלטינום (Carboplatin או Cisplatin) עם Gemcitabine ‏(Gemzar), או במשלב מורכב יותר שמכונה MVAC ‏(Methotrexate, ‏Vinblastine, ‏Doxurubicin/Adriamycin,‏ Cisplatin‏). בקווים מאוחרים טיפולים המבוססים על כימותרפיה ממשפחת הטקסנים‏ (Taxanes) ‏(Paclitaxel, Docetaxel) ותרופות נוספות להם תועלת פחותה ללא יתרון בהשרדות. ב-2016 הצטרפה אימונותרפיה (Immunotherapy) לארגז הכלים בטיפול בסרטן כיס השתן. בסוף 2016 ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) אישר את השימוש ב-Atezolizumab (‏Tecentriq) ולאחר מכן בשנת 2017 את הטיפול ב-Pembrolizumab ‏(Keytruda) לטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי. במהלך שנה זאת אושרו תרופות אימונותרפיות נוספות.

יעילות בטיפול קו שני באימונותרפיה הוכחה במחקר KEYNOTE 045. המחקר הדגים יתרון בהישרדות במטופלי Pembrolizumab, שהאריכה את ההישרדות החציונית לעשרה חודשים אל מול שבעה חודשים בטיפול קו שני כימותרפי. השימוש ב-Atezolizumab דעך ואף הוסר מהתוויה זאת בשנת 2020, אך הטיפול ב-Pembrolizumab הפך לסטנדרט הטיפולי לאחר שהוכח כמשפר משמעותית הישרדות במחקר KEYNOTE 045.‏ Pembrolizumab ניתן כקו טיפול שני במרבית המטופלים. במקרים של מטופלים שלא מתאימים לטיפול ב-Cisplatin ויש להם ביטוי מוגבר של PDL-1‏ (Programmed Death-Ligand 1) על תאי הגידול, התרופה מאושרת לטיפול גם בקו טיפול ראשון (וכן עבור חולים שלא מתאימים כלל לכימותרפיה, ללא קשר לביטוי PDL-1).

למרות שיפור מהותי בתוצאות הטיפול בקו שני, נותרו אתגרים רבים ללא מענה בטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי. שיעור התמותה במטופלים אלה גבוה מאוד בשל התקדמות מהירה של המחלה ורכישת עמידות גבוה לטיפול במרבית החולים, ורק אחוז מצומצם מאוד של החולים שורד לטווח ארוך. כימותרפיה על בסיס פלטינום ניתנת לרוב בארבעה עד שישה מחזורי טיפול. לאחר מכן יש הפסקה בטיפול ועם התקדמות המחלה עוברים המטופלים לקו טיפול שני באימונותרפיה. מסגרת טיפול זו מאתגרת כיוון שרוב המטופלים מפתחים עמידות לטיפול הכימותרפי ולעיתים מחלתם מתקדמת במהירות ומצבם מחמיר. בספרות העולמית רק כ-25 אחוזים עד 55 אחוזים מהמטופלים מגיעים לקו טיפול שני ובישראל ההנחה היא שהמספרים גבוהים יותר. מספר מחקרים בדקו טיפול קו ראשון בכימותרפיה על בסיס פלטינום יחד עם אימונותרפיה כפי שהוכח כבעל יתרון בממאירויות אחרות, אך הם כשלו בהדגמת שיפור בהישרדות בטיפול המשולב. מסיבה זו סטנדרט הטיפול נותר כימותרפיה בקו ראשון ובהמשך אימונותרפיה.

טיפול אחזקה (Maintenance) בטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי

עם השלמת הטיפול הכימותרפי בקו ראשון, טיפול אחזקתי באימונותרפיה מסוג Avelumab ‏(Bavencio) מהווה גישה חדשה בטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי. מחקר JAVELIN Renal בחן את טיפול האחזקה עם Avelumab במטופלים שסיימו כימותרפיה ומחלתם לא התקדמה. זאת, בהשוואה למעקב בלבד והתקדמות לטיפול קו השני באימונותרפיה רק עם התקדמות המחלה.

הטיפול ב-Avelumab שיפר משמעותית את הישרדות המטופלים שהיו בקבוצת הטיפול האחזקה לעומת טיפול תומך עד התקדמות, כאשר שיעור המטופלים ששרדו לאחר 30 חודשים היה 43 אחוזים בקבוצת ה-Avelumab לעומת 33 אחוזים בקבוצת הביקורת, עם הישרדות חציונית של 23.8 חודשים לעומת 15 חודשים. מחקר זה הוביל לאישור טיפול אחזקתי ב-Avelumab על ידי ה-FDA, וגישה זאת אומצה כטיפול מקובל בסרטן כיס שתן גרורתי.

טיפול מכוון מטרה בסרטן כיס שתן גרורתי

מבין החולים עם סרטן כיס שתן גרורתי, ל-15 עד 20 אחוזים קיימת מוטציות הפעלה בקולטן FGFR 1-4‏ (Fibroblast Growth Factor Receptor), אשר מוביל להפעלה ושגשוג של תאי הגידול הסרטניים במנגנון בלעדי זה. חולים אלה מתאימים לטיפול מכוון מטרה ב-Erdafitinib‏ (Balversa) כטיפול ביולוגי בקו מתקדם. בקבוצה זאת הטיפול ב-Erdafitinib מניב שיעורי תגובה בשיעור של 40 אחוזים עם משך תגובה חיצונית של 5.6 חודשים. עם זאת, ה-Erdafitinib מיועד לקבוצת מטופלים מוגבלת. טיפול זה ניתן באופן פומי להבדיל מהתרופות האחרות בטיפול במחלה זאת, ולו פרופיל תופעות לוואי מאתגר הדורש מעקב קפדני ולעיתים לא מתאים לחלק מהמטופלים הנושאים מוטציה (Mutation) זאת.

תרופות צמד נוגדן כימותרפיה

צמד נוגדן-כימותרפיה Antibody-drug conjugate (ADC)

בקו מתקדם יותר מטופלים רבים אינם שורדים עד לקו טיפול שלישי בשל אגרסיביות המחלה. קו הטיפול השלישי שניתן לתת הוא כימותרפיה ממשפחת הטקסנים ושיעורי התגובה לטיפול זה עומד על כ-12 אחוזים בלבד, ללא יתרון בהישרדות החולים.

תרופות חדשניות פורצות דרך בתחום הטיפול בסרטן כיס השתן ומחלות ממאירות אחרות הן תרופות מסוג נוגדן המצומד לטיפול כימותרפי ציטוטוקסי (Cytotoxic). להבדיל מטיפולים מכווני מטרה, כאן המטרה היא חלבון תאי המהווה פתח לכניסת התרופה לתוך התא ולכן לא חייב להיות בעל חשיבות בפתוגנזה (Pathogenesis) של הגידול. על מנת להבטיח הובלה מיטבית של התרופה אל תאי המטרה, נוגדן חד שבטי מלאכותי עם זיקה גבוהה לאתר המטרה על פני התא, יחד עם חלבון מקשר (Linker) עמיד לפירוק בזרם הדם, נושא תרופה ציטוטוקסית יעילה מאוד המגיע לריכוז גבוה בתאי המטרה. הנוגדן נקשר לחלבון המרה שעל פני תאי הסרטן, ובעקבות הקישור משוחררת כימותרפיה באופן המעכב את חלוקת התאים ומביאה למותם (Apoptosis). פעולת התרופה כרוכה בחשיפה נמוכה בלבד של התאים הבריאים לחומר הכימותרפי, ובכך היא מפחיתה משמעותית את הסיכון לתופעות לוואי לצד הגברת היעילות של טיפול במינון גבוה בתאי הסרטן.

צימוד נוגדן תרופה כנגד NECTIN-4

מספר עולה של תרופות פורץ לתחום האונקולוגיה, גם לטיפול בסרטן כיס שתן גרורתי. התרופה המובילה היא Enfortumab vedotin ‏(Padcev).‏ Padcev היא כימותרפיה מצומדת (conjugated chemotherapy) המורכבת מנוגדנים כנגד נקטין 4 (Nectin-4) אשר מצומדים לכימותרפיה דומה למשפחת הטקסנים, Monomethyl aurostatin E, המעכבת את המיקרוטובולים (Microtubules) וכך פוגעת בחלוקת התא הבלתי מבוקרת בתהליך הממאיר.

הנוגדן מתחבר לתאים המבטאים את הנקטין-4, חלבון טרנס-ממברנלי (Transmembrane) המבוטא ביתר על פני תאי סרטן אורותליאלי (Urothelial) בעיקר, אך גם בממאירויות נוספות כדוגמת סרטן שד, צוואר הרחם, המעי הגס, הוושט, כיס המרה, הכבד, הריאות, השחלות, הלבלב ובלוטת התריס. עם ההתחברות אל NECTIN-4, הנוגדן המצומד עובר אינטרנליזציה (הפנמה, Internalization) אל תוך התא ומועבר ל-Lysosome. פירוק הקומפלקס גורם לשחרור הכימותרפיה בתא וכך מגביר את ריכוז MMAE‏ (Monomethyl auristatin E) בתוך התא הסרטני. מחזור התא נעצר ומתרחש Apoptosis בתאים אלו הרגישים למנגנון זה. Enfortumab vedotin ניתן בעירוי ורידי פעם בשבוע. תופעות הלוואי אינן חמורות בדרך כלל וכוללות פריחה, נימול באצבעות, נוירופתיה (Neuropathy), עלייה בערכי סוכר ובחילות. תופעות אלו משתפרות לרוב עם הפסקות הטיפול. במחקר שלב III‏- EV 301, אשר בחן את יעילות התרופה אל מול טיפול כימותרפי בקו שלישי, נבדקו מטופלים עם סרטן אורותליאלי גרורתי שקיבלו שני קווי טיפול קודמים, כימותרפיה על בסיס פלטינום ואימונותרפיה, והמשיכו בקבלת מחזורי הטיפול עד להתקדמות המחלה או רעילות בלתי נסבלת, זאת לעומת כימותרפיה לבחירת הרופא המטפל. הטיפול ב-Enfortumab vedotin שיפר את ההישרדות החציונית והפחית את התמותה ב-30 אחוז. זמן ההישרדות החציוני הוא 12.8 חודשים לעומת 8.9 חודשים. חל שיפור גם בזמן להתקדמות המחלה וכן שיעור התגובה לטיפול היה גבוה, 40.6 אחוזים בזרוע המחקר לעומת 17.9 אחוז בזרוע הכימותרפיה.

התגובה לטיפול היא מוקדמת ובמרבית החולים נצפתה כבר בהדמיה הראשונה. מלבד יתרון היעילות של התרופה, ב-Enfortumab vedotin מיועדת לטווח מטופלים רחב. ה-FDA אישר את השימוש בתרופה גם בקו שני בחולים שאינם מתאימים לטיפול ב-Cisplatin וקיבלו אימונותרפיה בלבד בקו ראשון, זאת על סמך נתונים חיוביים במחקר פאזה שנייה EV-201. מחקר פאזה שנייה נוסף בחן משלב של ב-Cisplatin יחד עם Pembrolizumab ובו נראו תוצאות של תגובה של כ-70 אחוזים בקבוצת חולים מצומצמת. משלב זה נבחן באופן רחב יותר במספר מחקרים קליניים, כולל בשלבים טרום ניתוחיים ובקו ראשון גרורתי לעומת טיפול ב-Cisplatin ו-Gemcitabine.

צימוד נוגדן תרופה כנגד TROP-2

תרופה נוספת מאושרת לטיפול מתקדם במנגנון ADC‏ (Antibody–Drug Conjugate) היא Sacituzumab govitecan‏ (SG)‏ ‏(Trodelvy). זהו צמד נוגדן כימותרפיה הנקשר ל-Transmembrane glycoprotein -‏ Trophoblast Human 2 marker surface cell (TROP-2 ). חלבון זה מבוטא ביתר במגוון גידולים ונמצא במתאם עם חומרת התחלואה בגידולי TCC.‏ SG משלב נוגדן המכוון ל־2-TROP המצומד ל-38-SN שהוא המטבוליט (Metabolite) הפעיל של כימותרפיה מסוג Irinotecan. טיפול זה ניתן בעירוי ורידי אחת לשבוע בדומה ל-ADC אחרים.

לאחר מספר מחקרים מוקדמים שהצביעו על יעילות טיפול זה בסרטן שד ובסרטן TCC גרורתי לאחר קווי טיפול קודמים, הטיפול נבחן במחקר מתקדם יותר בסרטן TCC גרורתי פאזה שנייה בזרוע בודדת 01-U-TROPHY. המחקר הוצג בשנת 2020, הוביל לאישור מהיר של ה-FDA באפריל 2021. במחקר 113 חולים טופלו ב-SG אחרי כישלון של כימותרפיה ואימונותרפיה, ונצפה שיעור תגובה אובייקטיבית של 27 אחוזים, ומשך תגובה חציוני של 9.5 חודשים. זמן חציוני להתקדמות מחלה היה 4.5 חודשים וההישרדות החציונית עמדה על 5.1 חודשים. רעילות הטיפול כוללת בעיקר נויטרופניה, אנמיה ושלשולים. בעקבות מחקר זה בוצע מחקר נוסף בפאזה שלישית רנדומלית, 04 TROPiCS המשווה טיפול ב-SG לכימותרפיה לבחירת החוקר לאחר טיפול בכימותרפיה על בסיס פלטינום ואימונותרפיה. תוצאות מחקר זה טרם פורסמו.

צימוד נוגדן תרופה כנגד HER-2

מספר תרופות נוספות נמצאות במחקרים, ואלו מכוונות כנגד הקולטן ל-HER-2‏ (Human Epidermal growth factor Receptor 2) ומצומדות לכימותרפיות שונות. קולטן HER-2, מעודד שגשוג תאי סרטן ומהווה יעד חשוב בעיקר בטיפול בסרטן שד מקומי ומתקדם. טיפולים מכוונים לקולטן זה, לא הניבו תוצאות של יעילות בגידולי דרכי השתן. התפרסמו מספר מחקרים מוקדמים להם תוצאות מעניינות ומבטיחות בטיפול במטרה זאת ברמות ביטוי שונות של HER-2 מצומדים לטיפולים שונים.

ביבליוגרפיה

Bellmunt, deWit, Vaughn et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026. doi: 10.1056/NEJMoa1613683

Loriot, Necchi, Park et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine . 2019 Jul 25;381(4):338-348. doi: 10.1056/NEJMoa1817323.

T. Powles, S.H. Park, E. Voog, C. Caserta, B.P. Valderrama. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020;383:1218-30. September 18, 2020.

Petrylak, Balar, O'Donell, et al. EV-201: Results of enfortumab vedotin monotherapy for locally advanced or metastatic urothelial cancer previously treated with platinum and immune checkpoint inhibitors. Journal of Clinical Oncology 37, no. 18_suppl (June 20, 2019) 4505-4505. Suppl.LBA4505.

EV-103: Initial results of enfortumab vedotin plus pembrolizumab for locally advanced or metastatic urothelial. C.J. Hoimes1, J.E. Rosenberg2, S. Srinivas3, D.P. Petrylak4, M. Milowsky5, J.R. Merchan6, M.A. Bilen7, S. Gupta8, A. Carret9, N. Yuan9, A. Melhem-bertrandt10, T. Flaig. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v356-v402. 10.1093/annonc/mdz249.

Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. Thomas Powles, et al. N Engl J Med 2021; 384:1125-1135.

AV Balar, Y Loriot. 19 LBA24. al et, DP Petrylak final 1 cohort 01-U-TROPHY of study II phase A: results (SG (govitecan sacituzumab cancer urothelial metastatic in after progressed has that) mUC( checkpoint and) PLT (platinum .Oncol Ann). CPI (inhibitors .j/1016.10:doi. S1156:31;2020 .2253.

Study of Sacituzumab Govitecan (IMMU – 132) in Advanced Locally or Metastatic Urothelial caner. ClinicalTrials.gov.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אביבית פאר - מומחית לאונקולוגיה, רופאה בכירה במכון האונקולוגי בבית החולים רמב"ם, חיפה