מיגרנה - טיפול בטריפטאנים וטיפולים עתידיים - Migrane - Triptans and future treatments

הדפס

מיגרנה - טיפול בטריפטאנים וטיפולים עתידיים
Migrane - Triptans and future treatments
יוצר הערך	פרופ' יאיר למפל

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב ראש

מיגרנה היא תופעה המתבטאת בדרך כלל בכאבי ראש, בחילה, הקאות, פוטופוביה ופונופוביה.

התופעה חוזרת על עצמה בשכיחות שונה. הכאב מאופיין בעוצמה משמעותית ביותר, ואורך לרוב מעל ל- 12 שעות. אצל 3% מכלל החולים התופעה מלווה בתופעות מקדימות של אאורה. מיגרנה מערבת כ- 12% מהאוכלוסיה המערבית, בשכיחות פי שלוש בנשים. העומס השנתי של מחלת המיגרנה על החברה מגיע לכדי 30 מיליארד דולר לשנה.
במשך 100 שנים, Ergotamine ונגזרותיה היו התכשירים השכיחים ביותר בטיפול במיגרנה. בשנת 1991 פותח ואושר לשיווק תכשיר ראשון ממשפחת הטריפטאנים – Sumatriptan. תכשיר זה שווק תחת השם Imitrex ומאז ועד היום 6 תכשירי טריפטאנים נוספים אושרו לשיווק.

טיפול בטריפטאנים

בישראל משווקים Sumatriptan‏ (Imitrex,‏ Sumatridex),‏ Rizatriptan‏ (Rizalt),‏ Zolmitriptan ‏ (Zomig),‏ Eletriptan ‏(Relert),‏ Naratriptan ‏(Naramig). ‏ Almotriptan ‏(Axert, Almogran) ‏וFrovatriptan‏ (Frova) משווקים ברחבי העולם אך לא הובאו לשוק הישראלי.
תכשירים אלו הינם אגוניסטים בררניים של הסרוטונין 5HT 1B/1D. הדימיון בפעילותן של התרופות השונות, הביא למחקרים רבים, ברובם נגד אינבו או כנגד תרופת יחוס (active comparator) שהינה Sumatriptan. רק מחקרים מעטים עוצבו כמחקרי ראש בראש (תרופה מול תרופה).

בשנת 2002 פירסמה קבוצת חוקרים מובילה בתחום זה (Ferrari,Goadsby, Roon, Lipton). מטה-אנליזה שבחנה בקפידה 53 מחקרים בניסיון לבחון איזה הוא התכשיר היעיל ביותר בהתאם לנסיבות.

בעיבוד נתונים אלו ובהשוואה ל-Sumatriptan‏ 100 מ"ג (המינון ההתחלתי המקובל כיום הוא של 50 מ"ג בלבד), נמצא שRizatriptan‏ 10 מ"ג עדיפה מבחינת יעילות ועקביות השיפור עם עוצמת תופעות לוואי זהה לSumatriptan.‏ Eletriptan ‏80 מ"ג נמצאה יעילה גם היא, עם עקביות זהה אך עם סבילות נמוכה יותר. יש לציין כי כיום המינון בשימוש הסטנדרטי נמוך יותר - 40 מ"ג. שאר התרופות – Sumatriptan‏ 25 מ"ג, Naratriptan‏ 2.5 מ"ג, ‏ Eletriptan‏ 20 מ"ג, אך גם Eletriptan ‏40 מ"ג, Zolmitriptan‏ 2.5 מ"ג ו– 5 מ"ג וRizatriptan ‏5 מ"ג היו כולן בעלות יעילות פחותה אך סבילות גבוהה יותר. Almotriptan‏ 12.5 מ"ג שאינה משווקת בארץ נמצאה כבעלת יעילות זהה לSumatriptan אך בעלת יתרון של עקביות.

המסקנה של מטה-אנליזה זו היתה ש-Rizatriptan‏ 10 מ"ג (המינון המקובל בארץ) Eletriptan‏ 80 מ"ג (המינון הגבוה של התרופה מבין שלושת המינונים המשווקים בארץ) וAlmotriptan‏ 12.5 מ"ג (התכשיר שאינו בשיווק בישראל) הן התרופות המועדפות.

לגבי Frovatriptan התכשיר הנוסף שאינו משווק בארץ פורסם לאחרונה מחקר השוואתי עם Almotriptan המצביע על בטיחות זהה בין התרופות ויעילות דומה. נמצא יתרון מה בטיפול לטווח ארוך.

טיפול פומי בטריפטאנים שלא באמצעות טבליות לבליעה

1. טיפול פומי שאינו באמצעות טבליות לבליעה – ספיגה באמצעות לכסניות נמסות בפה קיים ב-Rizatriptan וב-Zolmitriptan. יעילותן זהה ליעילותם של הטבליות. יש עדיפות מבחינת תופעות הלוואי ובחולים עם תחושת בחילה והקאות.
2. טיפול שאינו פומי – טיפול לא פומי קיים בתכשירי Sumatriptan. בארץ השימוש הלא פומי הוא בהזרקה תת-עורית עם יעילות ומהירות תגובה גבוהות יותר, ובתרסיס לאף. כעת בשיווק תכשיר "הזרקה" של Sumatriptan עם יעילות ובטיחות זהה במתן תת עורי ללא שימוש במחטים (Sumavel dose pro).

תכשירים עתידיים

אין ספק שהטריפטאנים גרמו למהפכה בטיפול חד בהתקפי מיגרנה. עם זאת, אין גם ספק שיש צורך במציאת תרופות חלופיות או נוספות בעלות מנגנון פעולה שונה. קבוצת תרופות האמורות להכנס בעתיד הקרוב לשימוש קליני היא משפחת בולמי קולטני ה- Calcitonin gene related peptide‏ (CGRP). במהלך השנים האחרונות התברר שחומרים אלה יעילים כנגד מיגרנה בשלב החד עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי. בחיות מעבדה הוכח שתכשירים אלו פועלים על כלי הדם, על מערכת השרירים החלקים בכלי הדם התוך מוחיים, על הנוירונים של הגנגליונים הטריגמינליים וישירות על גזע המוח. מספר חברות תרופות פיתחו או במהלך פיתוח של תכשירים אלו. שתי התרופות שפיתוחן הוא המתקדם ביותר הינן Olcegepant כטיפול תוך ורידי ו- Telcapant כטיפול פומי, כאשר לגבי התכשיר התוך ורידי נמצאה רעילות כבדית מסוימת, והמחקרים עדיין לא מוצו. לעומת זאת Telcapant עברה מספר מחקרים בשלב מחקרי 3. בשלב ראשוני תיועד התרופה בעיקר לחולים עם תופעות לוואי לטריפטאנים. מחקר שמנוהל כעת מכוון לקבוצת החולות הסובלות ממיגרנה של הוסת. מיגרנה, כידוע, מושרית בחלק מהמקרים ע"י המחזוריות ההורמונאלית, והסיכוי להתקף גובר לקראת המחזור החודשי. עלייה זו בסיכוי מתבטאת הן בשכיחות ההתקפים והן בעוצמתם. בוצעו מחקרים לטיפול מונע קצר טווח בקבוצת נשים הסובלות ממיגרנה וסתית באמצעות Naproxen‏ (Probenecid), טיפול הורמונלי באסטרוגנים ואף בטריפטנים עם מחצית חיים ארוכה יותר דוגמת Naratriptan; התוצאות לא היו משביעות רצון. קיימות עדויות שבנשים הסובלות ממיגרנה וסתית מתן מונע של Telcapant לקראת המחזור עשוי להיות יעיל.

קיימים עוד תכשירים בשלבי מחקר שונים המשתייכים לקבוצת תרופות זו דוגמת BI 44370 ו-MK 3207.

תרופות נוגדות מיגרנה אחרות הנמצאות בשלבים שונים של מחקר ופיתוח הינם:

1. מחקר שבא לבחון מחדש את דיהידרוארגוטמין DHE. תכשיר Ergotamine הינו תכשיר מוכר וישן. יעילותו כתכשיר אנטימיגרנוטי מוכרת, אך השימוש צומצם עקב תופעות לוואי. במחקר רב מרכזי שבחן שימוש ב- DHE כתרסיס פומי (תכשיר MAP 0005) נמצא שיעילותו גבוהה ובטיחותו טובה במצבי מיגרנה עם וללא אאורה.
2. במסגרות מחקריות ראשונית מבוצעים כעת מחקרים בניסיון לשפר את הטיפול במיגרנה ונבחנים התכשירים הבאים:

פרוסטגלנדינים Transient potential cation channel, Subfamily member 1 (TRPV1); EP4, גלוטאמין, Nitric oxide synthase‏ (NOS) ו-(AMPA/Kainate).

טיפולים שאינם תרופתיים

1. הזרקת Botulinum toxin A – הזרקת Botulinum toxin A בנקודות ספציפיות. נמצאה יעילות מסויימת בטיפול במיגרנה כרונית. הומלץ על הרחבת המידע במחקרים נוספים. בשלב החד של ההתקף לא צפויה כל יעילות בטיפול הזה.
2. טיפול באמצעות גירוי מגנטי חיצוני (TMS, Transcranial Magnetic Stimulation) – בפרסומים במספר כתבי עת מכובדים מצוינות יעילות טובה מאד ותחזית עתידית טובה לטיפול חד וכרוני. בארץ לא אושר עד כה המחקר לטיפול מניעתי.

ביבליוגרפיה

• Ferrari MD, Goadsby PJ, Room KI, Lipton RB. Triptans (serotonin, 5-HT 1B/1D a gonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002:22;633-58.
• Sullivan E, Bushnell C. Management of menstrual migraine: a review of current abortive and prophylactic therapies. Curr Pain Headache Rep 2010;14(5):376-84.
• Eftekhari S, Edvinsson L. Possible sites of action of newcalcitonin gene-related peptide recepror antagonist. Ther Adv Neurol Disord. 2010:3(6):369-78.
• Dodick DW, Kost J, Assaid C, Lines C, Ho TW. Sustained pain freedom and no adverse events as an endpoint in clinical trials of acute migraine treatment: application to patient-level data of the CGRP receptor antagonist, telcagepant, and zolmitriptan. Cephalalgia 2010;11.
• Magis D, Schoenen J. Treatment of migraine: update on new therapies. Curr Opin Neurol.2011; April 21, 2011.
• Almaraz AC, Dilli E, Dodick DW. The effect of prophylactic medications on TMS for migraine aura. Headache 2010;50(10):1630-3.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יאיר למפל, מנהל מחלקה נוירולוגית, במרכז הרפואי ע"ש אידית וולפסון, חולון.